Esquizofrenia

Vulnerabilidade do neurodesenvolvimento

Embora a esquizofrenia raramente se manifeste na primeira infância, os fatores da infância influenciam o início da doença na idade adulta. Esses fatores incluem

• Predisposição genética

• Complicações intrauterinas, do parto ou pós-natais

• Infecções virais do sistema nervoso central

• Trauma e negligência na infância

Embora muitas pessoas com esquizofrenia não tenham história familiar do transtorno, fatores genéticos estão fortemente implicados. Pessoas com um parente de primeiro grau com esquizofrenia têm 5 a 11 vezes mais probabilidade de desenvolver o transtorno em comparação com a população em geral (3). Gêmeos monozigóticos com esquizofrenia apresentam concordância (o risco de o outro gêmeo ter a doença) de 41 a 79% (4). Estudos de associação genômica ampla demonstram associações em múltiplos genes excitatórios e inibitórios expressos principalmente em neurônios (2).

Múltiplos fatores familiares, pré-natais e perinatais foram associados ao aumento do risco de esquizofrenia; fatores protetivos também foram observados (5).

Fatores de risco fortes (razão de chances ≥ 2) incluem:

• Qualquer psicopatologia materna ou paterna (psicose materna é o fator mais forte com razão de chances > 7)

• Estresse materno

• (Ruptura prematura das membranas)

• Polidrâmnio

• Malformações congênitas

Fatores de risco mais fracos, mas ainda significativos (razão de chances > 1, mas < 2) incluem:

• Idade materna < 20 ou 30 a 34 anos

• Idade paterna < 20 ou > 35 anos

• Multiparidade materna (≥ 3 gestações)

• Hipertensão materna

• Infecções maternas, incluindo herpes simples 2

• Pré-natal subótimo

• Fome ou desnutrição durante a gestação

• Nascimento no inverno ou início da primavera (no hemisfério norte)

• Hipóxia perinatal e outras complicações obstétricas

• Peso ao nascer < 3 kg, comprimento ao nascer < 49 cm, ou pequeno para a idade gestacional

Fatores protetivos (razão de chances < 1) incluem:

• Idade materna de 20 a 24 ou 25 a 29 anos

• Nuliparidade

• Peso ao nascer ≥ 3,5 kg

Testes neurobiológicos e neuropsiquiátricos sugerem que o rastreamento ocular de perseguição suave aberrante, o comprometimento cognitivo e da atenção, e a deficiência na filtragem sensorial ocorrem mais comumente entre os pacientes com esquizofrenia do que na população geral (6). Esses achados também podem ocorrer nos parentes de 1º grau das pessoas esquizofrênicas e, de fato, em pacientes com outros transtornos psicóticos, e podem representar um componente de vulnerabilidade hereditário. A semelhança desses achados entre os transtornos psicóticos sugere que nossas categorias diagnósticas convencionais não refletem as distinções biológicas subjacentes entre as psicoses.

Estressores ambientais

Estressores ambientais podem desencadear o surgimento ou a recorrência dos sintomas psicóticos nas pessoas vulneráveis. Estressores podem ser primariamente relacionados a drogas (p. ex., uso de substâncias, especialmente cannabis) (7) ou sociais (p. ex., ficar desempregado ou empobrecer, sair de casa para entrar na faculdade, romper um relacionamento amoroso, entrar nas forças armadas). Há evidências emergentes de que eventos ambientais podem iniciar mudanças epigenéticas que podem influenciar a transcrição gênica e o início da doença (8).

Os fatores protetores que podem diminuir o efeito do estresse na formação ou exacerbação dos sintomas são o forte suporte psicossocial, boa capacidade de enfrentamento e os antipsicóticos.

Referências sobre etiologia

1. 1. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature. 511(7510):421-427, 2014. doi: 10.1038/nature13595

2. 2. Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T, et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature. 2022;604(7906):502-508. doi:10.1038/s41586-022-04434-5

3. 3. Huang J, Perlis RH, Lee PH, et al. Cross-disorder genomewide analysis of schizophrenia, bipolar disorder, and depression. Am J Psychiatry. 2010;167(10):1254-1263. doi:10.1176/appi.ajp.2010.09091335

4. 4. Stern S, Zhang L, Wang M, et al. Monozygotic twins discordant for schizophrenia differ in maturation and synaptic transmission. Mol Psychiatry. 2024;29(10):3208-3222. doi:10.1038/s41380-024-02561-1

