Akute myeloische Leukämie (AML)

Bei medizinisch geeigneten Patienten besteht die Erstbehandlung in einer Induktionschemotherapie, um eine vollständige Remission zu erreichen. Patienten in Remission unterziehen sich dann einer Konsolidierungstherapie, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation umfassen kann.

Eine vollständige Remission ist definiert als < 5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl > 1000 mcl (> 1 × 10⁹/l), Thrombozytenzahl > 100.000/mcl (> 100 × 10⁹/l) und Unabhängigkeit von Bluttransfusionen.

Das Basisinduktionsschema (bekannt als 7+3) bildet Cytarabin, das über einen Zeitraum von 7 Tagen kontinuierlich i.v. verabreicht wird, und Daunorubicin oder Idarubicin, das während dieser Zeit über 3 Tage IV verabreicht wird. Die Behandlung führt in der Regel zu einer lang anhaltenden und ausgeprägten Myelosuppression mit Infektionen oder Blutungen, bevor es zu einer Erholung des Knochenmarks aus einer langen Aplasiephase kommt. Während dieser Zeit sind sorgfältige prophylaktische und supportive Behandlungsmaßnahmen lebensnotwendig.

Vollständige Remissionsraten mit 7+3 liegen bei etwa 70–85% (günstige Genetik —siehe Prognose der akuten myeloischen Leukämie aufgrund einiger häufiger zytogenetischer Anomalien), 60–75% (mittlere Genetik) und 2540% (ungünstige Genetik); vollständige Remissionsraten hängen auch von patientenspezifischen und anderen Krankheitsrisikofaktoren ab (z. B. sekundäre vs. De-novo-AML). Die meisten Patienten, die mit 7+3 (oder einer anderen konventionellen Induktionschemotherapie) eine komplette Remission erreichen, erleiden jedoch schließlich einen Rückfall.

Eine Re-Induktion wird in der Regel für Patienten mit Restleukämie am 14. Tag empfohlen, obwohl es keine hochwertige Evidenz dafür gibt, dass sie das Ergebnis verbessert. Residuale Leukämie wird variabel definiert als Knochenmarksprengungen > 10% mit einer Knochenmarkzellularität > 20%. Die verschiedenen empfohlenen Re-Induktions-Schemata beinhalten unterschiedliche Dosierungen von Cytarabin. Einige umfassen Anthrazykline mit oder ohne einen dritten Wirkstoff.

Mehrere Medikamente können mit oder anstelle der traditionellen 7+3-Chemotherapie eingesetzt werden. Die Zugabe von Midostaurin, einem Kinase-Inhibitor, zur Chemotherapie scheint bei bestimmten Patienten (z. B. bei Erwachsenen < 60 mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML) (1) das Überleben zu verlängern. Gemtuzumab-Ozogamicin (ein CD33-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat) kann bei Patienten mit neu diagnostizierter CD33-positiver AML mit einer Chemotherapie kombiniert werden. Gemtuzumab Ozogamicin wird gelegentlich auch als Monotherapie zur Induktion und Konsolidierung eingesetzt.

In vielen Regimen folgt auf die Remission eine Konsolidierungsphase. Dies kann mit denselben Medikamenten geschehen, die für die Induktion verwendet werden, oder mit anderen Medikamenten. Therapieprotokolle mit Hochdosis-Cytarabin verlängern die Remissionsdauer vor allem bei Patienten < 60 Jahren. Bei Patienten mit günstiger zytogenetischer Nicht-APL-AML in der ersten vollständigen Remission gilt die Konsolidierung mit hochdosiertem Zytarabin als Standardtherapie nach der Induktion.

Die Erhaltungstherapie mit einer oralen Formulierung von Azacitidin war bei Patienten über 55 Jahren, die sich nach einer intensiven Chemotherapie in der ersten Remission befanden und nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kamen, mit einer signifikant längeren Gesamtüberlebenszeit und einem längeren rückfallfreien Überleben verbunden als Placebo (2).

