関節リウマチは，主に関節を侵す慢性の全身性自己免疫疾患である。関節リウマチは，サイトカイン，ケモカイン，およびメタロプロテアーゼを介した損傷を引き起こす。特徴として，末梢関節（例，手関節，中手指節関節）に対称性に炎症が生じ，結果として関節構造が進行性に破壊される（通常は全身症状を伴う）。診断は特異的な臨床所見，臨床検査結果，および画像所見に基づく。治療としては，疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）および理学療法のほか，ときに手術も行う。DMARDは症状を軽減し，進行を遅らせることができる。
関節リウマチは人口の約0.5％に発生する(1)。女性で発生する頻度が男性の2～3倍高い(2)。年齢を問わず発症する可能性があり，35歳から50歳が最も多いが，小児期（若年性特発性関節炎を参照）または高齢期でも発症することがある。
総論の参考文献
1.Almutairi KB, Nossent JC, Preen DB, Keen HI, Inderjeeth CA: The prevalence of rheumatoid arthritis: a systematic review of population-based studies. J Rheumatol 48(5):669-676, 2021.doi:10.3899/jrheum.200367
2.Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Therneau TM, Gabriel SE: Is the incidence of rheumatoid arthritis rising?: results from Olmsted County, Minnesota, 1955-2007. Arthritis Rheum.2010;62(6):1576-1582.doi:10.1002/art.27425
関節リウマチの病因
関節リウマチでは自己免疫反応がみられるが，正確な原因は不明である；多くの因子が寄与している可能性がある。遺伝的素因が同定されており，白人の集団ではクラスII組織適合性抗原のHLA-DRB1座のshared epitopeにあることがわかっている(1)。未知または未確定の環境因子（例，ウイルス感染，喫煙）が関節の炎症の誘発および維持に寄与していると考えられている。
関節リウマチの危険因子としては以下のものがある：
病因論に関する参考文献
1.Dedmon LE: The genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 59(10):2661-2670, 2020.doi:10.1093/rheumatology/keaa232
2.Block KE, Zheng Z, Dent AL, et al: Gut microbiota regulates K/BxN autoimmune arthritis through follicular helper T but not Th17 cells.J Immunol 196(4):1550-7, 2016.doi: 10.4049/jimmunol.1501904
3.Wegner N, Wait R, Sroka A, et al: Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 62(9):2662-72, 2010.doi: 10.1002/art.27552
関節リウマチの病態生理
顕著な免疫学的異常として，炎症を起こした血管と滑膜表層細胞により産生される免疫複合体がある。形質細胞がそのような複合体の一因となる抗体（例，リウマトイド因子［RF］，抗環状シトルリン化ペプチド［抗CCP］抗体）を産生するが，破壊性関節炎はそれらの抗体がなくても起こることがある。マクロファージもまた，初期に患部の滑膜に遊走する；マクロファージ由来の表層細胞の増加が血管の炎症とともに顕著にみられる。滑膜組織に浸潤するリンパ球は主にCD4陽性T細胞である。マクロファージおよびリンパ球は，滑膜で炎症性のサイトカインおよびケモカイン（例，腫瘍壊死因子［TNF］α，顆粒球マクロファージコロニー刺激因子［GM-CSF］，多種のインターロイキン，インターフェロンγ）を産生する。放出された炎症メディエーターと様々な酵素が，関節リウマチの全身症状や関節症状（軟骨破壊，骨破壊など）の一因となる(1)。
血清反応陽性の関節リウマチでは，炎症の何らかの徴候が現れるよりもかなり前から抗CCP抗体が現れることを示唆するエビデンスが増えつつある(2)。加えて，抗CCP陰性の関節リウマチ患者において，抗カルバミル化タンパク質（抗CarP）抗体(3)がみられる場合は画像所見の進行が予測される。発症前の段階から関節リウマチの状態に進行する過程は自己抗体のエピトープ拡大（epitope spreading）に依存し，そこでは放出された自己抗原に対する免疫応答が生じ，その結果として炎症が増大する(4)。