5. 5. Davies C, Segre G, Estradé A, et al. Prenatal and perinatal risk and protective factors for psychosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020 May;7(5):399-410. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30057-2

6. 6. Keshavan MS, Tandon R, Boutros NN, Nasrallah HA. Schizophrenia, "just the facts": what we know in 2008 Part 3: neurobiology. Schizophr Res. 2008;106(2-3):89-107. doi:10.1016/j.schres.2008.07.020

7. 7. D'Souza DC, DiForti M, Ganesh S, et al. Consensus paper of the WFSBP task force on cannabis, cannabinoids and psychosis. World J Biol Psychiatry. 2022;23(10):719-742. doi:10.1080/15622975.2022.2038797

8. 8. Smigielski L, Jagannath V, Rössler W, et al. Epigenetic mechanisms in schizophrenia and other psychotic disorders: a systematic review of empirical human findings. Mol Psychiatry. 2020;25(8):1718-1748. doi:10.1038/s41380-019-0601-3

Fases da esquizofrenia

Na fase pré-mórbida, os indivíduos podem não manifestar sintomas ou podem ter competência social prejudicada, desorganização cognitiva leve ou distorção perceptiva, diminuição da capacidade de sentir prazer (anedonia) e outras deficiências gerais de lidar com situações. Tais traços podem ser leves e reconhecíveis apenas retrospectivamente ou serem mais evidentes, com comprometimento dos funcionamentos social, acadêmico e vocacional.

Na fase prodrômica, podem surgir sintomas subclínicos; englobam afastamento ou isolamento, irritabilidade, desconfiança, pensamentos incomuns, distorções perceptivas e desorganização (1). O início do quadro franco de esquizofrenia (delírios e alucinações) pode ser súbito (em dias ou semanas) ou lento e insidioso (ao longo de anos). Mas, mesmo em uma fase prodrômica avançada, apenas uma fração daqueles com sintomas subclínicos (20 a 40%) tendem a evoluir para o quadro completo de esquizofrenia (2, 3).

Na fase precoce da psicose, os sintomas são ativos e muitas vezes são piores.

Na fase intermediária, os períodos sintomáticos podem ser episódicos (com exacerbações e remissões identificáveis) ou contínuos; os deficits funcionais tendem a piorar.

Na fase tardia do transtorno, o padrão do transtorno pode ser estabelecido, mas há variabilidade considerável; a incapacidade pode estabilizar ou mesmo diminuir.

Categorias dos sintomas na esquizofrenia

Em geral, os sintomas são classificados da seguinte forma:

• Delírios

• Alucinações

• Pensamentos e fala desorganizados

• Comportamento motor desorganizado (incluindo catatonia)

• Sintomas negativos: diminuição ou perda das funções normais e de afeto

• Deficiências cognitivas: deficits de memória, no processamento de informações e na resolução de problemas

Delírios são convicções errôneas que são mantidas apesar de evidências contraditórias claras. Há vários tipos de delírios:

• Delírios persecutórios: pacientes acreditam que estão sendo atormentados, seguidos, enganados ou espionados.

• Delírios de referência: pacientes acreditam que passagens de livros, jornais, letras de música ou outras evidências ambientais são direcionadas a eles.

• Delírios de retirada ou inserção de pensamento: pacientes acreditam que outras pessoas conseguem ler sua mente e que seus pensamentos são transmitidos para outras pessoas ou que forças externas estão impondo pensamentos e impulsos a eles

Delírios na esquizofrenia tendem a ser bizarros—isto é, claramente implausíveis e não derivados de experiências comuns de vida (p. ex., acreditar que alguém removeu os órgãos internos sem deixar cicatriz).

Alucinações são percepções sensoriais que não são percebidas por ninguém mais. Elas podem ser auditivas, visuais, olfatórias, gustativas ou táteis, mas as alucinações auditivas são as mais comuns. Os pacientes podem ouvir vozes comentando sobre seus comportamentos, conversando com outra voz ou fazendo comentários críticos e abusivos. Os delírios e as alucinações podem ser extremamente vergonhosos para os pacientes.

Pensamento desorganizado envolve fala desmedida, sem objetivos, que muda de um tópico para outro. O discurso pode variar de levemente desorganizado até incoerente e incompreensível.

