Antipsicóticos

Antipsicóticos convencionais (ver tabela Antipsicóticos convencionais) agem primariamente bloqueando o receptor de dopamina 2 (bloqueadores da dopamina 2).

Os antipsicóticos convencionais podem ser classificados como de potência alta, intermediária ou baixa. Os antipsicóticos de alta potência têm afinidade alta pelos receptores de dopamina e menos afinidade pelos receptores alfa-adrenérgicos e muscarínicos. Os antipsicóticos de baixa potência, que são raramente utilizados, têm menos afinidade pelos receptores de dopamina e afinidade relativamente maior pelos receptores alfa-adrenérgicos, muscarínicos e de histamina.

Diferentes fármacos estão disponíveis em comprimidos, soluções e preparações intramusculares de curta e longa duração. Um fármaco específico é principalmente selecionada com base em:

• Perfil de efeitos adversos

• Via exigida de administração

• Resposta anterior do paciente ao fármaco

Antipsicóticos convencionais podem causar efeitos adversos particularmente alguns relacionados com cognição e movimentos extrapiramidais (p. ex., distonia, tremor e/ou discinesia tardia).

Cerca de 30% dos pacientes com esquizofrenia não respondem aos antipsicóticos convencionais. Eles podem responder à clozapina, um ASG.

Cerca de 95% de todos os antipsicóticos prescritos nos Estados Unidos são ASGs.

Bloqueiam os receptores de dopamina de maneira mais seletiva do que os antipsicóticos convencionais, diminuindo a probabilidade de efeitos adversos extrapiramidais (motores). Maior ligação aos receptores serotoninérgicos pode contribuir para as ações antipsicóticas nos sintomas positivos e os benefícios dos efeitos adversos dos ASGs.

ASGs também fazem o seguinte:

• Tendem a aliviar os sintomas positivos

• Podem diminuir os sintomas negativos em extensão maior que os antipsicóticos convencionais (embora tais diferenças tenham sido questionadas)

• Podem causar menos embotamento cognitivo

• Têm menos probabilidade de causar efeitos adversos extrapiramidais (incluindo risco muito mais baixo de discinesia tardia)

• Aumentam levemente ou não aumentam a prolactina (exceto a risperidona, que eleva a prolactina tanto quanto os antipsicóticos convencionais)

• Podem causar síndrome metabólica, com resistência à insulina, ganho ponderal e hipertensão arterial.

ASGs podem parecer diminuir os sintomas negativos porque é menos provável que tenham efeitos adversos parkinsonianos do que os antipsicóticos convencionais.

A clozapina, o primeiro ASG, é o único ASG que demonstrou ser eficaz em até 50% dos pacientes resistentes aos antipsicóticos convencionais. A clozapina reduz os sintomas negativos, reduz a probabilidade de suicídio, produz pouco ou nenhum efeito adverso motor e tem risco mínimo de causar discinesia tardia, mas produz outros efeitos colaterais, como sedação, hipotensão, taquicardia, ganho ponderal, diabetes tipo 2 e aumento na salivação. Também pode ocorrer convulsão proporcional à dose. O efeito adverso mais sério é a agranulocitose, que pode ocorrer em cerca de 1% dos pacientes. Por conseguinte, monitoramento frequente dos glóbulos brancos (feitos semanalmente durante os 6 primeiros meses, depois a cada duas semanas, e então uma vez por mês depois de um ano) é necessário nos Estados Unidos, e a clozapina é, geralmente, reservada para pacientes que responderam inadequadamente a outros fármacos.

Os novos ASGs (ver tabela Antipsicóticos de segunda geração) fornecem alguns dos benefícios da clozapina, porém sem o risco de agranulocitose, e costumam ser preferidos aos antipsicóticos convencionais para o tratamento de episódios agudos e para prevenir a recorrência. Entretanto, em um grande ensaio clínico controlado de longo prazo, a melhora dos sintomas utilizando 4 ASG (olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona) não foi maior do que com a perfenazina, um antipsicótico convencional com efeitos anticolinérgicos. Em um estudo de acompanhamento, os pacientes que abandonaram o estudo prematuramente foram alocados aleatoriamente para um dos outros 3 ASG ou para clozapina; esse estudo demonstrou clara vantagem para a clozapina em relação aos outros ASG. Dessa forma, a clozapina parece ser o único tratamento eficaz para pacientes que não responderam com antipsicótico convencional ou ASG. Todavia, a clozapina continua subutilizada, provavelmente, em decorrência da baixa tolerabilidade e da necessidade de monitoramento sanguíneo continuado.

A lumateperona é o ASG mais recente para o tratamento da esquizofrenia em adultos. Parece melhorar a função psicossocial com menos efeitos colaterais metabólicos e motores. Não deve ser utilizada em pacientes idosos com psicose relacionada à demência, nos quais acarreta maior risco de morte. Outros efeitos colaterais são sedação e xerostomia.

