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Neutropenie

(Agranulozytose, Granulozytopenie)

Von

Mary Territo

, MD, David Geffen School of Medicine at UCLA

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Unter Neutropenie versteht man eine Verminderung der Neutrophilenzahlen im Blut. In schweren Fällen sind das Risiko und die Schwere bakterieller und mykotischer Infektionen erhöht. Lokale Symptome einer Infektion können fehlen, aber bei den meisten schweren Infektionen tritt Fieber auf. Die Diagnose wird durch die Zahl der weißen Blutkörperchen mit Differenzialverteilung gestellt, jedoch sollte darüber hinaus nach dem Grund für die Neutropenie gesucht werden. Bei Fieber muss eine Infektion angenommen werden; in diesem Fall ist ein sofortiger, empirischer Einsatz eines Breitspektrumantibiotikums erforderlich, insbesondere bei schwerer Neutropenie. Die Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor ist manchmal hilfreich.

Die Neutrophilen (Granulozyten) stellen die Hauptabwehr des Körpers gegen bakterielle Infektionenund mykotische Infektionendar. Im Falle einer Neutropenie ist die Entzündungsreaktion gegen derartige Infektionen ineffektiv.

Bei Hellhäutigen beträgt die Untergrenze der Neutrophilenzahl (Produkt aus der Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen und dem Prozentsatz der stabkernigen und segmentkernigen Granulozyten) etwa 1500/μl. Bei Schwarzen liegt diese Grenze etwas niedriger (ca. 1200/μl). Die Anzahl der Neutrophilen ist nicht so stabil wie die anderer Zellen und kann abhängig von vielen Faktoren wie Aktivitätsstatus, Angstzuständen, Infektionen und Medikamenten über kurze Zeiträume beträchtlich variieren. Daher können mehrere Messungen erforderlich sein, wenn der Schweregrad der Neutropenie bestimmt wird.

Der Schweregrad der Neutropenie bezieht sich auf das relative Infektionsrisiko und wird wie folgt klassifiziert:

  • Schwach (1000–1500/μl)

  • Mäßig (500–1000/μl)

  • Schwer (< 500/μl)

Sinken die Neutrophilen auf Werte < 500/μl ab, so kann die endogene mikrobielle Flora (z. B. im Mund oder Gastrointestinaltrakt) Infektionen auslösen. Wenn der Wert auf < 200/μl sinkt, kann die Entzündungsreaktion gänzlich ausbleiben, und die üblichen Entzündungszeichen einer Leukozytose oder Leukozyten im Urin oder an der Infektionsstelle treten möglicherweise nicht auf. Akute, schwere Neutropenie, insbesondere wenn ein anderer Faktor (z. B. Krebs) vorliegt, beeinträchtigt das Immunsystem erheblich und kann zu schnell tödlichen Infektionen führen. Einfluss auf das Infektionsrisiko haben darüber hinaus die Integrität der Haut und der Schleimhautmembranen, die Gefäßversorgung des Gewebes und der Ernährungsstatus des Patienten.

Die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten mit einer schwerwiegenden Neutropenie sind

Gefäßkatheter und andere Punktionsstellen führen zu einem zusätzlichen Risiko für Hautinfektionen. Am weitesten verbreitet sind bakterielle Infektionen mit Koagulase-negativen Staphylokokken und Staphylococcus aureus, andere grampositive und gramnegative Infektionen treten aber ebenfalls auf. Weitere häufige Infektionen sind Stomatitis, Gingivitis, perianale Entzündungen, Kolitis, Sinusitis, Nagelbettentzündungen und Otitis media. Patienten mit langen Neutropeniephasen aufgrund einer Transplantation Blut bildender Stammzellen oder Chemotherapie und Patienten, die hohe Dosen Kortikosteroide erhalten, sind besonders gegenüber Pilzinfektionen gefährdet.

Ätiologie

Akute Neutropenie (die über Stunden bis zu einigen Tagen auftritt) kann sich als Folge des schnellen Gebrauchs entwickeln.

  • Schnelle Verwendung oder Zerstörung von Neutrophilen

  • Beeinträchtigte Produktion

Eine chronische Neutropenie, die Monate oder Jahre anhalten kann, entsteht meist aals Folge

  • Reduzierte Produktion

  • Übermäßige Milzsequestrierung

Neutropenie kann auch als primär aufgrund eines intrinsischen Defekts in myeloischen Markzellen oder als sekundär klassifiziert werden (aufgrund von Faktoren, die extrinsisch für myeloische Markzellen sind —siehe Tabelle Klassifikation der Neutropenien).

