Туберкульоз (ТБ)

1. 1. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Доступ здійснено 17.04.2022 р.

2. 2. Центри з контролю та профілактики захворювань (CDC): Tuberculosis—Data and Statistics. Доступ здійснено 19.04.2022 р.

3. 3. Deutsch-Feldman M, Pratt RH, Price SF, et al: Tuberculosis—United States, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 70:409–414, 2021. doi: 10.15585/mmwr.mm7012a1

Для інфікування необхідно вдихнути часточки, що є достатньо дрібними, щоб проникнути крізь захисну систему верхніх дихальних шляхів і відкластися глибоко в легенях, як правило, в субплевральних повітряних проміжках середньої або нижньої долі легень. Більші краплі схильні осідати вище у дихальних шляхах і зазвичай не призводять до розвитку інфекції. Інфекція зазвичай починається з одного ядра краплі, яке, як правило, містить мало мікроорганізмів. Лише одного мікроорганізму може бути достатньо для того, щоб викликати інфекцію у вразливих людей, але менш вразливі люди можуть потребувати повторного впливу інфекції.

Щоб почався розвиток інфекції, має відбутись поглинання бацил M. tuberculosis альвеолярними макрофагами. Бацили, які не вбиваються макрофагами, насправді реплікуються всередині них, врешті-решт знищуючи макрофаг організму господаря (за допомогою лімфоцитів CD8); запальні клітини притягуються до цієї ділянки, викликаючи вогнищевий пневмоніт, при якому відбувається об’єднання в характерні туберкули, що спостерігаються при гістологічному дослідженні.

У перші тижні інфекції деякі інфіковані макрофаги мігрують до регіональних лімфатичних вузлів (наприклад, жовчних протоків, середостіння), де вони отримують доступ до кровотоку. Після цього мікроорганізми можуть поширюватися гемогенним шляхом в будь-яку частину тіла, зокрема в апікально-задню частину легенів, епіфізи довгих кісток, нирки, тіло хребців і оболонки головного мозку. У пацієнтів із частковим імунітетом внаслідок вакцинації або попередньої природної інфекції, спричиненої M. tuberculosis або мікобактеріями навколишнього середовища, імовірність гематогенного поширення є меншою.

Після первинного інфікування в більшості випадків виникає латентна ТБ-інфекція. Приблизно у 95% випадків десь через 3 тижні нестримуваного росту імунна система пригнічує реплікацію бацил, зазвичай до появи симптомів або ознак. Вогнища бацил у легенях або інших ділянках перетворюються у гранульоми епітеліоїдних клітин, які можуть мати казеозні та некротичні центри. Туберкульозні бацили можуть роками виживати в цьому матеріалі; баланс між резистентністю організму господаря та мікробною вірулентністю визначає, чи інфекція зрештою зникає без лікування, залишається сплячою або стає активною. Інфекційні вогнища можуть залишати по собі фібронодулярні рубці у верхівках однієї або обох легень (вогнища Симона, які зазвичай виникають внаслідок гематогенного висіву з іншого місця інфекції) або невеликі ущільнені ділянки (вогнища Гона). Вогнище Гона з ураженням лімфатичних вузлів — це комплекс Гона, який у разі кальцифікування називається комплексом Ранке. Під час латентної стадії інфекції результати шкірної туберкулінової проби та аналізу крові на вивільнення інтерферону гамма (IGRA) стають позитивними. Ділянки латентної інфекції — це динамічні процеси, які не є повністю сплячими, як вважалося раніше.

Рідше трапляється негайне прогресування первинного вогнища, викликаючи гостре (іноді кавернозне) захворювання з розвитком пневмонії, плевральний випіт і виражене збільшення медіастинальних або прикореневих лімфатичних вузлів (що у дітей може спричинити стискання бронхів). Невеликі плевральні випоти є переважно лімфоцитарними, зазвичай містять мало мікроорганізмів і прозорі протягом кількох тижнів. Ця послідовність може бути більш поширеною у дітей молодшого віку та нещодавно інфікованих або повторно інфікованих пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Позалегеневий ТБ у будь-якому місці іноді може проявлятися без ознак ураження легень. Туберкульозна лімфаденопатія є найпоширенішим позалегеневим проявом, однак найбільше занепокоєння викликає менінгіт через високий рівень смертності в дуже молодих і дуже старих людей.

Ризик розвитку активного захворювання у здорових людей, інфікованих туберкульозом становить приблизно 5–10% протягом життя, хоча цей відсоток суттєво відрізняється залежно від віку та інших факторів ризику.

У 50–80% пацієнтів, у яких розвинулося активне захворювання, ТБ реактивується протягом перших 2 років, але також може реактивовуватися через десятиліття.

Будь-який орган, який спочатку був засіяний, може стати місцем реактивації, але реактивація відбувається найчастіше у верхівках легень, імовірно, через сприятливі місцеві умови, такі як висока киснева напруга. Вогнища Гона та уражені прикореневі лімфатичні вузли набагато рідше можуть бути місцями реактивації.

Стани, які порушують клітинний імунітет (що є необхідним для захисту від ТБ), значно полегшують реактивацію. Таким чином, ризик розвитку активного захворювання у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ, які не отримують належної антиретровірусної терапії (АРТ), становить близько 10% на рік.

Інші фактори ризику, які полегшують реактивацію, але в меншій мірі, ніж ВІЛ-інфекція, включають наступні:

• Діабет

• Рак голови та шиї

• Гастректомія

• Еюноілеальний анастомоз

• Хронічна хвороба нирок із залежністю від діалізу

• Значна втрата ваги

• Застосування препаратів, що пригнічують імунну систему

Пацієнти, які потребують імуносупресії після трансплантації паренхіматозних органів, мають найвищий ризик, але інші імунодепресанти, такі як кортикостероїди та інгібітори фактору некрозу пухлин (ФНП), також часто викликають реактивацію. Вживання тютюну також є фактором ризику.

У деяких пацієнтів активне захворювання розвивається, коли вони повторно інфікуються, а не коли реактивується латентне захворювання. Реінфекція є більш ймовірним механізмом у місцях з поширеним ТБ, де пацієнти зазнають впливу великої кількості посівного матеріалу бацил. Реактивація латентної інфекції переважає в районах з низькою поширеністю захворювання. У певного пацієнта важко визначити, чи є активне захворювання наслідком реінфекції або реактивації.

ТБ вражає тканини внаслідок реакції гіперчутливості сповільненого типу (ГСТ), що зазвичай продукує гранулематозний некроз з казеозним виглядом при гістологічному дослідженні. Ураження легенів є характерними, але не обов’язково з утворенням каверн, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом з порушенням ГСТ. Плевральний випіт є менш поширеним, ніж прогресуючий первинний ТБ, але може бути наслідком прямого поширення або гематогенного розповсюдження. Розрив великого туберкульозного ураження в плевральний простір може викликати емпієму з бронхоплевральною фістулою або без неї, а іноді зумовлює пневмоторакс. В епоху до хіміотерапії туберкульозна емпієма іноді ускладнювала терапію медикаментозно-індукованого пневмоторакса і, як правило, швидко призводила до смерті, як і раптове масивне кровохаркання внаслідок ерозії легеневої артерії за рахунок збільшення каверни.

Перебіг ТБ значно різниться залежно від вірулентності та захисних сил організму-хазяїна. Курс може бути швидким серед ізольованих груп населення (наприклад, корінних американців), які, на відміну від багатьох європейців та їхніх американських нащадків, не зазнавали століть селективного тиску і розвили вроджений або природний імунітет до захворювання. Цей курс часто є більш млявим у згаданих європейських і американських верств населення.

Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), який, очевидно, пов’язаний із гіперчутливістю до антигенів ТБ, розвивається рідко після дифузного гематогенного поширення або розриву великої каверни з розлиттям у легені.

У дорослих багатовузловий інфільтрат над ключицею або за нею є найбільш характерною ознакою активного ТБ; він свідчить про реактивацію захворювання. Він найкраще візуалізується в апікально-лордозній проекції або на КТ-знімку грудної клітки.

Інфільтрати у середній та нижній частині легень неспецифічні, але повинні відразу викликати підозру на первинний ТБ у пацієнтів (зазвичай у молоді), симптоми або анамнез контактів яких свідчать про недавнє інфікування, особливо якщо є плевральний випіт.

Можуть спостерігатися кальциновані прикореневі вузли; вони можуть бути викликані первинною ТБ інфекцією, але також можуть виникати в результаті гістоплазмозу в регіонах з ендемічним гістоплазмозом (наприклад, долина річки Огайо).

Туберкульоз (рентгенографія органів грудної клітки)

Сховати деталі

Кавернозне ураження правої верхньої долі на рентгенограмі органів грудної клітки пацієнта з туберкульозом.