Für die Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter therapiebedingter AML (t-AML) oder AML mit myelodysplasiebedingten Veränderungen (AML-MRC) steht eine liposomale Kombination aus Daunorubicin und Cytarabin zur Verfügung. Diese Kombination zeigte eine Überlegenheit hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Standardtherapie mit Cytarabin plus Daunorubicin (7+3-Schema) bei Patienten im Alter von 60 bis 75 Jahren mit neu diagnostizierter t-AML oder AML-MRC (3).

Eine allogene Stammzelltransplantation, die während der ersten vollständigen Remission durchgeführt wird, kann das Ergebnis bei Patienten mit einer Zytogenetik mit mittlerem oder unerwünschtem Risiko im Allgemeinen verbessern. Im Allgemeinen dauert die Vorbereitung auf eine Stammzellentransplantation 6 bis 12 Wochen. Es wird empfohlen, bis zur endgültigen Stammzelltransplantation mit einer hochdosierten Standard-Cytarabinkonsolidierungs-Chemotherapie fortzufahren. Zu den Bedingungen, die dazu führen können, dass Patienten für eine allogene Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen, gehören ein schlechter allgemeiner Leistungsstatus und eine mäßige bis schwere Beeinträchtigung der Lungen-, Leber-, Nieren- oder Herzfunktion.

Zum Zeitpunkt der Diagnose kann bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) und einigen anderen Arten der AML eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) bestehen und sich verschlimmern, wenn bei der Lyse leukämischer Zellen prokoagulatorische Chemikalien freigesetzt werden. Bei der APL [mit der Translokation t(15;17)] verbessert sich die disseminierte intravasale Gerinnung durch den Einsatz von All-trans-Retinsäure (Tretinoin) innerhalb von 2–5 Tagen. Durch die Kombination mit Daunorubicin und Idarubicin können Remissionsraten von 80–90% und ein Langzeitüberleben von 65–70% erzielt werden. Eine weitere sehr aktive Substanz bei der APL ist Arsentrioxid. Die zielgerichtete Therapie mit Tretinoin und Arsentrioxid ohne konventionelle zytotoxische Chemotherapie ist sehr gut verträglich und hat sich bei der APL mit einer 100%igen vollständigen Remissionsrate und einer Heilungsrate von > 90% als äußerst erfolgreich erwiesen (4).

Bei älteren und gebrechlichen Patienten ist die Ersttherapie in der Regel weniger intensiv.

Da das Medianalter bei der Diagnose von AML 68 Jahre beträgt, gelten die meisten neu diagnostizierten Patienten als älter. Ältere Patienten haben häufiger Komorbiditäten, die ihre therapeutischen Möglichkeiten einschränken. Ältere Patienten haben auch ein viel höheres Risiko für zytogenetische Anomalien (z. B. komplexer Karyotyp, Monosomie 7), sekundäre AML, die aus dem myelodysplastischen Syndrom oder myeloproliferativen Neoplasien entsteht, oder AML mit multipler Medikamentenresistenz.

Obwohl eine intensive Chemotherapie bei älteren Patienten in der Regel nicht eingesetzt wird, verbessert sie dennoch die Rate der kompletten Remission und das Gesamtüberleben bei Patienten < 80 Jahren, insbesondere bei denen mit günstigem Risikokaryotyp. Das Erreichen einer vollständigen Remission verbessert auch die Lebensqualität, da weniger Krankenhausaufenthalte, Infektionen und Transfusionen erforderlich sind.

Die DNA-Methyltransferase-Inhibitoren Decitabin und Azacitidin sind Pyrimidin-Nukleosid-Analoga, die die DNA modulieren, indem sie die Methylierung der Promotorregion von Tumorsuppressorgenen reduzieren. Sie haben die klinischen Ergebnisse bei älteren Patienten mit De-novo-AML sowie bei Patienten mit s-AML (AML vor myelodysplastischem Syndrom), t-AML (therapieassoziierte AML) und AML, die TP53-Mutationen aufweisen, verbessert. Eines dieser Medikamente kann allein als Erstlinienbehandlung für viele ältere Patienten verabreicht werden, insbesondere für solche mit beeinträchtigtem Funktions-/Leistungsstatus, Organfunktionsstörungen oder einer Tumorbiologie (z. B. Karyotyp, molekulare Aberrationen), die ein schlechtes Ansprechen auf eine intensive Chemotherapie vorhersagt.