Tabelle
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Klassifikation der Neutropenien

Klassifikation

Ätiologie

Neutropenien durch intrinsische Defekte von myeloischen Zellen oder ihren Vorläufern

Chronische idiopathische Neutropenie, einschließlich benigner Neutropenie

Neutropenie bei Dysgammaglobulinämie

Schwere kongenitale Neutropenie (Kostmann-Syndrom)

Syndromassoziierte Neutropenien, z. B. Knorpel-Haar-Hypoplasie, kongenitale Dyskeratose, Glykogenspeicherkrankheit Typ IB, WHIM* Syndrom, Shwachman-Diamond-Syndrom

Sekundäre Neutropenien

Autoimmunneutropenie, einschließlich chronisch sekundärer Neutropenie bei AIDS

Knochenmarkverdrängung (z. B. durch Krebs, Myelofibrose, Granulome oder Gaucher-Zellen)

Zytotoxische Chemotherapie oder Bestrahlung

Arzneimittelinduzierte Neutropenie

Folatmangel, Vitamin B12-Mangel oder starke Unterernährung

Hypersplenismus

Infektion

Große granuläre lymphozytische T-Zell-Erkrankung

* WHIM = Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, Myelokathexis.

Neutropenien durch einen intrinsischen Defekt der myeloischen Zellen und ihrer Vorläufer

Neutropenie, die durch intrinsische Defekte in myeloischen Zellen oder ihren Vorläufern verursacht wird, ist selten, aber wenn vorhanden, sind die häufigsten Ursachen folgende

  • Chronisch idiopathische Neutropenie

  • Kongenitale Neutropenie

Die chronische benigne Neutropenie ist eine Unterform der chronisch idiopathischen Neutropenie, bei der die restlichen Funktionen des Immunsystems vermutlich erhalten bleiben. Auch bei Neutrophilenzahlen < 200/μl treten meist keine schweren Infektionen auf. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass als Folge einer Infektion zeitweilig adäquate Neutrophilenzahlen gebildet werden. Es ist am häufigsten bei Frauen.

Die schwere kongenitale Neutropenie (Kostmann-Syndrom) (SCN oder Kostmann-Syndrom) ist eine heterogene Gruppe von seltenen Erkrankungen, die durch einen Stillstand der myeloischen Reifung im Promyelozytenstadium im Knochenmark gekennzeichnet sind, was zu einer absoluten Neutrophilenzahl von < 200/μl und signifikanten Infektionen ab dem Säuglingsalter führt. SCN kann autosomal-dominant oder rezessiv, X-chromosomal oder sporadisch sein. Mehrere genetische Anomalien, die SCN verursachen, wurden identifiziert, einschließlich Mutationen, die neutrophile Elastase (ELANE/ELA2), HAX1, GFI1 und den G-CSF-Rezeptor (CSF3R) betreffen. Die meisten SCN-Patienten werden auf eine chronische Wachstumsfaktortherapie ansprechen, aber hämatopoetische Stammzellen transplantation kann für schlechte Responder in Betracht gezogen werden. SCN-Patienten haben ein erhöhtes Risiko eine Myelodysplasie oder akute myeloische Leukämie zu entwickeln.

Die zyklische Neutropenie ist eine seltene autosomal-dominant vererbte Störung der Granulopoese und wird in der Regel durch eine Mutation in den Genen für neutrophile Elastase (ELANE/ELA2) verursacht, was in anomaler Apoptose resultiert. und zeichnet sich durch regelmäßige, periodische Schwankungen der peripheren Neutrophilenzahlen aus. Die mittlere Oszillationszeit beträgt 21 ± 3 Tage. In den meisten Fällen sind auch Zyklen anderer Blutzellen erkennbar.

Gutartige ethnische Neutropenie (BEN) tritt bei Angehörigen einiger ethnischer Gruppen auf (z. B. bei Menschen afrikanischer, nahöstlicher und jüdischer Abstammung). Sie haben normalerweise niedrigere Neutrophilenzahlen, aber kein erhöhtes Infektionsrisiko. In einigen Fällen wurde dieser Befund mit dem Duffy RBC-Antigen in Verbindung gebracht. Einige Experten glauben, dass Neutropenie in diesen Populationen mit dem Schutz von Malaria im zusammenhang steht.