Comportamento desorganizado pode incluir atitudes infantis, agitação e aparência, higiene ou conduta inadequada A catatonia é um exemplo extremo do comportamento bizarro, que compreende manter postura rígida e esforços para resistir a serem movimentados ou engajamento em atividade motora sem propósito e sem que ela tenha sido estimulada.

Sintomas negativos (deficitários) incluem

• Embotamento afetivo: o rosto do paciente se mostra imóvel, com pouco contato visual e falta de expressividade.

• Alogia (pobreza da fala): paciente fala pouco e dá respostas lacônicas às perguntas, transmitindo a impressão de vazio interno.

• Anedonia: há falta de interesse nas atividades e aumento de atividades sem propósito.

• Associabilidade: há falta de interesse em relacionamentos.

• Avolição: há falta de motivação e redução do desejo para atividades direcionadas a objetivos.

Os sintomas negativos frequentemente levam a perda de motivação e diminuição no sentido de propósito e de objetivos.

Deficits cognitivos incluem deficiência nos seguintes:

• Atenção

• Velocidade de processamento

• Memória de trabalho e declarativa

• Pensamento abstrato

• Resolução de problemas

• Compreensão das interações sociais

O pensamento do paciente pode ser inflexível e a capacidade de resolver problemas, entender os pontos de vista das outras pessoas e aprender com as experiências pode estar diminuída. A gravidade do comprometimento cognitivo é o determinante principal da incapacitação geral.

Subtipos da esquizofrenia

Alguns especialistas classificam a esquizofrenia em subtipos com deficits e sem deficits, com base na presença e na gravidade dos sintomas negativos, tais como afeto embotado, perda da motivação e redução do sentido de propósito (4).

Os pacientes do subtipo com deficit têm sintomas negativos proeminentes, os quais não são explicados por outros fatores (p. ex., depressão, ansiedade, ambiente sem estimulação, efeitos adversos de medicamentos).

Aqueles com subtipo sem deficit podem ter delírios, alucinações e distúrbios do pensamento, mas são indivíduos relativamente sem sintomas negativos.

Os subtipos anteriormente reconhecidos da esquizofrenia (paranoide, desorganizado, catatônico, residual, indiferenciado) não provaram ser válidos ou confiáveis e não são mais utilizados.

Risco de suicídio

Aproximadamente 4 a 10% dos pacientes com esquizofrenia morrem por suicídio (5), e aproximadamente 35% tentam cometê-lo; muitos mais têm ideação suicida significativa (6). O suicídio é uma das principais causas de morte prematura em pacientes com esquizofrenia e explica, em parte, por que esse transtorno reduz a expectativa de vida em cerca de 15 anos, em média (7).

O risco pode ser especialmente alto para homens jovens com esquizofrenia e transtorno por abuso de drogas. O risco também é maior em pacientes que apresentam sintomas depressivos ou sentimentos de desesperança, que estão desempregados ou que tiveram um episódio psicótico ou recebido alta do hospital.

Pacientes com início tardio e bom funcionamento pré-mórbido — pacientes com melhor prognóstico para recuperação — também são os que têm maior risco de suicídio. Como esses pacientes mantêm a capacidade de sentir luto e angústia, podem ser mais suscetíveis a agir em desespero diante do reconhecimento realista dos efeitos de seu transtorno.

Risco de violência

A esquizofrenia é um fator de risco surpreendentemente modesto para comportamento violento. Ameaças de violência e acessos de agressividade são mais comuns do que comportamentos realmente perigosos. De fato, os esquizofrênicos costumam ser menos violentas do que pessoas sem esquizofrenia.

Os pacientes com mais chances de se engajarem em violência significativa incluem aqueles com abuso de substâncias, delírios persecutórios ou alucinações de comando e também aqueles que não tomam os fármacos prescritos. Muito raramente, pacientes gravemente deprimidos, isolados e paranoides atacam ou matam alguém que percebem como fonte única de suas dificuldades (p. ex., uma autoridade, uma celebridade, seu cônjuge).

