Antipsicóticos

Antipsicóticos de primeira geração (APGs) (ver tabela Classificação e efeitos adversos dos antipsicóticos) agem principalmente bloqueando o receptor da dopamina 2 (bloqueadores da dopamina 2). Embora os antipsicóticos de segunda geração (ASGs) sejam atualmente amplamente utilizados na prática, os medicamentos de primeira geração ainda desempenham um papel, especialmente para psicose aguda e quando o custo é uma consideração (1).

Os ASGs podem ser classificados como de potência alta, intermediária ou baixa. Os antipsicóticos de alta potência (p. ex., haloperidol) têm maior afinidade pelos receptores de dopamina e menor afinidade pelos receptores alfa-adrenérgicos e muscarínicos. Os antipsicóticos de baixa potência, que são raramente utilizados (p. ex., clorpromazina), têm menos afinidade pelos receptores de dopamina e afinidade relativamente maior pelos receptores alfa-adrenérgicos, muscarínicos e de histamina. Medicamentos de potência intermediária (p. ex., perfenazina), que têm efeitos moderados nos receptores, são mais comumente utilizados.

Os medicamentos podem estar disponíveis na forma de comprimidos, soluções orais, preparações intramusculares (IM) de ação curta e prolongada e/ou supositórios retais. Um medicamento específico é selecionado principalmente com base no seguinte:

• Perfil de efeitos adversos

• Via exigida de administração

• Resposta anterior do paciente ao fármaco

ASGs podem causar efeitos adversos significativos, sobretudo cognitivos e extrapiramidais (p. ex., parkinsonismo, distonia, tremor, discinesia tardia).

Efeitos adversos extrapiramida...

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Aproximadamente 30% dos pacientes com esquizofrenia não respondem aos antipsicóticos de primeira geração (2–4). Eles podem responder à clozapina, um antipsicótico de segunda geração.

Antipsicóticos de segunda geração (ASGs) bloqueiam os receptores de dopamina e serotonina, diminuindo a probabilidade de efeitos adversos extrapiramidais (motores). A maior ligação aos receptores serotoninérgicos pode contribuir para as ações antipsicóticas nos sintomas positivos e a relativa ausência de efeitos adversos extrapiramidais com os ASGs.

Cerca de 95% de todos os antipsicóticos prescritos nos Estados Unidos são ASGs (1).

ASGs também fazem o seguinte:

• Aliviar sintomas positivos e, em certa medida, sintomas negativos

• Podem causar menos embotamento cognitivo

• Têm menos probabilidade de causar efeitos adversos extrapiramidais (incluindo risco muito mais baixo de discinesia tardia)

• Aumentam levemente ou não aumentam a prolactina (exceto a risperidona, que eleva a prolactina tanto quanto os antipsicóticos convencionais)

• Pode predispor a síndrome metabólica, com resistência à insulina, ganho ponderal e hipertensão.

ASGs podem parecer diminuir os sintomas negativos porque é menos provável que tenham efeitos adversos parkinsonianos do que os antipsicóticos convencionais.

A clozapina, o primeiro ASG, é o único ASG que demonstrou ser eficaz em aproximadamente 40% dos pacientes resistentes aos antipsicóticos de primeira geração (2). A clozapina reduz os sintomas negativos, reduz a probabilidade de suicídio, produz pouco ou nenhum efeito adverso motor e tem risco mínimo de causar discinesia tardia, mas produz outros efeitos colaterais, como sedação, hipotensão, taquicardia, constipação, ganho ponderal, diabetes tipo 2, miocardite e aumento na salivação. Também pode ocorrer convulsão proporcional à dose. O efeito adverso mais sério é a agranulocitose, que pode ocorrer em < 1% dos pacientes (3). Por conseguinte, monitoramento frequente dos leucócitos (feitos semanalmente durante os 6 primeiros meses, depois a cada 2 semanas, e então uma vez por mês depois de um ano) é necessário nos Estados Unidos, e a clozapina é, geralmente, reservada para pacientes que responderam inadequadamente a outros fármacos.