Eine Neutropenie kann auch die Folge eines Knochenmarkversagens aufgrund von seltenen kongenitalen Syndromen sein, z. B. Knorpel-Haar-Hypoplasie, Chédiak-Higashi-Syndrom, kongenitale Dyskeratose, Glykogenspeicherkrankheit Typ IB, Shwachman-Diamond-Syndrom, WHIM-Syndrom, Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, Myelokathexis[WHIM]-Syndrom). Des Weiteren kann eine Neutropenie auch die klinische Manifestation einer Myelodysplasie(unter Umständen begleitet von megaloblastären Veränderungen im Knochenmark) und einer aplastischen Anämie sein. Auch bei einer Dysgammaglobulinämie und paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie kann eine Neutropenie auftreten.

Sekundäre Neutropenien

Sekundäre Neutropenien können durch verschiedene Medikamente, eine Knochenmarkinfiltration oder -verdrängung, verschiedene Infektionen oder immunologische Reaktionen bedingt sein.

Die häufigsten Ursachen sind:

  • Arzneimittel

  • Infektionen und Immunreaktionen

  • Knochenmarkinfiltrierende Prozesse

Die arzneimittelinduzierte Neutropenie ist die häufigste Neutropenieform. Medikamente können die Produktion von Neutrophilen durch toxische, idiosynkratische oder überempfindliche Mechanismen vermindern; oder sie können die Zerstörung von peripheren Neutrophilen durch Immunmechanismen erhöhen. Nur der toxische Mechanismus (z.B. bei Phenothiazinen) verursacht dosisbedingte Neutropenie.

Schwere dosisabhängige Neutropenien treten regelhaft nach einer Therapie mit antineoplastischen Zytostatika oder einer Bestrahlungstherapie durch eine Suppression der Knochenmarkproduktion auf.

Idiosynkratische Reaktionen sind unvorhersehbar und können bei einer Vielzahl von Arzneimitteln, darunter auch homöopathische Substanzen oder Extrakte, und Toxinen auftreten.

Hypersensitivitätsreaktionen sind selten. Sie treten gelegentlich im Zusammenhang mit der Verwendung von antikonvulsiven Substanzen (z. B. Phenytoin oder Phenobarbital) auf. Diese Reaktionen können wenige Tage bis mehrere Jahre andauern. Durch Hypersensitivität induzierte Neutropenien werden häufig von einer Hepatitis, Nephritis, Pneumonie oder aplastischen Anämie begleitet.

Bei der immunvermittelten arzneimittelinduzierten Neutropenie fungieren Medikamente vermutlich als Haptene und stimulieren so die Antikörperbildung. Diese Neutropenieform persistiert meist etwa 1 Woche nach dem Absetzen des Medikaments. Beobachtet wurde sie nach der Gabe von Aminopyrinen, Propylthiouracil, Penicillin oder anderen Antibiotika.

Neutropenie durch ineffektive Knochenmarkproduktion kann bei megaloblastischen Anämie durch Vitamin B12-Mangel oder Folatmangel auftreten. Hierbei entwickelt sich meistens eine makrozytäre Anämie und parallel dazu gelegentlich auch eine Thrombozytopenie. Eine unwirksame Produktion kann auch myelodysplastische Störungen begleiten.

Eine Knochenmarkinfiltration durch leukämische Zellen, Myelome, Lymphome oder metastasierte solide Tumoren (z. B. Brusttumoren-oder Prostatatumoren) kann die Produktion der Neutrophilen beeinträchtigen. Eine tumorassoziierte Myelofibrose kann zu einer weiteren Verstärkung der Neutropenie führen. Die Myelofibrose kann auch infolge granulomatöser Infektionen, des Morbus Gaucher oder einer Bestrahlungstherapie auftreten.

Ein Hypersplenismus jeglicher Ursache kann zu einer mäßigen Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie führen.