Referências sobre sintomas

1. 1. Tsuang MT, Van Os J, Tandon R, et al: Attenuated psychosis syndrome in DSM-5. Schizophr Res.150(1):31–35, 2013. doi: 10.1016/j.schres.2013.05.004

2. 2. Brucato G, Masucci MD, Arndt LY, et al. Baseline demographics, clinical features and predictors of conversion among 200 individuals in a longitudinal prospective psychosis-risk cohort. Psychol Med. 2017;47(11):1923-1935. doi:10.1017/S0033291717000319

3. 3. Raballo A, Poletti M, Preti A, et al. Clinical high risk for psychosis in children and adolescents: A meta-analysis of transition prevalences. Schizophr Res. 2022;243:254-261. doi:10.1016/j.schres.2020.03.063

4. 4. Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Wagman AM. Deficit and nondeficit forms of schizophrenia: the concept. Am J Psychiatry. 1988;145(5):578-583. doi:10.1176/ajp.145.5.578

5. 5. Keepers GA, Fochtmann LJ, Anzia JM, et al. The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020 Sep 1;177(9):868-872. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.177901

6. 6. Lieberman JA, First MB. Psychotic Disorders. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):270-280. doi: 10.1056/NEJMra1801490

7. 7. Hjorthøj C, Stürup AE, McGrath JJ, et al. Years of potential life lost and life expectancy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2017 Apr;4(4):295-301. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30078-0. Epub 2017 Feb 22. Erratum in: Lancet Psychiatry. 2017 Sep;4(9):e19. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30326-7

Diagnóstico diferencial

Psicose decorrente de outros distúrbios médicos ou por abuso de substâncias deve ser descartada por história e exames, os quais incluem exames laboratoriais e estudos de neuroimagem (Avaliação médica do paciente com sintomas mentais). Embora alguns pacientes com esquizofrenia tenham anormalidades da estrutura cerebral nos exames de imagem, elas não são suficientemente específicas para ter valor diagnóstico.

Outros transtornos mentais com sintomas semelhantes incluem vários relacionados à esquizofrenia, variando em extensão, tempo e sintomas associados:

• Transtorno delirante

• Transtorno psicótico breve

• Transtorno esquizofreniforme

• Transtorno esquizoafetivo

• Transtorno de personalidade esquizotípica

Além disso, transtornos do humor (i.e., depressão maior, transtorno bipolar) e transtornos do espectro autista podem estar associados à psicose em algumas pessoas.

Testes neuropsicológicos, imagens do cérebro, eletroencefalograma (EEG) e outros testes de função cerebral (p. ex., acompanhamento ocular) não ajudam a distinguir entre os principais transtornos psicóticos. No entanto, pesquisas preliminares (3) sugerem que os resultados desses testes podem ser utilizados para agrupar os pacientes em 3 biotipos distintos de psicose que não correspondem às categorias vigentes de diagnóstico clínico.

Certos transtornos de personalidade (especialmente esquizotípico) ocasionam sintomas similares aos da esquizofrenia, ainda que eles sejam geralmente mais leves e não envolvam psicose.

Referências sobre diagnóstico

1. 1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition, Text Revision (DSM-5-TR). American Psychiatric Association Publishing, Washington, DC, 2022, pp pp 114-122.

2. 2. Larsen TK, Melle I, Auestad B, Haahr U, Joa I, Johannessen JO, Opjordsmoen S, Rund BR, Rossberg JI, Simonsen E, Vaglum P, Friis S, McGlashan T. Early detection of psychosis: positive effects on 5-year outcome. Psychol Med. 2011 Jul;41(7):1461-9. doi: 10.1017/S0033291710002023

3. 3. Clementz BA, Sweeney JA, Hamm JP, et al: Identification of distinct psychosis biotypes using brain-based biomarkers. Am J Psychiatry.173(4):373-384, 2016. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.14091200

Reabilitação e serviços de apoio comunitário

Treinamento de habilidade psicossocial e programas de reabilitação vocacional ajudam muitos pacientes a trabalhar, fazer compras e cuidar de si mesmos; administrar um lar; relacionar-se bem com outras pessoas; e trabalhar com profissionais de saúde mental.

Emprego com suporte, no qual os pacientes são colocados em situação de trabalho competitivo e recebem instrutor profissional local para promover a adaptação ao trabalho, pode ser particularmente valioso. Com o tempo, o instrutor profissional atua somente como apoio para a solução de problemas ou comunicação com os empregadores.