Venetoclax, ein Inhibitor des anti-apoptotischen Proteins BCL-2, wird in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin zur Behandlung von neu diagnostizierter AML bei Erwachsenen eingesetzt, die ≥ 75 Jahre alt sind oder Komorbiditäten haben, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen. In einer Phase-3-Studie wurden zuvor unbehandelte Patienten mit bestätigter AML, die für eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kamen, randomisiert und erhielten entweder Azacitidin plus Venetoclax oder ein Placebo. Die Inzidenz der Remission war höher und die Gesamtüberlebenszeit länger bei Patienten, die Azacitidin plus Venetoclax erhielten, als bei denen, die Azacitidin allein erhielten (5).

Glasdegib, ein Hedgehog-Signalweg-Hemmer kann auch in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin zur Behandlung von neu diagnostizierter akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Patienten ≥ 75 Jahren oder bei Patienten mit Begleiterkrankungen, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen, eingesetzt werden.

Ivosidenib, eine Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1)-Inhibitor, wird auch bei Patienten mit neu diagnostizierter IDH1-mutierter AML eingesetzt, die ≥ 75 Jahre alt sind oder Komorbiditäten haben, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen.

Nach der Induktionstherapie können sich ältere Patienten bei entsprechendem Leistungsstatus einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen. Die allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen verlängert die Überlebensdauer bei älteren Patienten. Wenn Patienten keine Kandidaten für Programme mit voller Intensität sind, können Programme mit reduzierter Intensität (nicht myeloablative Programme) angewendet werden. Ältere und gebrechliche Patienten, die sich keiner Transplantation unterziehen, erhalten in der Regel eine Konsolidierungs-Chemotherapie (z. B. Cytarabin oder eine Kombination aus Cytarabin und Anthracyclin in niedrigeren Dosen als bei der Induktion).

Patienten, die nicht auf die Behandlung angesprochen haben (resistent sind) und Patienten, die einen Rückfall erlitten haben, haben im Allgemeinen eine schlechte Prognose. Bei 30% bis 70% der Patienten, die nach einer ersten Remission einen Rückfall erlitten, kann eine zweite Remission erreicht werden. Diese zweiten Remissionen werden bei Patienten mit initialen Remissionen > 1 Jahr und/oder bei günstiger Zytogenetik leichter erreicht und sind in der Regel von kürzerer Dauer als die ersten Remissionen.

Patienten mit rezidivierter oder resistenter AML können Kandidaten für eien allogene Stammzelltransplantation sein, der eine Re-Induktions-Salvage-Chemotherapie vorausgeht. Viele chemotherapeutische Salvage-Therapien umfassen verschiedene Dosierungen von Cytarabin in Kombination mit Arzneimitteln wie Idarubicin, Daunorubicin, Mitoxantron, Etoposid, Antimetaboliten (z. B. Cladribin, Clofarabin, Fludarabin) und Asparaginase. Manchmal werden Regimes verwendet, die Decitabin und Azacitidin enthalten.

Die Spenderlymphozyten-Infusion ist eine weitere Option bei rezidivierter oder resistenter AML, wenn die initiale allogene Stammzelltransplantation erfolglos bleibt. Andere neuartige Behandlungsstrategien umfassen Enasidenib, einen Isocitratdehydrogenase-2 (IDH2)-Inhibitor, oder Ivosidenib, einen Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1)-Inhibitor, der bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die eine IDH2 - oder ein IDH1-Mutation aufweisen, nützlich sein kann, sowie Gemtuzumab-Ozogamicin als Monotherapie bei rezidivierter oder refraktärer AML.