Infektionen führen entweder über eine Beeinflussung der Neutrophilenproduktion, eine immunologisch bedingte Zerstörung oder den gesteigerten Verbrauch der Neutrophilen zur Neutropenie. Eine Sepsis stellt eine besonders schwere Ursache dar. Eine Neutropenie tritt häufig als Folge der Viruserkrankungen im Kindesalters innerhalb der ersten 1–2 Tage der Krankheit auf, dauert jedoch nur 3–8 Tage an. Eine Umverteilung von Neutrophilen aus dem zirkulierenden in den marginalen Pool kann durch eine Virusinfektion oder Endotoxine bedingt sein und zu einer vorübergehenden Neutropenie führen. Auch Alkohol kann durch die Inhibition einer Knochenmarkantwort bei bestimmten Infektionen (z. B. Pneumokokkenpneumonie) zu einer Neutropenie führen.

Immundefekte können Neutropenie verursachen. Eine neonatale Isoimmun-Neutropenie kann bei fetaler/mütterlicher Neutrophilen-Antigen-Inkompatibilität auftreten, die mit einem transplazentaren Transfer von IgG-Antikörpern gegen die Neutrophilen des Neugeborenen einhergeht (am häufigsten bei HNA-1-Antigenen). Eine autoimmun-Neutropenie kann in jedem Alter auftreten und kann in vielen Fällen von idiopathischer chronischer Neutropenie wirksam sein. Tests auf antinutrophile Antikörper (Immunfluoreszenz, Agglutination oder Durchflusszytometrie) sind nicht immer verfügbar oder verlässlich.

Chronische sekundäre Neutropenie begleitet oft HIV-Infektionen aufgrund einer beeinträchtigten Produktion von Neutrophilen und einer beschleunigten Zerstörung von Neutrophilen durch Antikörper. Autoimmunneutropenien können sowohl akut als auch chronisch oder rekurrierend auftreten. Hierbei können Antikörper direkt gegen zirkulierende Neutrophile oder neutrophile Vorläuferzellen vorkommen. Sie können auch die Zytokine (z. B. Gamma-Interferon, Tumor-Nekrose-Faktor) betreffen, die zu neutrophiler Apoptose führen können. Die meisten Patienten mit einer Autoimmunneutropenie haben eine zugrunde liegende Autoimmunkrankheit oder eine lymphoproliferative Krankheit (z. B. SLE, Felty-Syndrom).

Symptome und Beschwerden

Die Neutropenie selbst ist bis zum Auftreten von Infektionen asymptomatisch. Fieber ist häufig der einzige Hinweis auf eine vorliegende Infektion. Typische Entzündungszeichen (Erythem, Schwellung, Schmerzen, Infiltrate) können unterdrückt sein oder fehlen. Lokale Symptome (z. B. orale Ulzera) können auftreten, sind jedoch oft nur sehr schwach ausgeprägt. Bei Patienten mit einer arzneimittelinduzierten Neutropenie aufgrund einer Hypersensitivitätsreaktion können als klinische Zeichen Fieber, Exanthem und eine Lymphadenopathie auftreten.

Einige Patienten mit einer chronisch benignen Neutropenie und Neutrophilenzahlen < 200/μl entwickeln nur selten eine schwere Infektion. Patienten mit zyklischer Neutropenie oder schwerer kongenitaler Neutropenie leiden häufig an oralen Ulzerationen, Stomatitis oder Pharyngitis sowie Lymphknotenvergrößerungen in den Phasen der schweren Neutropenie. Oftmals treten Pneumonien und Septikämien auf.

Diagnose

  • Klinischer Verdacht (wiederholte oder ungewöhnliche Infektionen)

  • Bestätigung durch Blutbild mit Differenzialblutbild

  • Abklärung einer Infektion mit Kulturen und Bildgebung

  • Identifikation des zugrunde liegenden Mechanismus und der Ursache der Neutropenie

Bei Patienten mit häufigen schweren oder ungewöhnlichen Infektionen oder bei Risikopatienten (z. B. nach Gabe zytotoxischer Arzneimittel oder Strahlentherapie) muss eine Neutropenie vermutet werden. Die Bestätigung erfolgt durch ein Blutbild mit Differenzialblutbild.