Outros ASGs oferecem parte dos benefícios da clozapina sem o risco de agranulocitose e são geralmente preferidos aos antipsicóticos de primeira geração tanto no tratamento de episódios agudos quanto na prevenção de recorrências. Entretanto, em um grande ensaio clínico controlado de longo prazo, o alívio dos sintomas com o uso de qualquer um dos 4 ASGs (olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona) não foi superior à obtida com o antipsicótico de primeira geração perfenazina (4). Em um estudo de acompanhamento, os pacientes que abandonaram o estudo prematuramente foram alocados aleatoriamente para um dos outros 3 ASG ou para clozapina; esse estudo demonstrou clara vantagem para a clozapina em relação aos outros ASG (5). Dessa forma, a clozapina parece ser o único tratamento eficaz para pacientes que não responderam com antipsicótico convencional ou ASG. Todavia, a clozapina continua subutilizada, provavelmente, em decorrência da baixa tolerabilidade e da necessidade de monitoramento sanguíneo continuado.

Os ASGs desenvolvidos mais recentemente são muito parecidos em termos de eficácia, mas diferem quanto aos efeitos colaterais; assim, a escolha do medicamento se baseia na resposta individual e em outras características. Por exemplo, a olanzapina, a qual tem taxa de sedação relativamente alta, pode ser prescrita para pacientes com agitação proeminente ou insônia; fármacos menos sedativos devem ser preferidas no caso de pacientes com letargia. Uma tentiva durante 4 a 8 semanas costuma ser necessária para avaliar completamente a eficácia e o perfil dos efeitos adversos. Após a estabilização dos sintomas agudos, o tratamento de manutenção é iniciado; a menor dose que previna a recorrência dos sintomas é utilizada. Aripiprazol, olanzapina, paliperidona e risperidona estão disponíveis na formulação injetável de longa ação.

Ganho de peso, hiperlipidemia e risco elevado de diabetes tipo 2 são os principais efeitos adversos dos ASGs, embora a gravidade desses efeitos adversos varie entre os ASGs. Portanto, antes que seja iniciado o tratamento com ASG, todos os pacientes devem ser avaliados para fatores de risco, incluindo história pessoal/familiar de diabetes, peso, circunferência abdominal, pressão arterial, glicemia de jejum e perfil lipídico. Pacientes diagnosticados com síndrome metabólica ou em risco significativo para desenvolvê-la, podem responder melhor a lurasidona, cariprazina, lumateperona, ziprasidona ou aripiprazol do que com outros ASGs. Deve-se fornecer aos pacientes e aos familiares educação a respeito dos sinais e sintomas de diabetes, incluindo poliúria, polidipsia, perda ponderal e cetoacidose diabética (náuseas, vômitos, desidratação, respiração rápida, rebaixamento sensorial). Além disso, aconselhamento nutricional e de atividade física deve ser fornecido para todos os pacientes que iniciam uso de ASG. Todos os pacientes em tratamento com ASG requerem monitoramento periódico de peso, IMC e glicemia de jejum; aqueles que desenvolverem hiperlipidemia ou diabetes tipo 2 devem ser encaminhados para avaliação especializada.

Os APGs e todos os ASGs foram associados a maior mortalidade em idosos com demência; entretanto, o risco é ligeiramente mais elevado com os APGs (6). Portanto, os antipsicóticos devem ser utilizados com cautela nesta população; quando necessário, os ASGs podem ser preferíveis.

Às vezes, a combinação de um antipsicótico a outro fármaco é benéfica (7). Esses medicamentos incluem

• Antidepressivos/inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina

• Outros antipsicóticos

• Lítio

• Benzodiazepinas

Xanomelina-tróspio é um antipsicótico com ação agonista nos receptores muscarínicos M1 e M4. Mostrou eficácia contra sintomas positivos e negativos em ensaios clínicos randomizados (1). É o primeiro antipsicótico sem efeito sobre os receptores D2 da dopamina. É uma combinação de dose fixa de xanomelina e tróspio (um anticolinérgico periférico que contrabalança os efeitos colaterais colinérgicos da xanomelina) (2).