Gilteritinib ist ein Kinase-Inhibitor, der zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML mit einer FLT3-Mutation eingesetzt wird. In der Phase-3-Studie hatten Patienten, die randomisiert Gilteritinib erhielten, ein signifikant längeres Überleben als Patienten, die mit Chemotherapie behandelt wurden (6).

Chimäre Antigenrezeptor-T (CAR-T) -Zellen, die auf CD123 oder CD33 abzielen, und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, die auf CD33 abzielen, wurden ebenfalls in klinischen Studien verwendet (7).

Die supportive Therapie gleicht sich bei den akuten Leukämien und besteht aus

• Transfusionen

• Antimikrobielle Medikamente

• Hydratation und Harnalkalisierung

• Psychologische Unterstützung

Transfusionen von Erythrozyten und Thrombozyten werden bei Bedarf an Patienten mit Anämie oder Blutungen verabreicht. Eine prophylaktische Thrombozytentransfusion wird durchgeführt, wenn die Thrombozyten < 10.000/mcl (< 10 × 10⁹/l) fallen. Erythrozytenkonzentrate werden bei Anämie (Hämoglobin < 7-8 g/dl [< 70-80 g/l]) transfundiert. Granulozytentransfusionen werden nicht routinemäßig eingesetzt.

Antimikrobielle Substanzen werden oft zur Prophylaxe und Behandlung benötigt, da die Patienten immunsupprimiert sind; bei solchen Patienten können Infektionen rasch und mit wenigen klinischen Prodromi fortschreiten. Nach Durchführung geeigneter Untersuchungen und der Abnahme von Blutkulturen sollten febrile Patienten mit Neutrophilenwerten < 500/mcl (< 0,5 × 10⁹/l) mit einem Breitspektrumantibiotikum behandelt werden, das sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam ist (z. B. Ceftazidim, Piperacillin/Tazobactam, Meropenem). Pilzinfektionen, insbesondere Pneumonien, sind schwer zu diagnostizieren, so dass eine CT des Brustkorbs zum Nachweis einer Pilzpneumonie frühzeitig durchgeführt werden sollte (d. h. innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten von neutropenischem Fieber, je nach Grad des Verdachts). Bei unzureichendem Ansprechen auf die antibakterielle Therapie innerhalb von 72 h sollten empirisch antimykotische Arzneimittel verabreicht werden. Bei Patienten mit refraktärer Pneumonitis sollte eine Infektion mit Pneumocystis jirovecii oder eine Virusinfektion vermutet und nach Sicherung durch Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage entsprechend behandelt werden. Posaconazol, ein Triazol-Antimykotikum der 2. Generation, ist zur Primärprophylaxe bei Patienten > 13 Jahre indiziert, die aufgrund einer Immunsuppression ein hohes Risiko haben, invasive Aspergillus- oder Candida-Infektionen zu entwickeln. Eine Acyclovir- oder Valacyclovir-Prophylaxe wird generell für alle Patienten empfohlen.

Hydratation und Allopurinol oder Rasburicase werden zur Behandlung von Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und Hyperkaliämie (d. h. Tumor-Lyse-Syndrom) eingesetzt, die durch die schnelle Lyse der leukämischen Zellen während der Initialtherapie bei ALL verursacht werden.

Patienten und ihren Angehörigen kann durch psychologische Unterstützung geholfen werden, den Schock der Krankheit und die Therapiefolgen dieser potenziell lebensbedrohlichen Situation zu verarbeiten.

1. 1. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 377:454–464, 2017.

2. 2. Wei AH, Dohner H, Pocock C, et al: Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 383:2526–2537, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2004444

3. 3. Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al: CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 36:2684–2692, 2018.

4. 4. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369:111–121, 2013.

5. 5. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al: Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 383:617–629, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2012971

6. 6. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al: Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 381:1728–1740. 2019.

7. 7. Pelosi E, Castelli G, Testa U: CD123 a Therapeutic Target for Acute Myeloid Leukemia and Blastic Plasmocytoid Dendritic Neoplasm. Int J Mol Sci 24(3):2718, 2023. doi:10.3390/ijms24032718

1. 1. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345-1377. doi:10.1182/blood.2022016867