慢性的に侵された関節では，正常では薄い滑膜が増殖して肥厚し，多くの絨毛様のヒダを生じる。滑膜表層細胞は様々な物質を産生するが，それらには軟骨の破壊に寄与するコラゲナーゼおよびストロメライシンや，軟骨破壊，破骨細胞を介した骨吸収，滑膜の炎症，およびプロスタグランジン産生（炎症を増強する）を刺激するインターロイキン1（IL-1）およびTNFαなどがある。フィブリン沈着，線維化，および壊死もみられる。過形成の滑膜組織（パンヌス）は，局所構造に侵入して炎症メディエーターを放出し，それらが軟骨，軟骨下骨，関節包，および靱帯を浸食する。多形核白血球が滑液中の白血球の平均約60％を占める。
関節リウマチ患者の最大30％で皮下にリウマチ結節が生じるが，その有病率は低下しているようである(5)。リウマチ結節は，柵状に配列する組織球性のマクロファージに囲まれた中央の壊死部から成る肉芽腫であり，全体がリンパ球，形質細胞，および線維芽細胞に包まれている。結節が肺などの内臓に発生することもある。
病態生理に関する参考文献
1.Gravallese EM, Firestein GS: Rheumatoid Arthritis - Common Origins, Divergent Mechanisms. N Engl J Med 388(6):529-542, 2023.doi:10.1056/NEJMra2103726
2.Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al: Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 48:2741–2749, 2003.doi: 10.1002/art.11223
3.Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al: Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage.Arthritis Res Ther 17:25, 2015.doi: 10.1186/s13075-015-0536-2
4.Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al: Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis.PLoS ONE 7(5):e35296, 2012.doi: 10.1371/journal.pone.0035296
5.Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken).Published online September 10, 2023.doi:10.1002/acr.25231
関節リウマチの症状と徴候
関節リウマチの発症は通常潜行性であり，全身症状および関節症状から始まることが多い。全身症状としては，午後の疲労感や倦怠感，食欲不振，全身の筋力低下などのほか，ときに微熱がみられる。関節症状としては，疼痛，腫脹，こわばりなどがある。ときに，本症は突然に発症し，急性ウイルス症候群に類似する。
疾患の進行および構造的損傷の発生は様々である。個々の患者における経過は予測できない。
関節症状は対称性であることが特徴的である。典型的にはこわばりは朝の起床後に60分間を超えて続くが，長時間活動せずにいた後に生じることもある（ゲル化［gelling］と呼ばれる）。罹患関節には圧痛および腫脹が生じ，ときに紅斑，熱感，および運動制限を伴うこともある。主に侵される関節として以下のものがある：
手関節ならびに示指および中指の中手指節関節（最もよく侵される）
近位指節間関節
中足趾節関節
肩関節
肘関節
股関節
膝関節
足関節
ただし，遠位指節間（DIP）関節を除き，事実上あらゆる関節が侵される可能性がある。疾患の臨床像としては，以下のような多彩なパターンがある：
膝関節，手関節，肩関節，または足関節の単関節炎
主に肩甲帯および下肢帯にみられるリウマチ性多発筋痛症に類似した臨床像（特に高齢者）
回帰性リウマチ（単一またはいくつかの関節に繰り返し起こる関節炎発作を特徴とし，発作は数時間から数日間持続する）
慢性の関節損傷を伴わない関節の腫脹
増殖性で損傷を引き起こす滑膜炎を伴うが，疼痛はごく軽微である関節リウマチ（rheumatoid robustus）
下部脊椎の病変は関節リウマチに特徴的ではないが，頸椎の炎症により不安定性が生じることがあり，その場合は緊急事態となりうる。
末梢関節では，滑膜の肥厚および腫脹がしばしばみられる。関節包の膨隆に起因する疼痛を最小限に抑えるために，しばしば関節が屈曲位で保たれる。