Os serviços de suporte permitem que muitos pacientes com esquizofrenia morem na comunidade. Embora muitos possam viver de maneira independente, alguns precisam de apartamentos supervisionados, nos quais esteja um membro da equipe para assegurar a adesão ao tratamento. Os programas proporcionam um nível de supervisão gradual em diferentes situações residenciais, variando de um suporte de 24 hora a visitas domésticas periódicas. Esses programas ajudam a promover a autonomia do paciente, ao mesmo tempo em que proporcionam cuidados suficientes para minimizar a probabilidade de recidiva e reduzir a necessidade de internação. Os programas comunitários assertivos prestam serviços no lar do paciente ou em outra moradia, baseando-se em proporções altas de membros da equipe por paciente; as equipes de tratamento prestam diretamente todos ou quase todos os serviços de tratamento exigidos.

Durante recidivas graves, internação ou cuidados de crise em alternativa ao hospital podem ser necessários, assim como pode se tornar necessária internação involuntária se o paciente representar risco de si mesmo ou para outras pessoas. Apesar da melhor reabilitação e dos melhores serviços de apoio comunitário, uma pequena porcentagem de pacientes, sobretudo os pacientes com deficiências cognitivas graves e os resistentes à terapia com fármacos, requer cuidados institucionais ou outros cuidados de suporte prolongados (6).

A terapia cognitiva de remediação ajuda alguns pacientes. Essa terapia é projetada para melhorar a função neurocognitiva (p. ex., atenção, memória de trabalho, funcionamento executivo, cognição social) e ajuda os pacientes a aprenderem ou reaprenderem a fazer tarefas. A terapia também permite que os pacientes funcionem melhor.

O uso de substâncias químicas constitui um problema significativo para muitos esquizofrênicos. Há evidências de que o uso de cannabis ou alucinógenos é muito perturbador para os pacientes com esquizofrenia, e deve ser fortemente desencorajado e tratado de modo agressivo se presente. O abuso de substâncias comórbido é um preditor significante de desfecho ruim, podendo provocar não adesão ao medicamento, recaídas repetidas, hospitalizações frequentes, declínio no funcionamento e perda do suporte social, incluindo morar na rua (7).

Psicoterapia

O objetivo da psicoterapia na esquizofrenia é desenvolver uma relação colaborativa entre os pacientes, os familiares e o médico, de forma que os pacientes consigam aprender a controlar a doença, tomar os medicamentos conforme prescrito e lidar com o estresse de forma mais eficaz.

Ainda que a psicoterapia individual em combinação com a terapia medicamentosa constitua abordagem comum, poucas diretrizes empíricas estão disponíveis. A psicoterapia que começa direcionada às necessidades básicas de serviços sociais do paciente, que proporciona suporte e educação a respeito da natureza da enfermidade, que promove atividades adaptativas e que se baseia na empatia e na compreensão dinâmica sadia da esquizofrenia é provavelmente mais efetiva. Muitos pacientes precisam de apoio psicológico empático para se adaptarem ao que constitui frequentemente uma enfermidade vitalícia, podendo limitar, de forma substancial, seu funcionamento.

Entre as abordagens de psicoterapia individual, houve avanços significativos na terapia cognitivo-comportamental para a esquizofrenia. Essa terapia, realizada em contexto individual ou em grupo, pode ter como foco a redução de pensamentos delirantes, alucinações e sintomas negativos.

Para pacientes que vivem com suas famílias, intervenções familiares psicoeducacionais podem reduzir a frequência de recaída. Grupos de suporte e defesa, como o National Alliance on Mental Illness, são muitas vezes úteis aos familiares.

Curso da doença

No primeiro ano após o diagnóstico, o prognóstico se relaciona estreitamente com a adesão aos medicamentos psicoativos prescritos e evitação do uso de drogas ilícitas.

Durante os primeiros 5 anos após a instalação dos sintomas, o funcionamento pode deteriorar e as habilidades sociais e de trabalho podem declinar, com negligenciamento progressivo do autocuidado. Os sintomas negativos podem aumentar em gravidade e o funcionamento cognitivo pode declinar. Posteriormente, o nível de incapacitação tende a atingir um platô. A gravidade da doença pode diminuir mais tarde na vida, sobretudo entre as mulheres (8). Transtornos de movimentos espontâneos podem se desenvolver em pacientes que tenham graves sintomas negativos e disfunção cognitiva, mesmo quando antipsicóticos não são utilizados.