Abklärung einer Infektion

Am wichtigsten ist es festzustellen, ob der Patient aktuell an einer Infektion leidet. Da die Infektionszeichen unter Umständen nur sehr gering ausgeprägt sind, ist eine systematische körperliche Untersuchung notwendig, in die die häufigsten Entstehungsorte für Infektionen einbezogen werden. Hierzu gehören die Schleimhäute des Verdauungstrakts (einschließlich Zahnfleisch, Pharynx, Anus), Lungen, Abdomen, Harntrakt, Haut und Fingernägel, liegende Gefäßkatheter und Stellen, an denen eine Venenpunktion durchgeführt wurde.

Tritt die Neutropenie akut und ernsthaft auf, sollten die Laboruntersuchungen zügig erfolgen.

Kulturen sind die Eckpfeiler der Abklärung. Bei einem Patienten mit Fieber sollten mindestens 2 Paar Blutkulturen auf Bakterien und Pilze hin untersucht werden. Wenn ein intravenöser Katheter liegt, empfiehlt es sich, Kulturen aus dem Katheter und zusätzlich aus einer peripheren Vene zu entnehmen. Persistierend oder chronisch auftretendes Sekretionmaterial sollte auch auf Pilze und atypische Mikrobakterien untersucht werden. Die Schleimhautgeschwüre werden abgetupft und eine Untersuchung auf Herpes-Virus vorgenommen. Bei vorliegenden Hautläsionen sollten Abstriche und Biopsien für eine zytologische und mikrobiologische Untersuchung entnommen werden. Proben für den Urinstatus und Urinkulturen werden von allen Patienten entnommen. Bei Diarrhoe ist eine Stuhluntersuchung auf enteropathogene Keime und Clostridium difficile-Toxin indiziert. Sputum-Kulturen werden erlangt, um Lungeninfektionen zu untersuchen.

Bildgebende Verfahren sind von Nutzen. Ein Röntgenbild des Thorax wird bei allen Patienten gemacht. Eine Thorax-CT kann auch bei immunsupprimierten Patienten notwendig sein. Liegen klinische Zeichen einer Sinusitis vor (z. B. lageabhängige Kopfschmerzen, Schmerzen im Oberkiefer, Gesichtsschwellungen oder Rhinitis), kann eine Computertomographie der Nasennebenhöhlen sinnvoll sein. Eine Computertomographie des Bauches erfolgt in der Regel, wenn die Symptome (z. B. Schmerzen) oder die Anamnese (z. B. kürzlich erfolgte Operation) auf eine intraabdominelle Infektion hinweisen.

Abklärung der Ursache

Anschließend sollte der Grund für die Neutropenie abgeklärt werden. Die Anamnese bezieht sich insbesondere auf Arzneimittel, andere Substanzen und mögliche Giftstoffe, denen der Patient ausgesetzt war oder die er eingenommen hat.

Bei der körperlichen Untersuchung sollte auch auf das Vorliegen einer Splenomegalie oder Zeichen einer anderen zugrunde liegenden Krankheit (z. B. Arthritis, Lymphadenopathie) geachtet werden.

Wenn keine offensichtliche Ursache gefunden wird (z. B. Chemotherapie), ist der wichtigste Test

  • Untersuchung des Knochenmarks

Durch eine Untersuchung des Knochenmarks kann untersucht werden, ob der Neutropenie eine verminderte Produktion im Knochenmark zugrunde liegt oder ob sie sekundär durch eine vermehrte Zellzerstörung bedingt ist (hierbei ist die Produktion der myeloischen Zellen im Knochenmark normal oder sogar gesteigert). Die Untersuchung des Knochenmarks kann auch auf die spezifische Ursache der Neutropenie hinweisen (z. B. aplastische Anämie, Myelofibrose, Leukämie). Als ergänzende Knochenmarkuntersuchungen sollten zytogenetische Analysen, Spezialfärbungen und eine Durchflusszytometrie zur Feststellung von Leukämien und anderen malignen Erkrankungen sowie Infektionen durchgeführt werden.

In Abhängigkeit von der vermuteten Diagnose sind bisweilen weitere Untersuchungen erforderlich, um den Grund für die Neutropenie festzustellen. Bei Patienten mit erhöhtem Ernährungsrisiko werden die Werte von Kupfer, Folsäure und Vitamin B12 ermittelt. Ein Test auf antineutrophile Antikörper wird bei Verdacht auf eine immunologisch bedingte Neutropenie durchgeführt. Die Differenzierung zwischen antibiotika- und infektionsinduzierter Neutropenie kann mitunter schwierig sein. Die Leukozytenzahlen unmittelbar vor Beginn der Antibiotikatherapie spiegeln meist die Änderungen der Blutwerte aufgrund der Infektion wider.