固定化した変形，特に屈曲拘縮が急速に生じることがある；中手指節関節から伸筋腱が尺側滑脱を伴う指の尺側偏位が典型的であり，スワンネック変形およびボタン穴変形も同様に典型的である。関節包の伸張による関節の不安定性も起こることがある。正中神経を圧迫する手関節の滑膜炎に起因して手根管症候群が生じることがある。膝窩嚢胞（ベイカー嚢胞）が発生することがあり，それにより深部静脈血栓症を示唆する腓腹部の腫脹および圧痛が生じる。
頸椎病変は長期にわたる活動性疾患でよくみられ，通常は疼痛およびこわばりとして現れ，ときに根性痛または反射亢進と後頭部痛を伴う脊髄症の特徴を伴う。
輪状披裂関節の関節炎は，嗄声および吸気性喘鳴として現れることがある。
スワンネック変形は，近位指節間関節の伸展と遠位指節間関節の屈曲を特徴とする。
スワンネック変形は，近位指節間関節の伸展と遠位指節間関節の屈曲を特徴とする。
SCIENCE PHOTO LIBRARY
この進行した関節リウマチ患者の手指には，多発性のボタン穴変形がみられる。ボタン穴変形は，近位指節間関節の屈曲および遠位指節間関節の過伸展を特徴とする。また，中手指節関節上および指節間関節上に複数のリウマチ結節がみられる。
この進行した関節リウマチ患者の手指には，多発性のボタン穴変形がみられる。ボタン穴変形は，近位指節間関節の屈曲および遠位指節間関節の過伸展を特徴とする。また，中手指節関節上および指節間関節上に複数のリウマチ結節がみられる。
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
長期の関節リウマチ患者のこの画像は，指の尺側偏位を伴った中手指節関節の滑膜炎を示している。
長期の関節リウマチ患者のこの画像は，指の尺側偏位を伴った中手指節関節の滑膜炎を示している。
By permission of the publisher. From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment.Edited by JD Heckman, RC Schenck, and A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
スワンネック変形は，近位指節間関節の伸展と遠位指節間関節の屈曲を特徴とする。
スワンネック変形は，近位指節間関節の伸展と遠位指節間関節の屈曲を特徴とする。
SCIENCE PHOTO LIBRARY
この進行した関節リウマチ患者の手指には，多発性のボタン穴変形がみられる。ボタン穴変形は，近位指節間関節の屈曲および遠位指節間関節の過伸展を特徴とする。また，中手指節関節上および指節間関節上に複数のリウマチ結節がみられる。
この進行した関節リウマチ患者の手指には，多発性のボタン穴変形がみられる。ボタン穴変形は，近位指節間関節の屈曲および遠位指節間関節の過伸展を特徴とする。また，中手指節関節上および指節間関節上に複数のリウマチ結節がみられる。
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
長期の関節リウマチ患者のこの画像は，指の尺側偏位を伴った中手指節関節の滑膜炎を示している。
長期の関節リウマチ患者のこの画像は，指の尺側偏位を伴った中手指節関節の滑膜炎を示している。
By permission of the publisher. From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment.Edited by JD Heckman, RC Schenck, and A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
ボタン穴変形およびスワンネック変形
関節外症状
皮下のリウマチ結節が，通常は初期の徴候ではないが最終的には最大30％の患者で生じ，通常は圧力および慢性的な刺激を受ける部位にみられる（例，前腕伸側，中手指節関節，足底）(1)。逆説的であるが，メトトレキサートを服用している患者では，関節の炎症が抑制されているにもかかわらず，リウマチ結節の形成が増加することがある（accelerated nodulosis）。内臓の結節（例，肺結節）は通常は無症状であり，重症の関節リウマチで生じることがある。関節リウマチの肺結節は，生検を行わなければ他の病因による肺結節と鑑別できない。
その他の関節外合併症としては，下肢潰瘍，指の虚血，または多発性単神経障害（多発性単神経炎）を引き起こす血管炎，胸水または心膜液貯留，閉塞性細気管支炎，間質性肺疾患，心膜炎，心筋炎，リンパ節腫脹，フェルティ症候群，シェーグレン症候群，強膜軟化症，上強膜炎などがある。
一般に長期にわたる破壊性病変を有する患者において，頸椎が侵されることにより，環軸関節亜脱臼および脊髄圧迫が起こることがある；亜脱臼は頸部の伸展（例，気管挿管中）で悪化することがある。重要なこととして，頸椎の不安定性は通常は無症状である。
Image courtesy of Kinanah Yaseen, MD.