ZEPHYR / НАУКОВА ФОТОБІБЛІОТЕКА

Аналіз мокротиння є основою діагностики туберкульозу легенів. Довгий час шукали діагностичний тест без мокротиння, оскільки мокротиння часто важко зібрати. Доступні дихальні тести та аналізи сечі, при цьому аналізи сечі виявилися корисними для діагностики захворювання на туберкульоз у людей з ВІЛ-інфекцією. Якщо пацієнти не можуть спонтанно відкашляти мокротиння, для його індукування можна використовувати аерозольний гіпертонічний фізіологічний розчин. Якщо індукція не допомогла, змив з бронхів, що є особливо чутливим, можна отримати за допомогою фіброоптичної бронхоскопії. Оскільки індукція мокротиння та бронхоскопія наражають медичний персонал на певний ризик інфекції, ці процедури слід проводити як останній захід в окремих випадках. Слід застосовувати відповідні запобіжні заходи (наприклад, кімнату з негативним тиском, респіратори N-95 або іншого типу, що добре прилягають до обличчя).

Першим етапом у дослідженні мокротиння є зазвичай мікроскопічне дослідження для перевірки на присутність кислотостійких бактерій (КСБ). Туберкульозні бацили номінально грам-позитивні, але забарвлюються за Грамом нерівномірно; зразки краще за все готувати з фарбуванням за Цілем-Нільсеном або за методом Кінюна для традиційної світлової мікроскопії або з фарбуванням флуорохромом для більш чутливої флуоресцентної мікроскопії. Мікроскопія мазка може виявити близько 10 000 бацил/мл мокротиння, що робить її нечутливою, коли є менша кількість бацил, як це відбувається в ранній період реактивації або в пацієнтів із коінфекцією ВІЛ.

Хоча виявлення кислотостійких бактерій (КСБ) у мазку мокротиння є сильним імовірним доказом ТБ за наявності факторів ризику ТБ, в інших умовах більш імовірною може бути присутність мікобактерій навколишнього середовища, при цьому остаточний діагноз вимагає позитивного результату посіву мікобактерій або NAAT.

Посів також необхідний для виділення бактерій для звичайного тестування на чутливість до лікарських препаратів і генотипування. Проте молекулярний аналіз на чутливість до лікарських препаратів все частіше замінює методи, засновані на культуральних дослідженнях. Бактеріологічний посів може виявити навіть 10 бацил/мл мокротиння, і його можна виконати з використанням твердого або рідкого середовища. Однак для остаточного підтвердження результатів посіву може знадобитися до 3 місяців. Рідкі середовища є більш чутливими та швидшими, ніж тверді середовища, результати доступні через 2–3 тижні. Швидкий аналіз на антигени для виявлення антигену MPB64 може підтвердити, що мікроорганізми, які ростуть у мікобактеріальній культурі, є M. tuberculosis.

Для діагностики ТБ доступні два типи тесту NAAT:

• Xpert MTB/RIF

• Аналіз з лінійними зондами

Xpert MTB/RIF — це автоматизований швидкий тест NAAT, який може одночасно ідентифікувати ДНК M. tuberculosis у зразку мокротиння та виявити резистентність до рифампіну (рифампіцину) всього за 2 години. NAAT-тест Xpert MTB/RIF є більш чутливим, ніж мікроскопія мазка мокротиння, та приблизно таким самим чутливим, як бактеріологічний посів для діагностики ТБ. Новіші версії Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) можуть виявляти мутації резистентності як до препаратів першої лінії, так і до багатьох препаратів другої лінії.

Аналіз з лінійними зондами може виявити наявність M. tuberculosis та резистентність до рифампіну та ізоніазиду. Однак чутливість нижча, ніж чутливість тесту Xpert MTB/RIF. Цей аналіз зазвичай проводиться тільки на зразках, позитивних за мазком. Доступні зонди для кількох препаратів другої лінії.

Існують різні діагностичні алгоритми, які відрізняються залежно від доступних аналізів.

Якщо результат тесту Xpert MTB/RIF або Xpert Ultra на зразку мокротиння позитивний, діагноз ТБ легень вважається підтвердженим. У таких випадках лікування можна починати, беручи за основу локальну картину чутливості до лікарських препаратів.

Якщо результати тесту NAAT і мазків на КСБ негативні або якщо результати мазків на КСБ позитивні, а результати тесту NAAT негативні, застосовується клінічна оцінка, щоб визначити, чи слід починати лікування ТБ в період очікування результатів бактеріологічного посіву.

Тести на чутливість до лікарських препаратів слід проводити на початкових ізолятах усіх пацієнтів, щоб визначити ефективну протитуберкульозну схему лікування. Ці тести слід повторити, якщо після 3 місяців лікування в пацієнтів і надалі спостерігається позитивний результат посіву мокротиння, або якщо культури стають позитивними після періоду негативних культур. Туберкульоз може бути спричинений більш ніж одним штамом, кожен з яких має різну резистентність до лікарських препаратів, особливо в умовах високого рівня передачі.

Отримання результатів тестів на чутливість може зайняти до 8 тижнів, якщо використовуються звичайні бактеріологічні методи, але, як зазначалося вище, кілька молекулярних тестів на чутливість до лікарських препаратів (ТЧЛП) можуть швидко (протягом годин) виявити резистентність до рифампіну та інших препаратів першої та другої лінії.

Трансбронхіальну біопсію можна проводити на інфільтративних ураженнях, а зразки передаються для бактеріологічного посіву, гістологічної оцінки та молекулярного аналізу.

Змиви зі шлунку з позитивним результатом посіву у меншості зразків більше широко не використовуються, за винятком маленьких дітей, які зазвичай не можуть надати хороший зразок мокротиння. Однак у дітей молодшого віку, які здатні співпрацювати, використовується індукція мокротиння.

В ідеалі біоптати інших тканин слід культивувати свіжими. Культивування свіжих зразків залишається золотим стандартом для виявлення M. tuberculosis у тканинах, оскільки фіксація може пригнічувати ПЛР, а ПЛР не відрізняє життєздатні організми від мертвих. Однак за потреби тест NAAT можна використовувати для аналізу фіксованих тканин (наприклад, біоптатів лімфатичних вузлів, якщо гістологічне дослідження несподівано виявляє гранулематозні зміни). Таке використання тесту NAAT не було схвалено, але може бути надзвичайно корисним, хоча позитивні та негативні прогностичні значення не були встановлені.

Більше не рекомендується використовувати пристрої з декількома проколами (скарифікаційна проба).

Зазвичай проводиться туберкулінова шкірна проба (ШТП — внутрішньошкірний метод Манту) з використанням очищеного білкового деривату (PPD). За допомогою шкірної туберкулінової проби вимірюють імунологічну відповідь на M. tuberculosis і, таким чином, вона має бути позитивною як при латентній, так і при активній інфекції, тому не може відрізнити їх.

Стандартна доза у США 5 туберкулінових одиниць (ТО) PPD у 0,1 мл розчину вводиться у долонну частину передпліччя. Дуже важливо вводити ін’єкцію внутрішньошкірно, а не підшкірно. Чітко обмежена бульбашка або пухирець під час ін'єкції вказує на правильне її виконання. Діаметр ущільнення (не еритеми) поперечно довгій осі руки вимірюється через 48–72 години після ін'єкції. Використання ручки для позначення меж ущільнення на шкірі може допомогти зробити точніші вимірювання, але зчитування результатів шкірних проб за своєю суттю є варіабельним та схильне до ряду помилок, включаючи перевагу кінцевих цифр, тобто тенденцію надавати перевагу запису 5-, 10-, 15- та 20-мм результатів. У наукових дослідженнях вимірювання, виконані за допомогою штангенциркуля або лінійки, де числа вимірювань не були відразу видимі для читача, давали менш упереджені показання.

Враховуючи труднощі позначення та точного вимірювання меж ущільнення, недоцільно надавати клінічне значення незначним відмінностям. Наприклад, результат у 9 мм, ймовірно, не слід інтерпретувати як відмінний від результату 11 мм (тобто розглядати показник у 11 мм як латентну інфекцію, а показник у 9 мм відкидати як відсутність інфікування). Серед домашніх контактів та в інших умовах, де нещодавня передача вважається вірогідною, діаметр ущільнення за результатами ШТП у середньому становить близько 17 мм. З клінічної точки зору корисно пам'ятати, що нещодавно інфіковані особи піддаються найбільшому ризику реактивації, а також те, що у разі їх імунокомпетентності вони зазвичай мають сильну імунну відповідь, що проявляється великим результатом ШТП або тесту на вивільнення інтерферону гамма (IGRA).