Bei Patienten, die bereits seit der Kindheit an einer chronischen Neutropenie leiden oder in ihrer Krankheitsgeschichte rezidivierend Fieber und chronische Gingivitis aufweisen, sollten Leukozytenzählungen mit Differenzialverteilung 3-mal pro Woche über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt werden. Dadurch können periodische Schwankungen, die für eine zyklische Neutropenie typisch sind, festgestellt werden. Gleichzeitig sollten Thrombozyten- und Retikulozytenzählungen erfolgen. Bei Patienten mit zyklischer Neutropenie wechseln Eosinophile, Retikulozyten und Thrombozyten häufig synchron mit den Neutrophile, während Monozyten und Lymphozyten aus der Phase geraten können.

Behandlung

  • Behandlung der begleitenden Befunde (z. B. Infektionen, Stomatitis)

  • Gelegentlich Antibiotikaprophylaxe

  • Myeloische Wachstumsfaktoren

  • Absetzen von vermutlich auslösenden Substanzen (z. B. Arzneimittel)

  • Gelegentlich Kortikosteroide

Akute Neutropenie

Bei Verdacht auf eine Infektion sollte unverzüglich mit einer Behandlung begonnen werden. Bei Fieber oder Hypotonie muss eine schwere Infektion angenommen werden, und es sollte umgehend eine empirische, hoch dosierte, intravenöse Therapie mit Breitspektrumantibiotika erfolgen. Die Auswahl des jeweiligen Antibiotikums richtet sich nach dem Mikroorganismus, der für die Art der Infektion am ehesten verantwortlich sein kann, dem Erregerspektrum der jeweiligen Klinik und der potenziellen Toxizität der Therapie. Aufgrund des Risikos einer Resistenzentwicklung sollte Vancomycin nur bei Verdacht auf eine Infektion mit grampositiven Bakterien, bei denen eine Resistenz gegenüber anderen Arzneimittel vermutet wird, verwendet werden.

Liegende Gefäßkatheter können meist belassen werden, selbst wenn eine Bakteriämie vermutet wird oder bereits nachgewiesen ist. Bei Infektionen mit S. aureus, Bacillus sp., Corynebacterium sp. oder Candida sp. und bei weiterhin positiven Blutkulturen trotz adäquater Antibiose sollte eine Entfernung des Katheters jedoch erwogen werden. Infektionen, die durch Koagulase-negative Staphylokokken ausgelöst werden, sprechen üblicherweise gut auf eine antimikrobielle Therapie an. Bei diesen neutropenischen Patienten können auch liegende Foley-Katheter Infektionen begünstigen; daher sollte ein Wechsel oder eine Entfernung des Katheters bei persistierenden Harnwegsinfektionen in Betracht gezogen werden.

Beim kulturellen Nachweis von Erregern sollte die Antibiotikatherapie gemäß der Resistenzteste angepasst werden. Entfiebert der Patient innerhalb von 72 Stunden, wird die antibiotische Therapie für mindestens 7 Tage bzw. so lange fortgesetzt, bis der Patient keine Symptome einer Infektion mehr zeigt. Bei einer passageren Neutropenie (z. B. infolge einer myelosuppressiven Chemotherapie) wird die antibiotische Therapie üblicherweise so lange fortgeführt, bis die Neutrophilenzahlen wieder auf > 500/μl angestiegen sind. Eine Beendigung der antibiotischen Therapie kann bei ausgewählten Patienten mit persistierender Neutropenie aber in Erwägung gezogen werden, wenn sich die klinischen Zeichen einer Infektion zurückgebildet haben und die Kulturen negativ bleiben.

Besteht das Fieber trotz der antibiotischen Therapie über einen Zeitraum von > 72 h hinaus, so muss an nichtbakterielle Infektionen, Infektionen mit resistenten Erregern und eine Superinfektion durch ein zweites Bakterium, unzureichende Serum- oder Gewebespiegel oder eine lokale Infektion (z. B. Abszess) gedacht werden. Bei neutropenischen Patienten mit persistierendem Fieber sollten in regelmäßigen Abständen (alle 2–4 Tage) eine körperliche Untersuchung, mikrobiologische Kulturen und ein Röntgenthorax durchgeführt werden. Sofern sich der Patient klinisch nicht verschlechtert, kann trotz Fiebers das initiale antibiotische Regime fortgeführt und drogeninduziertes Fieber sollte in Betracht gezogen werden.. Anderenfalls sollte eine Umstellung der antibiotischen Therapie erfolgen.