関節リウマチ患者では，早期の冠動脈疾患，骨減少症や骨粗鬆症などの代謝性骨疾患，および様々ながん（肺癌，リンパ増殖性疾患，および非黒色腫皮膚がん）のリスクが高く，これらは基礎にあるコントロール不良の全身性炎症過程と関連している可能性がある(2)。
皮下のリウマチ結節（矢印）は一般的に，この肘頭滑液包炎患者のように，圧力のかかる箇所に形成される。結節は滑液包上の皮下組織内にある場合もあれば，尺骨伸側面の骨膜下にある場合もある。
皮下のリウマチ結節（矢印）は一般的に，この肘頭滑液包炎患者のように，圧力のかかる箇所に形成される。結節は滑液包上の皮下組織内にある場合もあれば，尺骨伸側面の骨膜下にある場合もある。
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
この写真には，関節リウマチ患者の足底のリウマチ結節が写っている。
この写真には，関節リウマチ患者の足底のリウマチ結節が写っている。
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
この写真には，関節リウマチ患者の中手骨関節に生じたリウマチ結節が写っている。
この写真には，関節リウマチ患者の中手骨関節に生じたリウマチ結節が写っている。
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
皮下のリウマチ結節（矢印）は一般的に，この肘頭滑液包炎患者のように，圧力のかかる箇所に形成される。結節は滑液包上の皮下組織内にある場合もあれば，尺骨伸側面の骨膜下にある場合もある。
皮下のリウマチ結節（矢印）は一般的に，この肘頭滑液包炎患者のように，圧力のかかる箇所に形成される。結節は滑液包上の皮下組織内にある場合もあれば，尺骨伸側面の骨膜下にある場合もある。
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
この写真には，関節リウマチ患者の足底のリウマチ結節が写っている。
この写真には，関節リウマチ患者の足底のリウマチ結節が写っている。
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
この写真には，関節リウマチ患者の中手骨関節に生じたリウマチ結節が写っている。
この写真には，関節リウマチ患者の中手骨関節に生じたリウマチ結節が写っている。
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
症状と徴候に関する参考文献
1.Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken).Published online September 10, 2023.doi:10.1002/acr.25231
2.Figus FA, Piga M, Azzolin I, McConnell R, Iagnocco A: Rheumatoid arthritis: extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev 20(4):102776, 2021.doi:10.1016/j.autrev.2021.102776
関節リウマチの診断
臨床基準
血清中のリウマトイド因子（RF），抗環状シトルリン化ペプチド抗体（抗CCP抗体），および赤血球沈降速度（赤沈）またはC反応性タンパク（CRP）
画像検査（X線，超音波検査，またはMRI）
多関節性で対称性の関節炎がある患者では，関節リウマチを疑うべきである（特に手関節と第2および第3中手指節関節が侵されている場合）。分類基準は，関節リウマチを診断するための指針になるほか，研究目的で標準化した治療集団の定義にも役立つ。基準には，RF，抗CCP抗体，および赤沈またはCRPの臨床検査結果が含まれる（関節リウマチの分類基準の表を参照）。しかしながら，診断には関節の炎症を確認することが必要であり，臨床検査のみに基づいて診断を下すべきではない。
対称性の多関節炎の他の原因（特にC型肝炎）を除外する必要がある。経時的な疾患の進行（びらん性変化，関節裂隙の狭小化）の記録に役立てるため，罹患関節のベースラインのX線撮影を考慮すべきである。顕著な腰椎の症状がある患者では，他の診断を検索すべきである。