Antagonistas dopaminérgicos experimentais também estão em desenvolvimento (3). Além disso, medicamentos de interesse recentemente desenvolvidos que não têm como alvo a dopamina incluem a roluperidona (antagonista do receptor 5-HT2), o ulotaronte (agonista do receptor associado a traços de amina) e a enraclidina (modulador alostérico do receptor M4), nenhum dos quais atua diretamente no receptor D2 em doses clínicas (4). 

Alguns antipsicóticos de primeira geração (APG) e de segunda geração (ASG) estão disponíveis em apresentações de depósito de ação prolongada (ver tabela Medicamentos antipsicóticos de depósito). Essas preparações são úteis para eliminar a não adesão à medicação. Elas também podem ajudar pacientes que, em virtude de desorganização, indiferença ou negação da doença, podem não tomar fármacos orais diariamente de maneira confiável.

Potenciais efeitos adversos dos antipsicóticos de primeira geração incluem sedação, embotamento cognitivo, distonia e rigidez muscular, tremores, níveis elevados de prolactina (causando galactorreia), ganho de peso e limiar convulsivo reduzido em pacientes com convulsões ou com risco de convulsões (para tratamento dos efeitos adversos, ver tabela Tratamento dos efeitos adversos agudos dos antipsicóticos). A acatisia (inquietação motora) é particularmente desagradável e pode resultar em não adesão; pode ser tratada com propranolol.

Antipsicóticos de segunda geração têm menos probabilidade de causar efeitos adversos extrapiramidais (motores), como discinesia tardia, mas eles podem ocorrer. A síndrome metabólica (excesso de gordura abdominal, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão arterial) é um efeito adverso importante de muitos ASG.

A discinesia tardia, é um distúrbio de movimento involuntário caracterizado mais frequentemente por contrações labiais e da língua, movimentos dos dedos, torções dos braços e pernas, ou mais. Para pacientes tomando APGs, o risco de discinesia tardia é cumulativo, aumentando aproximadamente 5% a cada ano de exposição ao medicamento. A incidência é consideravelmente menor com ASGs (1, 2). Em até 3% dos pacientes, a discinesia tardia é gravemente desfigurante (3). Em alguns pacientes, a discinesia tardia persiste indefinidamente, mesmo após a interrupção do fármaco.

Em razão desse risco, os pacientes que recebem terapia de manutenção de longa duração devem ser avaliados pelo menos a cada 6 meses. Deve-se utilizar instrumentos de classificação, como a Escala de Movimentos Involuntários Anômalos para monitorar de maneira mais precisa as alterações ao longo do tempo. Pacientes com esquizofrenia e que continuam a exigir um fármaco antipsicótico podem ser tratados com clozapina ou a quetiapina, que são ASGs. A valbenazina, um inibidor do transportador vesicular de monoaminas tipo 2, foi aprovada para o tratamento da discinesia tardia, mas requer monitoramento da função hepática no início do tratamento. Os efeitos adversos mais importantes são hipersensibilidade, sonolência, prolongamento do QT e parkinsonismo. A deutetrabenazina, outro inibidor do transportador 2 de monoamina vesicular, também está aprovada para o tratamento da discinesia tardia (4).

Síndrome neuroléptica maligna (SNM), uma reação adversa rara, mas potencialmente fatal, relacionada ao uso de antipsicóticos, caracteriza-se por rigidez muscular, hipertermia, instabilidade autonômica e aumento da creatina quinase (CK). As complicações podem incluir rabdomiólise e lesão renal. Todos os antipsicóticos podem causar SNM, embora seja mais comum com antipsicóticos de primeira geração. O tratamento envolve interromper o medicamento causador, resfriamento rápido, cuidados de suporte agressivo, e medicamentos como bromocriptina, amantadina e dantroleno.