Pilzinfektionen sind der häufigste Grund für persistierendes Fieber und klinische Verschlechterung des Patienten. Daher sollte eine antimykotische Therapie empirisch ergänzt werden, wenn trotz Einsatz eines Breitspektrumantibiotikums über 3 bis 4 Tage hinaus unklares Fieber besteht. Die Wahl des spezifischen Antimyotikums (z. B. Fluconazol, Caspofungin, Voriconazol, Posaconazol) hängt von der Art des Risikos ab (z. B. Dauer und Schweregrad der Neutropenie, Vergangenheit der Pilzinfektion, persistentes Fieber trotz Verwendung eines Antimykotikums des schmaleren Spektrums) und sollte durch einen Spezialisten für Infektionskrankheiten getroffen werden. Wenn ein Patient nach 3 Wochen unter empirischer Therapie (einschließlich 2 Wochen antimykotischer Therapie) und nach Ende der Neutropenie immer noch nicht fieberfrei ist, können alle antimikrobiellen Arzneimittel abgesetzt und der Grund für das Fieber erneut untersucht werden.

Für afebrilen Patienten mit Neutropenie Antibiotika-Prophylaxe mit Fluorchinolonen (Levofloxacin, Ciprofloxacin) wird in einigen Zentren für Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, die häufig zu Neutrophile ≤ 100/µL für > 7 Tage führen, eingesetzt. Die Prophylaxe wird normalerweise durch den behandelnden Onkologen begonnen. Die Antibiotika werden fortgesetzt, bis die Neutrophilenzahl auf > 1500/µL steigt. Eine antimykotische Behandlung kann zudem auch bei afebrilen neutropenischen Patienten mit einem höheren Risiko für eine Pilzinfektion erfolgen (z. B. nach Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, intensive Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder einer myelodysplastischen Störung, vor Pilzinfektionen). Die Auswahl des spezifischen Antimyotikums sollte von einem Spezialisten für Infektionskrankheiten angeleitet werden. Eine antibiotische und antimykotische Prophylaxe wird nicht routinemäßig für afebrile neutropenische Patienten ohne Risikofaktoren empfohlen, von denen aufgrund ihres spezifischen Chemotherapieplans angenommen wird, dass sie für < 7 Tage neutropenisch bleiben.

Der myeloische Wachstumsfaktoren (d.h. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor[G-CSF]) werden häufig verwendet, um die Neutrophilenzahl zu erhöhen und Infektionen bei Patienten mit schwerer Neutropenie (z.B. nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation und intensiver Krebs-Chemotherapie) zu verhindern. Eine solche Therapie ist jedoch teuer. Dennoch sind Wachstumsfaktoren indiziert, wenn das Risiko einer febrilen Neutropenie 30% beträgt (Neutrophilenwerte < 500/μl, Infektion während des vorangegangenen Chemotherapiezyklus, schwerwiegende Begleiterkrankungen oder Alter > 75 Jahre). Im Allgemeinen besteht der größte klinische Nutzen, wenn mit der Verabreichung des Wachstumsfaktors 24 Stunden nach Ende der Chemotherapie begonnen wird. Auch Patienten mit einer Neutropenie, die durch eine idiosynkratische Medikamentenreaktion ausgelöst wurde, können vom Einsatz myeloischer Wachstumsfaktoren profitieren. Dies gilt insbesondere dann, wenn eine verzögerte Erholung der Werte zu erwarten ist. Die Dosis für G-CSF (Filgrastim) ist 5 bis 10 µg/kg s.c. 1-mal/Tag und die Dosis für pegyliertes G-CSF (Pegfilgrastim) ist 6 mg s.c. 1-mal pro Chemotherapiezyklus.