Реакції при шкірній туберкуліновій пробі мають тенденцію до зменшення з часом, зазвичай зберігаючись набагато довше від присутності життєздатних мікроорганізмів M. tuberculosis, здатних до реактивації. Хоча пізня реактивація добре задокументована, більшість випадків реактивації латентної інфекції відбувається протягом від року до 18 місяців після початкового інфікування. Лікування латентного туберкульозу через багато років після ймовірного зараження може бути доцільним, коли передбачається імуносупресія, але залишкової інфекції, яка, ймовірно, реактивується, може більше не бути. Реверсія результатів шкірних проб, яка відбувається за відсутності лікування або анергії (відсутність реакції на будь-яку шкірну пробу), часто пропускається, оскільки не проводиться тестування з метою подальшого контролю. Ймовірною причиною є спонтанне одужання. У місцях із високим рівнем передачі хвороба часто виникає внаслідок нещодавнього, а не старого зараження, хоча може виникати і те, і інше.

Повторне проведення ШТП може призвести до того, що імунна система відтворить попередню гіперчутливість, яка з часом ослабла — так зване підсилення. Нерозпізнане підсилення може призвести до непотрібного лікування контактів, наприклад, у контексті розслідування спалаху. Щоб уникнути неправильного тлумачення підсилення як нещодавнього зараження в умовах, де показане серійне тестування, рекомендується двоетапне базове тестування. Ідея полягає в тому, щоби повторно протестувати людей з негативним результатом ШТП протягом 1–4 тижнів, щоби побачити, чи є відтворення попередньої гіперчутливості. Якщо ні, цей результат є справді негативним. Проте позитивний результат ШТП при повторному тестуванні через 1–4 тижні після першого тесту вважається ознакою попередньої прихованої інфекції, і пацієнти лікуються або не лікуються на основі клінічних критеріїв. Підсилення не є проблемою при повторному тестуванні IGRA, оскільки антигени не вводяться.

Рекомендовані граничні значення для позитивної реакції на ШТП залежать від клінічних умов:

• 5 мм: пацієнти з високим ризиком розвитку активного ТБ при зараженні, наприклад, ті, у яких є ознаки минулого ТБ на рентгенограмі органів грудної клітки, які мають ослаблений імунітет через ВІЛ-інфекцію або лікарські препарати (наприклад, інгібітори ФНП-альфа, застосування кортикостероїдів у еквіваленті до дозі преднізону 15 мг/добу протягом > 1 місяця), або які тісно контактують із пацієнтами із заразним ТБ

• 10 мм: пацієнти з деякими факторами ризику, зокрема особи, які приймають ін’єкційні наркотики, які недавно іммігрували з районів з високим рівнем захворюваності, мешканці закладів з високим ризиком (наприклад, в’язниці, притулки для бездомних), пацієнти з певними розладами (наприклад, силікоз, ниркова недостатність, діабет, рак голови або шиї), а також пацієнти, яким було виконано гастректомію або еюноілеальний анастомоз

• 15 мм: пацієнти без факторів ризику (які, як правило, не повинні проходити тестуватися)

Можуть з'являтися хибнонегативні результати ШТП, найчастіше у пацієнтів з гарячкою, літніх пацієнтів, ВІЛ-інфікованих (особливо якщо кількість CD4 < 200 клітин/мкл [0,2 x 10⁹/л]), осіб з імунодефіцитом на фоні захворювання або вживання певних ліків (наприклад, кортикостероїдів, певних біологічних імуномодуляторів, деяких лікарських препаратів від раку), або в дуже хворих людей. У багатьох з цих людей не виявляється жодна реакція на шкірні проби (анергія). Анергія, ймовірно, виникає через наявність інгібуючих антитіл або через те, що в місце захворювання було мобілізовано стільки Т-клітин, що їх залишилося замало для вироблення значної шкірної реакції.

Хибнопозитивні результати ШТП можуть реєструватися, якщо пацієнти мають нетуберкульозні мікобактеріальні інфекції або отримали вакцину Кальметта-Герена (БЦЖ). Однак вплив вакцинації БЦЖ на ШТП зазвичай стає слабшим через кілька років. Після цього часу позитивний результат аналізу, ймовірно, буде наслідком ТБ інфекції. Інфекція після щеплення БЦЖ виникає в умовах високої передачі. Люди, які прибувають до США з регіонів з високим рівнем захворюваності, часто вказують на БЦЖ як на причину свого позитивного результату тестування на ТБ, щоби не отримати клеймо у вигляді діагнозу ТБ, і відмовляються від лікування латентної інфекції, навіть якщо воно чітко показано. Органи влади пропонують ігнорувати статус вакцинації БЦЖ і припускати наявність інфекції, але це призводить до гіпердіагностики латентної туберкульозної інфекції, непотрібного занепокоєння та лікування, та до потенційних побічних ефектів лікарських препаратів. Використання IGRA для діагностики туберкульозної інфекції, хоча й не позбавлене проблем з інтерпретацією, значною мірою вирішило суперечку щодо БЦЖ/латентної туберкульозної інфекції.

Існують дві комерційні варіанти IGRA з різними тестовими платформами, але багато порівняльних досліджень показують дуже схожу продуктивність. Вибір методу IGRA часто диктується доступністю в даному клінічному середовищі.

IGRA — це аналіз крові, заснований на вивільненні гамма-інтерферону лімфоцитами, які піддаються впливу специфічних для ТБ антигенів в умовах in vitro. Хоча результати аналізу IGRA не завжди узгоджуються з ШТП, ці тести виявляються такими ж чутливими і більш специфічними, ніж ШТП при розслідуванні контактів. На відміну від ШТП, попередня вакцинація БЦЖ не викликає хибнопозитивного результату IGRA, але сама по собі повторна ШТП може призвести до появи слабкопозитивних результатів IGRA. Подібно до ШТП, IGRA не відрізняє активний туберкульоз від латентного, і хоча гіперчутливість лімфоцитів виникає при обох станах, оскільки в умовах in vitro стимуляція лімфоцитів антигенами туберкульозу є короткочасною, вважається, що IGRA швидше відображає нещодавнє (сенсибілізовані циркулюючі лімфоцити), а не віддалене (сенсибілізовані лімфоцити пам'яті) інфікування туберкульозом. Тому вважається, що результати IGRA краще корелюють із ризиком реактивації порівняно зі ШТП.

У регіонах із низьким рівнем захворюваності на туберкульоз, де в наявності є більше ресурсів для зосередження на латентній інфекції, методи IGRA значною мірою замінили ШТП, оскільки вони мають меншу варіабельність, пов'язану з людським фактором, на них не впливає БЦЖ, вони не мають феномену підсилення, і людям не потрібно повертатися для зчитування результатів. Однак у регіонах із низьким рівнем захворюваності на туберкульоз, таких як США, дедалі менше людей наражаються на достатній ризик, щоби виправдати навіть одноразове, і значно менш — серійне тестування на туберкульоз.

Використання аналізу IGRA обмежене в умовах низької ресурсності через відносно високу вартість. Проте ВООЗ наголошує на необхідності лікування латентної інфекції в регіонах з високим рівнем захворюваності на туберкульоз, як на необхідному компоненті ліквідації туберкульозу в усьому світі. Через вплив БЦЖ на результати ШТП методи IGRA явно більш специфічні для виявлення латентного туберкульозу.

Основними показаннями для госпіталізації з приводу активного туберкульозу є

• Серйозне супутнє захворювання

• Необхідність проведення діагностичних процедур

• Соціальні проблеми (наприклад, бездомність)

• Потреба в ізоляції дихальних шляхів, наприклад, для людей, які живуть колективно, в умовах, коли буде регулярний контакт з людьми, які раніше не зазнавали впливу інфекції (важливо, перш за все, якщо неможливо забезпечити ефективне лікування)

Оскільки наслідки резистентного до лікарських препаратів туберкульозу є дуже серйозними, госпіталізація з респіраторною ізоляцією для початку лікування виправдана принаймні до тих пір, поки клінічна відповідь на лікування не буде певною. В ідеалі всі госпіталізовані пацієнти повинні знаходитися в приміщенні з негативним тиском, де відбувається від 6 до 12 циклів обміну повітря за годину. Медичні працівники, які заходять у кімнату, повинні носити респіратор (не хірургічну маску), який належним чином підігнаний до обличчя і відповідає вимогам Національного інституту охорони праці (клас N-95 або вище). Оскільки ризик інфікування інших уразливих госпіталізованих пацієнтів є високим, навіть незважаючи на те, що пацієнти, які отримують ефективне лікування, стають незаразними до того, як результати мазків мокротиння стають негативними, зазвичай вихід з умов ізоляції дихальних шляхів потребує 3-х негативних результатів мазків мокротиння протягом 2 днів, включаючи принаймні один негативний зразок, отриманий рано вранці. Два негативних результати NAAT-тесту мокротиння можуть бути використані для виключення туберкульозу з метою ізоляції у пацієнтів, які обстежуються на підставі симптомів або ознак, але не можуть використовуватися у пацієнтів із відомим туберкульозом, оскільки ДНК M. tuberculosis може бути виявлена за допомогою NAAT ще довгий час після того, як лікування зробить пацієнтів незаразними. Однак виписка пацієнтів із ізоляторів безпосередньо додому, незалежно від стану мазка мокротиння, часто є доцільною, оскільки члени домогосподарства (які раніше зазнавали контакту) мають менший ризик зараження, ніж пацієнти лікарні, чиї захворювання роблять їх більш уразливими.