Os ASG mais novos são muito parecidos em termos de eficácia, mas diferem quanto aos efeitos colaterais; assim, a escolha do fármaco se baseia na resposta individual e em outras características dos fármacos. Por exemplo, a olanzapina, a qual tem taxa de sedação relativamente alta, pode ser prescrita para pacientes com agitação proeminente ou insônia; fármacos menos sedativos devem ser preferidas no caso de pacientes com letargia. Uma tentiva durante 4 a 8 semanas costuma ser necessária para avaliar completamente a eficácia e o perfil dos efeitos adversos. Após a estabilização dos sintomas agudos, o tratamento de manutenção é iniciado, no qual a menor dose que previna a recorrência dos sintomas é utilizada. Aripiprazol, olanzapina e risperidona estão disponíveis na formulação injetável de longa ação.

Ganho de peso, hiperlipidemia e aumento do risco de diabetes 2 são os efeitos adversos principais dos ASG. Portanto, antes que seja iniciado o tratamento com ASG, todos os pacientes devem ser avaliados para fatores de risco, incluindo história pessoal/familiar de diabetes, peso, circunferência abdominal, pressão arterial, glicemia de jejum e perfil lipídico. Aqueles verificados ou considerados em risco significante de síndrome metabólica podem ser mais bem tratados com ziprasidona ou aripiprazol do que com outros ASG. Deve-se fornecer aos pacientes e aos familiares educação a respeito dos sinais e sintomas de diabetes, incluindo poliúria, polidipsia, perda ponderal e cetoacidose diabética (náuseas, vômitos, desidratação, respiração rápida, rebaixamento sensorial). Além disso, aconselhamento nutricional e de atividade física deve ser fornecido para todos os pacientes que iniciam uso de ASG. Todos os pacientes em tratamento com ASG requerem monitoramento periódico de peso, IMC e glicemia de jejum; aqueles que desenvolverem hiperlipidemia ou diabetes tipo 2 devem ser encaminhados para avaliação especializada.

Às vezes, a combinação de um antipsicótico a outro fármaco é benéfica (1). Esses fármacos incluem

• Antidepressivos/inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina

• Outros antipsicóticos

• Lítio

• Benzodiazepinas

Novos fármacos experimentais que antagonizam o receptor da dopamina estão sendo pesquisados, como ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 e outras novas substâncias (2).

Alguns antipsicóticos convencionais estão disponíveis em apresentações de depósito de ação prolongada (ver tabela Antipsicóticos de depósito). Essas preparações são úteis para descartar a não adesão. Elas também podem ajudar pacientes que, em virtude de desorganização, indiferença ou negação da doença, podem não tomar fármacos orais diariamente de maneira confiável.

Antipsicóticos convencionais têm vários efeitos adversos, como sedação, embotamento cognitivo, distonia e rigidez muscular, tremores, aumento dos níveis de prolactina (causando galactorreia) e ganho ponderal e diminuição do limiar convulsivo nos pacientes com convulsões ou em risco de convulsões (para o tratamento dos efeitos adversos, ver tabela Tratamento dos efeitos adversos agudos dos antipsicóticos). A acatisia (inquietação motora) é particularmente desagradável e pode resultar em não adesão; pode ser tratada com propranolol.

Antipsicóticos de segunda geração têm menos probabilidade de causar efeitos adversos extrapiramidais (motores), como discinesia tardia, mas eles podem ocorrer. A síndrome metabólica (excesso de gordura abdominal, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão arterial) é um efeito adverso importante de muitos ASG.

A discinesia tardia, é um distúrbio de movimento involuntário caracterizado mais frequentemente por contrações labiais e da língua, movimentos dos dedos, torções dos braços e pernas, ou mais. Para pacientes que tomam antipsicóticos convencionais, a incidência da discinesia tardia é cerca de 5% a cada ano de exposição ao fármaco e a incidência é consideravelmente mais baixa com ASGs. Em torno de 2%, a discinesia tardia é gravemente desfigurante. Em alguns pacientes, a discinesia tardia persiste indefinidamente, mesmo após a interrupção do fármaco. Em razão desse risco, os pacientes que recebem terapia de manutenção de longa duração devem ser avaliados pelo menos a cada 6 meses. Deve-se utilizar instrumentos de classificação, como a Escala de Movimentos Involuntários Anômalos para monitorar de maneira mais precisa as alterações ao longo do tempo. Pacientes com esquizofrenia e que continuam a exigir um fármaco antipsicótico podem ser tratados com clozapina ou a quetiapina, que são ASGs. A valbenazina, um inibidor do transportador de monoamina vesicular 2, foi recém-aprovada para o tratamento da discinesia tardia. A dose inicial é de 40 mg, uma vez ao dia e, na ausência de disfunção hepática, após 1 semana é aumentada para 80 mg, uma vez ao dia. Os efeitos adversos mais importantes são hipersensibilidade, sonolência, prolongamento do QT e parkinsonismo.

A síndrome neuroléptica maligna, uma doença adversa rara mas potencialmente fatal, se caracteriza por rigidez, febre, instabilidade e creatinoquinase elevada.

1. 1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624

2. 2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870