Referências sobre tratamento

1. 1. Marder SR, Cannon TD. Esquizofrenia. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1753-1761. doi: 10.1056/NEJMra1808803

2. 2. Zipursky RB, Menezes NM, Streiner DL. Risk of symptom recurrence with medication discontinuation in first-episode psychosis: a systematic review. Schizophr Res. 2014 Feb;152(2-3):408-14. doi: 10.1016/j.schres.2013.08.001

3. 3. Keepers GA, Fochtmann LJ, Anzia JM, et al. The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020 Sep 1;177(9):868-872. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.177901

4. 4. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al. Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624

5. 5. Wang SM, Han C, Lee SJ. Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017.  doi: 10.1080/13543784.2017.1323870

6. 6. Uggerby P, Nielsen RE, Correll CU, et al. Characteristics and predictors of long-term institutionalization in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2011 Sep;131(1-3):120-6. doi: 10.1016/j.schres.2011.03.001

7. 7. Patel R, Chan KMY, Palmer EOC, et al. Associations of comorbid substance use disorders with clinical outcomes in schizophrenia using electronic health record data. Schizophr Res. 2023 Oct;260:191-197. doi: 10.1016/j.schres.2023.08.023

8. 8. Grossman LS, Harrow M, Rosen C, Faull R, Strauss GP. Sex differences in schizophrenia and other psychotic disorders: a 20-year longitudinal study of psychosis and recovery. Compr Psychiatry. 2008;49(6):523-529. doi:10.1016/j.comppsych.2008.03.004

Referências sobre prognóstico

1. 1. Molstrom IM, Nordgaard J, Urfer-Parnas A, Handest R, Berge J, Henriksen MG. The prognosis of schizophrenia: A systematic review and meta-analysis with meta-regression of 20-year follow-up studies. Schizophr Res. 2022 Dec;250:152-163. doi: 10.1016/j.schres.2022.11.010

2. 2. Jääskeläinen E, Juola P, Hirvonen N, McGrath JJ, Saha S, Isohanni M, Veijola J, Miettunen J. A systematic review and meta-analysis of recovery in schizophrenia. Schizophr Bull. 2013 Nov;39(6):1296-306. doi: 10.1093/schbul/sbs130

3. 3. Hjorthøj C, Stürup AE, McGrath JJ, Nordentoft M. Years of potential life lost and life expectancy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2017 Apr;4(4):295-301. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30078-0. Epub 2017 Feb 22. Erratum in: Lancet Psychiatry 2017 Sep;4(9):e19. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30326-7

4. 4. Keepers GA, Fochtmann LJ, Anzia JM, et al. The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020;177(9):868-872. doi:10.1176/appi.ajp.2020.177901

5. 5. van Dee V, Schnack HG, Cahn W. Systematic review and meta-analysis on predictors of prognosis in patients with schizophrenia spectrum disorders: An overview of current evidence and a call for prospective research and open access to datasets. Schizophr Res. 2023;254:133-142. doi:10.1016/j.schres.2023.02.024

6. 6. Kane JM, Robinson DG, Schooler NR, et al. Comprehensive Versus Usual Community Care for First-Episode Psychosis: 2-Year Outcomes From the NIMH RAISE Early Treatment Program. Am J Psychiatry. 2016;173(4):362-372. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15050632

7. 7. Ochoa S, Usall J, Cobo J, Labad X, Kulkarni J. Gender differences in schizophrenia and first-episode psychosis: a comprehensive literature review. Schizophr Res Treatment. 2012;2012:916198. doi:10.1155/2012/916198

8. 8. Storosum BWC, Mattila T, Wohlfarth TD, Gispen-de Wied CC, Roes KCB, den Brink WV, de Haan L, Denys DAJP, Zantvoord JB. Gender differences in the response to antipsychotic medication in patients with schizophrenia: An individual patient data meta-analysis of placebo-controlled studies. Psychiatry Res. 2023 Feb;320:114997. doi: 10.1016/j.psychres.2022.114997

9. 9. Giordano GM, Bucci P, Mucci A, Pezzella P, Galderisi S. Gender Differences in Clinical and Psychosocial Features Among Persons With Schizophrenia: A Mini Review. Front Psychiatry. 2021 Dec 22;12:789179. doi: 10.3389/fpsyt.2021.789179

10. 10. Etchecopar-Etchart D, Korchia T, Loundou A, Llorca PM, Auquier P, Lançon C, Boyer L, Fond G. Comorbid Major Depressive Disorder in Schizophrenia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Schizophr Bull. 2021 Mar 16;47(2):298-308. doi: 10.1093/schbul/sbaa153