Частим питанням є те, протягом якого часу пацієнти потребують госпіталізації з приводу туберкульозу. Враховуючи, що більшість пацієнтів з туберкульозом, незалежно від стану мазка мокротиння, можуть проходити діагностику та лікування повністю в амбулаторних умовах, живучи вдома, не повинно існувати такого поняття, як необхідна тривалість госпіталізації перед випискою, і, крім цього, рішення про виписку не повинно базуватися на результатах дослідження мазка або посіву мокротиння. Як зазначалося, початок ефективного лікування швидко зменшує ризик передачі. У США хворих на туберкульоз часто вперше зустрічають у відділенні невідкладної допомоги лікарні, госпіталізують для діагностики та починають лікування, поки департамент охорони здоров'я повідомляється про випадок і вживаються заходи для обстеження контактів і лікування під наглядом. Оскільки така послідовність госпіталізації та респіраторної ізоляції трапляється часто, існує помилкове враження, що госпіталізація та респіраторна ізоляція потрібні, поки людина не буде визнана незаразною на основі результатів аналізів мокротиння. Ця вимога є неправильною, тому медичні працівники повинні зосередитися на клінічно відповідальній ранній виписці.

Щоб покращити дотримання режиму лікування, забезпечити виліковування, обмежити передачу інфекції та розвиток штамів, стійких до лікарських препаратів, державні програми охорони здоров’я ретельно контролюють лікування, навіть якщо пацієнти лікуються у приватного лікаря. У більшості штатів США лікування ТБ (включаючи шкірні проби, рентгенографію органів грудної клітки та прийом лікарських препаратів) доступне безкоштовно в громадських медичних закладах, що дозволяє зменшити перешкоди на шляху до лікування.

Терапія під безпосереднім спостереженням (DOT) є частиною оптимального ведення пацієнтів. Терапія під безпосереднім спостереженням включає нагляд з боку медичного персоналу (в ідеалі — не членів сім'ї) щодо прийому кожної дози препарату. Терапія під безпосереднім спостереженням збільшує ймовірність того, що повний курс лікування буде завершено, з 61% до 86%. Розширена терапія під безпосереднім спостереженням, в рамках якої надаються заохочення та інструменти реалізації, такі як транспортні ваучери, догляд за дітьми, послуги соціальних працівників та харчування, збільшує ймовірність до 91%.

Терапія під безпосереднім спостереженням є особливо важливою

• Для дітей та підлітків

• Для пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, психічними захворюваннями або зловживанням психоактивними речовинами

• Після неефективності лікування, рецидиву або розвитку резистентності до препарату

У деяких програмах вибіркове самостійне лікування (SAT) є варіантом для пацієнтів, які були визнані такими, що дотримуються правил лікування. В ідеалі, для уникнення можливості монотерапії, що може призвести до резистентності до лікарських засобів, застосовуються комбіновані препарати з фіксованою дозою. Для покращення дотримання вимог вибіркового самостійного лікування заохочується застосування механічних пристроїв для моніторингу лікарських засобів.

Представники відділів охорони здоров’я зазвичай приходять додому, щоб виконати такі дії:

• Оцінити потенційні перешкоди для проведення лікування (наприклад, крайня бідність, нестабільне житло, проблеми з доглядом за дітьми, розлад, пов'язаний з вживанням алкоголю, психічні захворювання)

• Перевірити наявність інших випадків активного захворювання

• Оцінка тісних контактів

Тісні контакти — це люди, які протягом тривалого часу знаходяться в одному дихальному просторі, зазвичай мешканці домогосподарств, але часто до них належать люди на роботі, у школі та в місцях відпочинку. Точна тривалість та ступінь контакту, що становить ризик, різняться, оскільки пацієнти з туберкульозом значно різняться за заразністю. Що стосується пацієнтів із високим ступенем заразності, про що свідчить захворювання або позитивні шкірні проби у багатьох членів сім'ї, навіть відносно випадкові контактні особи (наприклад, пасажири в автобусі, яким вони їздять) повинні бути направлені на шкірну пробу, обстеження для виявлення латентної інфекції та, за потреби, профілактичного лікування. Пацієнти, які не заражають жодних побутових контактних осіб, мають меншу ймовірність заразити випадкових контактних осіб.

Лікарські препарати першої лінії — ізоніазид (INH), рифампін (RIF), піразинамід (PZA) та етамбутол (EMB), — застосовуються разом в період початкового лікування. Існує кілька різних схем лікування туберкульозу, які обираються на основі багатьох факторів. Дозування препаратів першої лінії можна проводити з різними інтервалами.

Ізоніазид (INH) застосовують перорально один раз на добу. Він має хороше проникнення в тканини (включаючи спинномозкову рідину) і є високобактерицидним. Він залишається єдиним найбільш корисним і найдешевшим препаратом для лікування ТБ. Десятки років неконтрольованого використання, часто в якості монотерапії, в багатьох країнах (особливо в Східній Азії) значно збільшили відсоток резистентних штамів. У США близько 10% ізолятів є стійкими до INH.

Побічні ефекти ізоніазиду включають висип, лихоманку і рідко анемію та агранулоцитоз. INH викликає безсимптомне, тимчасове підвищення рівня амінотрансферази у до 20% пацієнтів і клінічний (зазвичай зворотний) гепатит приблизно у 1/1000. Клінічний гепатит частіше виникає у пацієнтів віком > 35 років, пацієнтів із розладом, пов'язаним із вживанням алкоголю, жінок після пологів та у пацієнтів із хронічним захворюванням печінки. Щомісячний аналіз печінкових показників не рекомендуються, якщо у пацієнтів немає факторів ризику захворювання печінки. Пацієнти з незрозумілою втомлюваністю, анорексією, нудотою, блюванням або жовтяницею можуть мати печінкову токсичність — лікування призупиняють та проводять аналіз печінкових показників. Пацієнти з симптомами та будь-яким значущим підвищенням рівня амінотрансферази (або безсимптомним підвищенням у > 5 разів вище норми) за визначенням мають печінкову токсичність і застосування INH припиняється.

Після зникнення незначного підвищення рівня амінотрансферази і симптомів пацієнтам можна безпечно поновити прийом препарату у половинній дозі протягом 2–3 днів. Якщо ця доза переноситься (зазвичай приблизно у половини пацієнтів), повну дозу можна відновити під ретельним спостереженням на предмет повернення симптомів і погіршення функції печінки. Якщо пацієнти отримують INH, RIF і PZA, застосування всіх препаратів слід припинити, і розпочинати знову слід кожен препарат окремо. INH або PZA є більш вірогідною причиною гепатотоксичності порівняно з RIF.

Периферична нейропатія може бути наслідком дефіциту піридоксину (вітамін В6), індукованого INH, найбільш ймовірно, у вагітних жінок або жінок, які годують груддю, пацієнтів, які недоїдають, пацієнтів із цукровим діабетом або ВІЛ-інфекцією, пацієнтів із розладом, пов'язаним із вживанням алкоголю, пацієнтів із раком або уремією та пацієнтів похилого віку. Добова доза піридоксину 25‒50 мг може запобігти цьому ускладненню, хоча піридоксин зазвичай не потрібний дітям і здоровим молодим дорослим.

INH затримує печінковий метаболізм фенітоїну, що вимагає зниження дози. Він також може викликати бурхливу реакцію на дисульфірам ― препарат, який іноді використовують для лікування алкоголізму. Застосування INH є безпечним під час вагітності.

Рифампін (RIF), що призначається перорально, є бактерицидним препаратом, що добре всмоктується, добре проникає в клітини та спинномозкову рідину і швидко діє. Він також виводить неактивні мікроорганізми з макрофагів або казеозних уражень, які можуть спричинити пізній рецидив. Таким чином, RIF слід використовувати протягом усього курсу терапії.