Glukokortikoide, anabole Steroide und Vitamine stimulieren zwar nicht die Produktion von neutrophilen Granulozyten, können aber ihre Verteilung und ihren Abbau beeinflussen. Besteht der Verdacht auf eine medikamenten- oder toxininduzierte Neutropenie, so sollten alle potenziell auslösende Substanzen sofort abgesetzt werden. Tritt die Neutropenie während der Behandlung mit einem Medikament auf, von dem bekannt ist, dass es eine Neutropenie auslösen kann (z. B. Chloramphenicol), so kann der Wechsel des Antibiotikums sinnvoll sein.

Gurgeln von Salz oder Wasserstoffperoxid alle paar Stunden, flüssige Mundspülungen (mit viskosem Lidocain, Diphenhydramin und flüssigem Antazid), betäubende Lutschtabletten (Benzocain 15 mg alle 3 oder 4 h) oder Chlorhexidin-Mundspülungen (1%ige Lösung) können die Beschwerden von Stomatitis mit oropharyngealen Geschwüren lindern. Eine orale oder ösophageale Candidiasis kann mit Nystatin-Mundspülungen (400.000–600.000 I.E. 4-mal täglich; bei Ösophagitis die Spülung hinunterschlucken), Clotrimazol-Pastillen (10 mg 5-mal täglich, langsam im Mund auflösen) oder systemischen antimykotischen Arzneimitteln (z. B. Fluconazol) behandelt werden. Je nach Ausprägung der Beschwerden kann eine halbflüssige oder flüssige Ernährung während der Phase der akuten Stomatitis oder Ösophagitis und topische Analgetika (z. B. Lidocain-Gel) notwendig sein.

Chronische Neutropenie

Die Neutrophil-Produktion bei kongenitaler Neutropenie, zyklischer Neutropenie und idiopathischer Neutropenie kann mit G-CSF 1 bis 10 mcg/kg s. c. einmal täglich gesteigert werden. Diese Therapie kann täglich oder intermittierend über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zu Jahren wirksam fortgeführt werden. Eine Langzeitgabe von G-CSF wird auch bei anderen Patienten mit chronischer Neutropenie eingesetzt, darunter auch bei Patienten mit Myelodysplasie, HIV und anderen Autoimmunkrankheiten. Obwohl die Neutrophilenzahlen im Allgemeinen ansteigen, ist der klinische Nutzen unklar, besonders bei Patienten, die keine schwere Neutropenie aufweisen. Bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten oder Patienten, die eine Organtransplantation erhalten haben, kann Ciclosporin eine sinnvolle Alternative darstellen.

Kortikosteroide (z. B. Prednison 0,5–1,0 mg/kg p.o. einmal täglich) können bei Patienten, die aufgrund einer Autoimmunkrankheit einen erhöhten Untergang von Neutrophilen haben, zu einem Anstieg der peripheren Werte führen. Dieser Anstieg kann häufig durch die Gabe von G-CSF jeden zweiten Tag aufrechterhalten werden.

Splenektomie wurde in der Vergangenheit verwendet, um die Neutrophilenzahl bei einigen Patienten mit Splenomegalie und Milzsequestrierung von Neutrophilen (z.B. Felty-Syndrom) zu erhöhen; da Wachstumsfaktoren und andere neuere Therapien jedoch oft wirksam sind, sollte die Splenektomie bei den meisten Patienten vermieden werden. Die Splenektomie kann bei Patienten mit anhaltend schmerzhafter Splenomegalie oder schwerer Neutropenie (d. h. < 500/μl) und schwerwiegenden Problemen mit Infektionen, bei denen andere Behandlungen versagt haben, in Betracht gezogen werden. Da Splenektomie eine Infektion durch verkapselte Organismen begünstigt, sollten Patienten vor Splenektomie gegen Infektionen mit Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis und Haemophilus influenzae geimpft werden.

Wichtige Punkte

  • Die Neutrophilen stellen die Hauptabwehr des Körpers gegen bakterielle und mykotische Infektionen dar.

  • Das Infektionsrisiko ist proportional zur Schwere der Neutropenie; Patienten mit neutrophilen Granulozyten < 500/μl sind am stärksten gefährdet.

  • Da die Entzündungsreaktion begrenzt ist, können klinische Befunde ausbleiben, auch wenn meist Fieber auftritt.

  • Febrile neutropenische Patienten werden empirisch mit Breitspektrumantibiotika bis zur endgültigen Identifizierung der Infektion behandelt.

  • Eine antibiotische Prophylaxe ist bei Hochrisiko-Patienten indiziert.

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