Побічні ефекти рифампіну включають холестатичну жовтяницю (рідко), лихоманку, тромбоцитопенію та ниркову недостатність. RIF має нижчий показник гепатотоксичності, ніж INH. Під час застосування RIF необхідно враховувати взаємодію між лікарськими засобами. Він пришвидшує метаболізм антикоагулянтів, пероральних контрацептивів, кортикостероїдів, дигітоксину, пероральних гіпоглікемічних препаратів, метадону та багатьох інших препаратів. Взаємодія рифаміцинів і багатьох антиретровірусних препаратів є особливо складною; комбіноване застосування вимагає спеціалізованого досвіду. Застосування RIF є безпечним під час вагітності.

Для особливих ситуацій доступні такі новіші рифаміцини:

• Рифабутин використовується для пацієнтів, які приймають препарати (зокрема антиретровірусні препарати), які мають неприйнятну взаємодію з RIF. Його дія схожа на дію RIF, але менше впливає на метаболізм інших препаратів. При застосуванні з кларитроміцином або флуконазолом рифабутин був пов’язаний з увеїтом.

• Рифапентин використовується у схемах, що передбачають застосування однієї дози на тиждень, та в новій 4-місячній схемі лікування, але не застосовується у дітей або пацієнтів з ВІЛ (через неприйнятні показники неефективності лікування) чи позалегеневим ТБ. Він також використовується в 12-дозовій схемі терапії під безпосереднім спостереженням із INH для профілактики ТБ один раз на тиждень. Ця профілактична комбінація не рекомендується дітям віком < 2 років, ВІЛ-інфікованим пацієнтам, які отримують антиретровірусне лікування, вагітним жінкам або жінкам, які планують завагітніти під час лікування, оскільки безпечність у цих групах невідома.

У 2020 році в зразках RIF і рифапентину виявили домішки нітрозаміну. Деякі з цих домішок вивчалися в довгострокових дослідженнях на тваринах в якості можливих канцерогенів, причому токсичність в основному була пов'язана з кумулятивним впливом. Однак для лікування туберкульозу Центри з контролю та профілактики захворювань (CDC) віддають перевагу продовженню використання RIF, якщо це прийнятно для пацієнта, оскільки вплив обмежений у часі, а ризики відмови від прийому RIF, швидше за все, переважають потенційні ризики від домішок нітрозаміну.

Піразинамід (PZA) — це бактерицидний препарат для перорального застосування. При застосуванні під час інтенсивного початкового 2-місячного лікування він скорочує тривалість терапії до 6 місяців і запобігає розвитку резистентності до RIF.

Основними побічними ефектами PZA є шлунково-кишкові розлади та гепатит. Він часто викликає гіперурикемію, яка зазвичай є легкою і лише рідко викликає подагру. PZA зазвичай застосовується під час вагітності, але його безпечність не підтверджена.

Етамбутол (EMB) приймається перорально і найкраще переноситься з-поміж препаратів першої лінії. Його основною токсичністю є неврит зорового нерва, який частіше зустрічається при вищих дозах (наприклад, 25 мг/кг) та у пацієнтів з порушенням функції нирок. Пацієнти з невритом зорового нерва спочатку не можуть відрізнити синій колір від зеленого, після чого виникає порушення гостроти зору. Оскільки обидва симптоми є зворотними, якщо виявляються на ранньому етапі, пацієнти повинні пройти обстеження на вихідному рівні щодо гостроти зору та кольорового зору та їх потрібно щомісяця опитувати щодо їхнього зору. Пацієнти, які приймають EMB протягом > 2 місяців або в дозах, вищих за ті, що перелічені в таблиці, повинні щомісяця проходити перевірку гостроти зору та кольорового зору. Необхідно бути обережними, якщо спілкування обмежене мовними та культурними бар’єрами. З подібних причин застосування EMB зазвичай уникають у дітей молодшого віку, які не можуть читати оптометричні таблиці, але препарат можуть використовуватися за необхідності через резистентність або непереносимість лікарських засобів. У разі виникнення невриту зорового нерва інший препарат замінюється на EMB. Етамбутол можна безпечно застосовувати під час вагітності. Резистентність до EMB є менш поширеною, ніж до інших препаратів першої лінії.

Інші антибіотики є активними проти ТБ і застосовуються, головним чином, коли пацієнти мають резистентний до лікарських препаратів ТБ (РЛП-ТБ) або не переносять один із препаратів першої лінії. До 2016 року двома найважливішими класами були аміноглікозиди та тісно споріднений до них поліпептидний препарат капреоміцин (тільки для ін'єкцій), а також фторхінолони.

Стрептоміцин, перший і колись найпоширеніший ін'єкційний препарат, тепер використовується рідко, і його стає все важче отримати через його заміну новими ін'єкційними та пероральними препаратами другої лінії. Він дуже ефективний і бактерицидний. Резистентність все ще залишається відносно нечастим явищем у США, але частіше спостерігається у всьому світі. Проникнення у СМР погане, і за наявності інших ефективних препаратів інтратекальне введення не слід проводити.

До пов'язаних із дозою побічних ефектів стрептоміцину належать ураження ниркових канальців, ураження вестибулярної системи та ототоксичність. Доза становить приблизно 15 мг/кг в/м. Максимальна доза для дорослих зазвичай становить 1 г. Вона зменшується до 0,75 г (10 мг/кг) у дорослих віком ≥ 60 років. Щоб обмежити побічні ефекти, пов'язані з дозою, медичні працівники застосовують препарат лише 5 днів на тиждень протягом 2 місяців. Потім, якщо необхідно, його можна вводити двічі на тиждень протягом ще 2 місяців. У пацієнтів із нирковою недостатністю частота введення препарату повинна бути знижена (наприклад, 12‒15 мг/кг/введення 2 або 3 рази на тиждень). За пацієнтами слід спостерігати за допомогою відповідних аналізів рівноваги, слуху та рівня креатиніну в сироватці крові.

Побічні ефекти стрептоміцину включають висип, лихоманку, агранулоцитоз та сироваткову хворобу. Ін’єкція зазвичай супроводжується відчуттям припливу крові та поколювання навколо рота, які швидко зменшуються. Стрептоміцин протипоказаний під час вагітності, оскільки він може спричиняти вестибулярну токсичність та ототоксичність у плода.

Канаміцин та амікацин можуть залишатися ефективними, навіть якщо виникне резистентність до стрептоміцину. Токсичний вплив на нирки і нервову систему подібні до токсичності стрептоміцину. Канаміцин був широко використовуваним ін'єкційним засобом для лікування МР-ТБ, але в ситуаціях, де потрібні ін'єкційні препарати, його швидко замінює амікацин.

Капреоміцин, пов’язаний неаміноглікозидний парентеральний бактерицидний препарат, має дозування, ефективність та побічні ефекти, подібні до тих, що спостерігаються при застосуванні аміноглікозидів. Він був важливим препаратом для лікування МР-ТБ, оскільки ізоляти, резистентні до стрептоміцину, часто чутливі до капреоміцину, і він дещо краще переноситься, ніж аміноглікозиди, якщо потрібно тривале застосування. Як і в усіх ін'єкційних препаратів, його введення болісне та переноситься гірше, ніж нові пероральні схеми подолання резистентності до лікарських препаратів, яким зараз зазвичай надають перевагу.

Деякі фторхінолони (левофлоксацин, моксифлоксацин) є найактивнішими та найбезпечнішими протитуберкульозними препаратами після ізоніазиду та рифампіну, однак до впровадження нової 4-місячної схеми, що містить моксифлоксацин, фторхінолони не були препаратами першої лінії для лікування ТБ, чутливого до ізоніазиду та рифампіну. Моксифлоксацин виявився таким самим активним, як і ізоніазид, при застосуванні з рифампіном або рифапентином.

Інші препарати другої лінії включають етіонамід, циклосерин та парааміносаліцилову кислоту (ПАСК). Ці препарати є менш ефективними та більш токсичними, ніж інші протитуберкульозні препарати, але вони були необхідними до появи повністю пероральних схем (див. нижче).

Новіші протитуберкульозні препарати включають бедаквілін, деламанід, претоманід і сутезолід. Вони були зарезервовані для лікування високорезистентного туберкульозу або для пацієнтів, які не переносять інші препарати другої лінії, але все частіше використовуються в повністю пероральних схемах лікування туберкульозу, резистентного до лікарських препаратів.

Резистентність до лікарських препаратів є головною проблемою. Вона розвивається через спонтанну генетичну мутацію. Незавершена, безладна або однокомпонентна медикаментозна терапія та погане дотримання режиму лікування призводить до селекції цих резистентних мікроорганізмів. Після того, як резистентний до лікарських засобів штам з'являється та розмножується, він може набувати стійкості до додаткових лікарських препаратів шляхом наступних мутацій. Таким чином, мікроорганізм може поступово ставати резистентним до кількох антибіотиків — процес, який може відбуватися швидко, навіть якщо перенесення плазмід між мікобактеріями не відіграє ролі.

Однак у будь-якого конкретного пацієнта найпоширенішою причиною резистентного до лікарських препаратів туберкульозу (РЛП-ТБ) є зараження шляхом передачі від людини до людини, часто від непідозрюваних, недіагностованих та неадекватно лікованих осіб із РЛП-ТБ. У всьому світі лише одна третина хворих на МР-ТБ має доступ до ефективного лікування. У регіонах, де тестування на резистентність є неадекватним або недоступним, багато пацієнтів, які не відповідають на терапію першої лінії, ймовірно, мають нерозпізнаний МР-ТБ і є заразними для інших, включаючи повторне зараження людей із чутливим до лікарських препаратів ТБ. Показано, що використання швидкого молекулярного тестування на туберкульоз і резистентність до рифампіцину зменшує розповсюдження РЛП-ТБ.

Категорії резистентності до лікарських препаратів визначаються на основі антибіотиків, до яких організм резистентний. У січні 2021 року ВООЗ переглянула своє визначення РМР-ТБ і офіційно визначила перед-РМР-ТБ (4). У США в січні 2022 року CDC рекомендували гібридні визначення, дозволяючи використовувати визначення ВООЗ або альтернативи, прийнятні в США:

• Мультирезистентний туберкульоз (МР-ТБ): резистентність до ізоніазиду та рифампіну, двох найефективніших препаратів першої лінії, з резистентністю до інших препаратів або без неї

• Перед-РМР-ТБ: резистентність до ізоніазиду та рифампіну, а також до будь-яких фторхінолонів. Альтернативне визначення CDC: резистентність до ізоніазиду, рифампіну та ін'єкційних препаратів другої лінії (амікацину, капреоміцину та канаміцину)

• Туберкульоз із розширеною медикаментозною резистентністю (РМР-ТБ): резистентність до ізоніазиду, рифампіцину, будь-якого фторхінолону та принаймні до одного додаткового препарату групи А (препаратами групи А є левофлоксацин, моксифлоксацин, бедаквілін і лінезолід. Вони є найпотужнішими препаратами другої лінії, які використовуються для лікування резистентного до лікарських засобів туберкульозу та потребують більш тривалої схеми лікування). Альтернативне визначення CDC: резистентність до ізоніазиду, рифампіну, будь-якого фторхінолону та до бедаквіліну чи лінезоліду (або до обох препаратів)

Діагностика МР-ТБ і, як наслідок, потреба в застосуванні препаратів другої лінії, має велике значення з точки зору тривалості, вартості та успіху лікування. Однак нові, більш короткі, повністю пероральні схеми лікування РЛП-ТБ полегшили лікування та зробили ці проблеми менш значимими, ніж роздільна межа між клінічним успіхом і невдачею.

Повідомлялося про численні спалахи МР-ТБ, крім цього високим залишається глобальний рівень захворюваності на нього, частково через діагностичні та лікувальні обмеження. У 2020 році до тестування на резистентність до рифампіцину (сурогатний маркер для виявлення МР-ТБ) мали доступ близько 71% пацієнтів із бактеріологічно підтвердженими випадками, що є кращим показником порівняно з 61%, про які повідомлялося у 2019 році. У 2020 році ВООЗ повідомила про 157 903 нових випадків МР-ТБ у всьому світі, але це лише 38% від загальної оціночної кількості випадків (3). За розрахунками ВООЗ лише приблизно 1 із 3 осіб, у яких щороку розвивається МР/РР-ТБ, отримують лікування (3).

Нові протитуберкульозні препарати бедаквілін, деламанід і претоманід, а також фторхінолон моксифлоксацин є високоактивними проти резистентних штамів пероральними препаратами, які використовують коротшу тривалість лікування, ніж інші схеми. Вони швидко припиняють передачу та мають більш високі показники повного завершення курсу лікування та виліковування, і тому, ймовірно, допоможуть контролювати епідемію РЛП-ТБ. Проте успіх і надалі залежатиме від твердих міжнародних зобов'язань щодо забезпечення доступу до молекулярної діагностики та ефективного лікування, а також повного нагляду за лікуванням. У 2020 році 65 країн використовували коротші пероральні схеми лікування РЛП-ТБ.

За оцінками, витрати в пацієнтів, пов'язані з РЛП-ТБ та його лікуванням, є катастрофічними у 49% випадків.

До впровадження нової 4-місячної схеми лікування всіх пацієнтів з новим, раніше нелікованим туберкульозом складалося з наступних етапів:

• Початкова інтенсивна фаза тривалістю 2 місяці

• Фаза продовження лікування тривалістю від 4 до 7 місяців

Початкова інтенсивна фаза терапії передбачає прийом 4 антибіотиків (інформація стосовно дозування наведена в таблиці):

• Ізоніазид (INH)

• Рифампін (RIF)

• Піразинамід (PZA)

• Етамбутол (EMB)

Ці препарати можна приймати щодня протягом цієї 2-місячної фази або щодня протягом 2 тижнів, після чого їх приймають 2 або 3 рази на тиждень протягом 6 тижнів. Переривчасте введення (зазвичай у вищих дозах), як правило, є задовільним у зв'язку з повільним ростом туберкульозних бацил і залишковим постантибіотичним впливом на ріст (затримка бактеріального росту часто відбувається значно пізніше від того, як концентрація антибіотиків стає нижчою мінімального інгібуючого значення). Однак пацієнтам із МР-ТБ або коінфекцією ВІЛ рекомендується щоденна терапія. Схеми, що передбачають застосування препаратів рідше, ніж щодня, необхідно проводити як терапію під безпосереднім спостереженням, оскільки кожна доза стає важливішою.

Через 2 місяці інтенсивного лікування 4-ма препаратами прийом PZA і, як правило, EMB відміняється, залежно від картини чутливості до препарату початкового ізоляту.

Фаза продовження лікування залежить від такого:

• Результати тестування чутливості початкових ізолятів до препарату (за наявності)

• Наявність або відсутність кавернозного ураження серця на початковій рентгенографії органів грудної клітки

• Результати бактеріологічного посіву та дослідження мазків, взятих через 2 місяці

Якщо результат позитивний, культури, висіяні через 2 місяці, вказують на необхідність тривалішого курсу лікування.

Якщо результат бактеріологічного посіву і дослідження мазка негативний, незалежно від результатів рентгенографії органів грудної клітки, або якщо результат бактеріологічного посіву або дослідження мазка позитивний, але рентгенографія не показала утворення каверн, застосування INH і RIF продовжують ще протягом 4 місяців (загалом 6 місяців).

Якщо результати рентгенографії показали утворення каверн і бактеріологічний посів або мазок позитивні, INH і RIF продовжують протягом ще 7 місяців (загалом 9 місяців).

У будь-якому режимі прийом EMB зазвичай відміняється, якщо початкова культура не виявляє резистентності до жодного препарату. Лікарські препарати в фазі продовження лікування можна приймати щодня або, якщо пацієнт не є ВІЛ-позитивним, 2 або 3 рази на тиждень. ВІЛ-негативні пацієнти з негативним результатом бактеріологічного посіву та дослідження мазків, виконаних через 2 місяці, та відсутністю каверн на рентгенограмі органів грудної клітки можуть отримувати INH плюс рифапентин один раз на тиждень.

Пацієнтів, у яких після 2 місяців лікування спостерігається позитивний результат бактеріологічного посіву, слід обстежити для визначення причини. Оцінку такої поширеної причини, як МР-ТБ, слід проводити ретельно. Клініцисти також повинні перевіряти інші поширені причини (наприклад, недотримання режиму лікування, дисеміноване кавернозне захворювання, резистентність до лікарських препаратів, мальабсорбція лікарських препаратів).

Як в початковій фазі, так і в фазі продовження пацієнту слід отримати загальну кількість доз (розраховану за кількістю доз на тиждень, помножену на кількість тижнів). Таким чином, у разі пропуску будь-якої дози лікування буде продовжено, а не припинено із закінченням часового періоду.

Нова 4-місячна схема була описана в клінічному дослідженні, опублікованому в 2021 році, в якому повідомлялося, що 4-місячна схема лікування туберкульозу, до складу якої входили рифапентин 1200 мг перорально 1 раз на добу і моксифлоксацин 400 мг перорально 1 раз на добу (1, 2), не була менш ефективною порівняно зі стандартною 6-місячною схемою лікування рифампіцином, ізоніазидом, піразинамідом та етамбутолом. Між 4- та 6-місячними схемами не було відмінностей у серйозних побічних реакціях.

Перед використанням коротшої схеми рифапентин-моксифлоксацин необхідно враховувати наступне:

• Тестування повинно показати чутливість до фторхінолонів, ізоніазиду та рифампіну.

• Їжа з високим вмістом жиру збільшує всмоктування рифапентину в кишечнику.

• Схема рифапентин-моксифлоксацин може бути дорожчою в короткостроковій перспективі, ніж стандартна 6-місячна схема.

Через вартість 4-місячної схеми ймовірно, що багато програм громадського здоров'я продовжуватимуть використовувати стандартну 6-місячну схему у більшості випадків і залишатимуть варіант 4-місячної схеми для неускладнених випадків, коли дотримання 6-місячної схеми є проблематичним (наприклад, коли пацієнт повинен поїхати до завершення 6-місячного лікування).

Лікування резистентного до лікарських препаратів туберкульозу (РЛП-ТБ) донедавна змінювалося залежно від форми резистентності до лікарських засобів, було тривалим (від 18 до 24 місяців) і важким для пацієнтів через тривалий курс ін'єкцій та серйозні побічні ефекти, а також було дорогим у застосуванні, особливо при необхідності тривалої госпіталізації. Резистентний до лікарських препаратів туберкульоз більше, ніж чутливий до лікарських препаратів туберкульоз, потребує участі спеціалістів у лікувальних центрах із наявністю відповідних систем підтримки. Однак результати нещодавніх випробувань повністю пероральних схем лікування РЛП-ТБ із застосуванням нових лікарських препаратів змінюють показник успішності терапії, переносимість і вартість лікування РЛП-ТБ. Схема з трьома препаратами, яка складалася з бедаквіліну, претоманіду та лінезоліду (відома як схема BPaL), мала сприятливі результати в неконтрольованому клінічному дослідженні за участю 109 осіб, що страждали на туберкульоз із розширеною медикаментозною резистентністю (РМР-ТБ), а також на мультирезистентний туберкульоз із непереносимістю або відсутністю відповіді на лікування. У цьому дослідженні сприятливий результат мали 90% пацієнтів, тоді як результати лікування в пацієнтів із РМР-ТБ історично були сприятливими менш ніж у 50% і часто значно гіршими за наявності супутніх захворювань (6). Основним обмеженням випробування була лікарська токсичність лінезоліду, але наступні випробування перевіряють нижчі дози лінезоліду та інші варіації повністю пероральних схем для лікування високорезистентного РЛП-ТБ. Еволюція повністю пероральних, більш коротких, краще переносимих схем лікування високорезистентного РЛП-ТБ є орієнтиром у глобальній боротьбі з туберкульозом, але країни все ще необхідні серйозні зобов'язання від країн щодо діагностики та ефективного лікування таких випадків і запобігання їх поширенню.

Іноді необхідно проводити хірургічну резекцію стійкої туберкульозної каверни або ділянки некротичної легеневої тканини. Основним показанням для резекції є стійкий МР-ТБ або РМР-ТБ з позитивним результатом бактеріологічного посіву у пацієнтів з ділянкою некротичної легеневої тканини, у яку не можуть проникати антибіотики. Інші показання включають неконтрольоване кровохаркання та бронхіальний стеноз.

Хірургічне втручання не є широкодоступним у регіонах із високим рівнем захворюваності. Але з розширенням доступу до швидкого молекулярного тестування на резистентність до лікарських препаратів і появою менш тривалого та краще переносимого лікування резистентності до лікарських препаратів кількість пацієнтів із хронічною резистентністю до лікарських засобів та деструкцією легень, яка вимагає хірургічного втручання, ймовірно, з часом зменшиться. У той же час доступ до хірургів, які мають навички хірургічного лікування туберкульозу, часто означає різницю між успіхом і невдачею лікування пацієнтів із запущеними випадками з важким ураженням легень. Навіть при бактеріологічному вилікуванні віддалені побічні ефекти хірургічного втручання на кардіореспіраторну функцію потребують подальших досліджень.

Іноді для лікування ТБ, коли основною причиною патології запалення, використовуються кортикостероїди; вони показані пацієнтам з гострим респіраторним дистрес-синдромом або інфекціями закритого простору, такими як менінгіт та перикардит. Дорослим і дітям із масою тіла > 25 кг дексаметазон у дозі 12 мг призначають перорально або в/в кожні 6 годин; дітям із масою тіла < 25 кг призначають дозу 8 мг. Лікування продовжується протягом 2–3 тижнів. Кортикостероїди, необхідні за іншими показаннями, не становлять небезпеки для пацієнтів, які мають активний ТБ і які отримують ефективний режим лікування ТБ.

1. 1. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosis. N Engl J Med 384(18):1705–1718, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2033400

2. 2. Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al: Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71(8):285–289, 2022. doi: 10.15585/mmwr.mm7108a1

3. 3. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Доступ здійснено 29.04.2022 р.

4. 4. ВООЗ: WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis. Доступ здійснено 29.04.2022 р.

5. 5. Центри з контролю та профілактики захворювань (CDC): Surveillance definitions for extensively drug resistant (XDR) and pre-XDR tuberculosis. Доступ здійснено 29.04.2022 р.

6. 6. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 382(10):893–902, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa1901814

У деяких пацієнтів із давнім контактом з ТБ, вакцинацією БЦЖ або зараженням нетуберкульозними мікобактеріями може бути негативний результат ШТП або аналізу IGRA, однак сама ШТП може служити імунним підсилювачем, і подальший аналіз, проведений усього за 1 тиждень або через кілька років, може бути позитивним (реакція підсилення). Таким чином, у людей, які регулярно проходять тестування (наприклад, медичні працівники), результати другого стандартного тесту будуть позитивними, надаючи хибне враження про нещодавнє інфікування (і, таким чином, вимагаючи подальшого тестування та лікування). Якщо показано проведення повторних аналізів на ЛТБІ, другу ШТП слід виконати (на протилежному передпліччі) через 1‒4 тижні після першої для виявлення реакції підсилення (оскільки конверсія внаслідок інфекції протягом такого короткого проміжку часу дуже малоймовірна). Подальша ШТП виконується та інтерпретується як зазвичай.

Нові аналізи IGRA на ЛТБІ не передбачають ін’єкції антигенів і, таким чином, не викликають підвищення активності. На них також не впливає існуюча гіперчутливість внаслідок вакцинації БЦЖ або інфікування мікобактеріями навколишнього середовища, відмінних від M. kansasii, M. szulgai та M. marinum.

Лікування латентної туберкульозної інфекції показане головним чином для

• Людей, в яких негативний результат ШТП став позитивним протягом попередніх 2 років

• Людей з рентгенологічними змінами, що відповідають старому ТБ, але без ознак активного ТБ

Інші показання до профілактичного лікування включають:

• Людей, які у разі інфікування мають високий ризик розвитку активного ТБ (наприклад, люди з ВІЛ-інфекцією, люди з медикаментозною імуносупресією)

• Усіх дітей віком < 5 років, які тісно контактують з особою, яка має позитивний результат мазку на ТБ, незалежно від того, чи відбулася конверсія ШТП

Інші люди з випадковим позитивним результатом ШТП або аналізу IGRA, але без цих факторів ризику, часто отримують лікування ЛТБІ, але лікарі повинні знайти баланс між індивідуальними ризиками токсичності препарату та перевагами лікування.

Лікування зазвичай складається з ізоніазиду (INH), за винятком випадків підозри на резистентність (наприклад, контакт з пацієнтом із відомою резистентністю до INH). Доза становить 300 мг один раз на добу протягом 9 місяців для більшості дорослих і 10 мг/кг протягом 9 місяців для дітей. Альтернативою для пацієнтів, в яких присутня резистентність або непереносимість INH, є рифампін (RIF) у дозі 600 мг один раз на добу протягом 4 місяців. Також ефективна схема INH плюс рифапентин, що приймається один раз на тиждень протягом 3 місяців.

Доступні сучасні рекомендації щодо лікування ЛТБІ від CDC.

Основні обмеження лікування ЛТБІ:

• Гепатотоксичність

• Погане дотримання режиму лікування

У разі застосування для лікування ЛТБІ INH викликає клінічний гепатит у 1/1000 випадків; при негайному припиненні застосування INH зазвичай виникає зворотний розвиток гепатиту. Пацієнтів, які отримують лікування ЛТБІ, слід проінструктувати припинити прийом препарату, якщо у них виникатимуть будь-які нові симптоми, особливо незрозуміла втомлюваність, втрата апетиту або нудота. Гепатит, викликаний рифампіцином, зустрічається рідше, ніж при застосуванні INH, але взаємодія лікарських засобів є частою.

Лише приблизно 50% пацієнтів проходять рекомендований 9-місячний курс INH. Дотримання режиму терапії краще при 4-місячному курсі RIF. Щомісячні візити для моніторингу симптомів і заохочення до завершення лікування є стандартною належною клінічною та державною практикою охорони здоров’я.

Вакцина БЦЖ, виготовлена з ослабленого штаму M. bovis, вводиться > 80% дітей у світі, головним чином у країнах з високим рівнем захворюваності. Загальна середня ефективність, ймовірно, становить лише 50%, але БЦЖ явно знижує частоту екстраторакального ТБ у дітей, особливо туберкульозного менінгіту, і може запобігти ТБ інфекції. Таким чином, вона вважається вартою у районах з високим навантаженням захворювання. Імунізація вакциною БЦЖ має декілька показань у США, окрім неминучого контакту дитини з інфікованим ТБ, який неможливо ефективно лікувати (тобто перед-РМР або РМР-ТБ) та, можливо, раніше неінфікованих медичних працівників, які регулярно піддавалися впливу МР-ТБ або РМР-ТБ.

Незважаючи на те, що вакцинація БЦЖ часто спричиняє перетворення ШТП, реакція зазвичай менша, ніж реакція на природну туберкульозну інфекцію, і зазвичай вона зникає швидше. Реакція ШТП, спричинена БЦЖ, рідко становить > 15 мм, а через 15 років після введення БЦЖ рідко є > 10 мм. CDC рекомендують, щоб усі реакції ШТП у дітей, яким вводили БЦЖ, були віднесені на рахунок туберкульозної інфекції (і лікувались відповідним чином), оскільки нелікована латентна інфекція може мати серйозні ускладнення. Аналіз IGRA не піддається впливу вакцинації БЦЖ і в ідеалі його слід використовувати для пацієнтів, які отримували БЦЖ, щоб переконатися, що відповідь ШТП зумовлена інфекцією M. tuberculosis.

У дітей, інфікованих туберкульозом, більша ймовірність розвитку активного захворювання, яке зазвичай проявляється як позалегеневе захворювання, ніж у дорослих. Лімфаденіт (скрофула) є найпоширенішим позалегеневим проявом, але ТБ може також вражати хребці (хвороба Потта), високо васкуляризовані епіфізи довгих кісток або центральну нервову систему та оболонки головного мозку.

Клінічні прояви активного ТБ у дітей різняться, що ускладнює діагностику. У більшості дітей спостерігається мало інших симптомів, окрім гучного кашлю з металевим відтінком.

Отримання зразка для бактеріологічного посіву часто вимагає одного з таких варіантів:

• Аспірація шлунку

• Індукція мокротиння

• Більш інвазивна процедура, така як бронхоальвеолярний лаваж

Найбільш поширеною ознакою на рентгенограмі органів грудної клітки є лімфаденопатія жовчних протоків, але можливий сегментарний ателектаз. Аденопатія може прогресувати навіть після початку хіміотерапії і може викликати лобарний ателектаз, який зазвичай проходить під час лікування. Кавернозний туберкульоз легенів виникає рідше, ніж у дорослих, і більшість дітей мають набагато менше мікроорганізмів і не є заразними.

Стратегії лікування аналогічні стратегіям лікування дорослих, за винятком того, що препарати необхідно вводити у суворій відповідності до маси тіла дитини (див. таблицю Дозування протитуберкульозних препаратів першої лінії).

Реактивоване захворювання здатне вражати будь-який орган, але особливо легені, головний мозок, нирки, довгі кістки, хребці або лімфатичні вузли. Реактивація може викликати незначну кількість симптомів, і її можна не помічати протягом тижнів або місяців, що затримує належне оцінювання. Часта наявність інших розладів у похилому віці додатково ускладнює діагностику.

Незалежно від віку, мешканці інтернатів для людей похилого віку, які раніше мали негативний результат ШТП, знаходяться в групі ризику захворювання через нещодавню передачу, яка може викликати апікальну пневмонію, пневмонію середньої або нижньої долі, а також плевральний випіт. Пневмонію можуть не розпізнати як ТБ, і вона може зберігатися та поширюватися серед інших людей, поки її помилково лікують неефективними антибіотиками широкого спектру дії.

У США серед людей похилого віку частіше спостерігаються міліарний ТБ і туберкульозний менінгіт, які, як зазвичай вважається, вражають переважно дітей молодшого віку.

Перед профілактичним лікуванням людей похилого віку слід ретельно оцінити його ризики та переваги. INH викликає гепатотоксичність у 4–5% пацієнтів віком > 65 років (у порівнянні з < 1% пацієнтів віком > 65 років). Як наслідок, хіміопрофілактика зазвичай проводиться у людей похилого віку тільки в тому випадку, якщо ущільнення після ШТП збільшується на ≥ 15 мм порівняно з попередньою негативною реакцією. Можливість проведення профілактичного лікування слід також розглянути для людей, які були у тісному контакті з пацієнтом з активним захворюванням, та інших осіб із високим ризиком і з негативним результатом ШТП або аналізу IGRA, якщо вони не протипоказані.

Чутливість ШТП, як правило, низька в пацієнтів з ослабленим імунітетом, у яких може бути анергія. У деяких дослідженнях аналізи IGRA, як видається, є більш дієвими, ніж ШТП у пацієнтів з ослабленим імунітетом, хоча ця перевага ще не була встановлена.

У пацієнтів з нелікованою ВІЛ-інфекцією та латентною туберкульозною інфекцією (ЛТБІ) активний ТБ розвивається приблизно у 10% на рік, тоді як у людей без порушень імунітету він розвивається приблизно у тому ж діапазоні відсотків протягом життя. На початку 1990-х років половина пацієнтів із туберкульозною та ВІЛ-коінфекцією, які не отримували лікування або були інфіковані мультирезистентним штамом, помирали, при цьому медіана виживання становила лише 60 днів. Зараз результати дещо кращі в країнах із кращими діагностикою та лікуванням через більш ранню діагностику ТБ і призначення антиретровірусної терапії, але ТБ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів залишається серйозною проблемою. У країнах із обмеженим доступом до лікарських препаратів і тестування на туберкульоз і ВІЛ-інфекцію смертність серед пацієнтів, інфікованих ВІЛ і мультирезистентним туберкульозом або туберкульозом із розширеною медикаментозною резистентністю, продовжує бути високою.

Розповсюдження бацил під час первинної інфекції, як правило, є значно ширшим у пацієнтів із ВІЛ-інфекцією. Отже, більший відсоток ТБ є позалегеневим. Туберкуломи (об'ємні вогнища ураження в легенях або центральній нервовій системі внаслідок туберкульозу) зустрічаються частіше та є більш руйнівними. ВІЛ-інфекція зменшує як запальну реакцію, так і кавітацію легеневих уражень. У результаті рентгенографія органів грудної клітки може виявити неспецифічну пневмонію або навіть показати нормальні результати.

Туберкульоз із негативним результатом мазку частіше зустрічається за наявності коінфекції ВІЛ. Через поширеність ТБ з негативним результатом мазку ТБ з коінфекцією ВІЛ часто вважається пауцибацилярною формою захворювання.

ТБ може розвинутися на ранній стадії СНІДу та може бути його проявом. Гематогенне розповсюдження ТБ у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією викликає серйозне, часто тяжке захворювання з симптомами обох інфекцій. У пацієнтів зі СНІДом мікобактеріальне захворювання, яке розвивається, коли кількість CD4 становить ≥ 200/мкл (0,2 × 10⁹/л), майже завжди є туберкульозом. Навпаки, залежно від ймовірності контакту з ТБ, мікобактеріальна інфекція, яка розвивається, тоді, коли кількість CD4 становить < 50/мкл (0,05 × 10⁹/л), зазвичай зумовлена комплексом M. avium (MAC). Інфекція МАС не є заразною, і в пацієнтів із ВІЛ-інфекцією вражає головним чином кров і кістковий мозок, а не легені.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією, які не були діагностовані до появи ТБ, повинні отримати 2-тижневе лікування проти мікобактерій до початку антиретровірусної терапії для зниження ризику розвитку запального синдрому відновлення імунної системи (IRIS). ТБ у пацієнтів із ВІЛ-інфекцією, як правило, добре реагує на звичайні схеми лікування, коли аналіз in vitro показує чутливість до препарату. Однак для штамів мультирезистентного ТБ результати не такі сприятливі, оскільки препарати більш токсичні та менш ефективні. Терапію чутливого ТБ слід продовжувати протягом 6–9 місяців після того конверсії культур мокротиння у негативні, але її можна скоротити до 6 місяців, якщо 3 окремі мазки мокротиння, взяті до лікування, є негативними, що свідчить про низький рівень навантаження мікроорганізмами. Сучасні рекомендації передбачають, що якщо результат аналізу культури мокротиння є позитивним після 2 місяців терапії, лікування продовжується до 9 місяців.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією, у яких реакції на туберкулін ≥ 5 мм (або з позитивним результатом аналізу IGRA), повинні отримувати хіміопрофілактику.

Слід ознайомитися з поточними рекомендаціями CDC щодо лікування TБ.