関節リウマチの分類基準
所見 | スコア |
|---|---|
評価を行うための基準：
関節リウマチの分類基準は，スコアに基づくアルゴリズムである。カテゴリーAからDのスコアを加算する；明らかな関節リウマチに罹患していると分類するためには6以上（最大で合計10）のスコアが必要であるa。 | |
A. 関節病変b | |
1カ所の大関節c | 0 |
2～10カ所の大関節 | 1 |
1～3カ所の小関節d（大関節の病変の有無を問わない） | 2 |
4～10カ所の小関節（大関節の病変の有無を問わない） | 3 |
10カ所を超える関節e（少なくとも小関節が1カ所） | 5 |
B. 血清学的検査（分類には少なくとも1種類の検査結果が必要） | |
RF陰性かつ抗CCP抗体陰性 | 0 |
RF弱陽性f または抗CCP抗体弱陽性 | 2 |
RF強陽性gまたは抗CCP抗体強陽性 | 3 |
C. 急性期反応物質（分類には少なくとも1種類の検査結果が必要） | |
CRP正常かつ赤血球沈降速度正常 | 0 |
CRP異常または赤血球沈降速度異常 | 1 |
D. 症状の持続期間（患者の報告に基づく） | |
6週間未満 | 0 |
6週間以上 | 1 |
a スコアが6未満の患者を再評価してもよい；時間の経過につれて累積的に関節リウマチの基準を満たす可能性がある。 | |
b 遠位指節間関節，第1手根中手関節，および第1中足趾節関節は評価から除外する。 | |
c 大関節とは，肩関節，肘関節，股関節，膝関節，および足関節のことである。 | |
d 小関節とは，中手指節関節，近位指節間関節，第2から第5中足趾節関節，母指の指節間関節，および手関節のことである。 | |
e この関節には他で特に挙げていないその他の関節を含めてもよい（例，顎関節，肩鎖関節，胸鎖関節）。 | |
f 正常上限の1～3倍の値を弱陽性とする。 | |
g 正常上限の3倍を上回る値を強陽性とする。 | |
抗CCP抗体 = 抗シトルリン化タンパク質抗体；CRP = C反応性タンパク；RF = リウマトイド因子。 | |
Adapted from Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative.Arthritis Rheum 62 (9):2569–2581, 2010. | |
ヒトガンマグロブリンに対する抗体であるRFが関節リウマチ患者の約70％で認められる(1)。しかしながら，抗体価としては低値である場合が多いものの（測定値は検査施設間で異なることがある），RFは以下のような他の疾患の患者にも認められる：
他の全身性リウマチ性疾患（例，シェーグレン症候群，全身性エリテマトーデス）
肉芽腫性疾患
悪性腫瘍
抗体価低値のRFは，一般集団でも3％，高齢者では20％の頻度で認められる(2)。非常に高い抗体価のRFは，C型肝炎患者およびときに他の慢性感染症患者にみられる。ラテックス凝集法で測定したRFの抗体価が1:80を超える場合または抗CCP抗体検査が陽性の場合，適切な臨床状況下で関節リウマチの診断が裏付けられるが，他の原因を除外する必要がある。
抗CCP抗体は関節リウマチに対して特異度（90％）および感度（約77～86％）が高く，RFと同様，予後不良が予測される。RFおよび抗CCP抗体の値は疾患活動性によって変動することはない。C型肝炎患者ではRF抗体価が陽性となりウイルス感染症に関連する関節腫脹がみられる可能性があるが，抗CCP抗体は認められないことが特徴である。
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
X線では，罹患後最初の数カ月間は軟部組織の腫脹しか示されない。その後，関節周囲の骨粗鬆症，関節裂隙（関節軟骨）の狭小化，および辺縁のびらんがみえるようになることがある。びらんは最初の1年以内に発生することが多いが，いつでも生じる可能性がある。超音波検査では滑膜肥厚および骨びらんを検出できる。パワードプラ超音波検査では，滑膜炎および腱鞘炎も同定することができる。MRIは最も感度が高く，関節の炎症やびらんをより早期に検出できる。さらに，膝関節周囲における軟骨下骨の異常信号（例，骨髄病変，骨髄浮腫）は進行性の症例であることを示唆する。
関節リウマチが診断されれば，合併症および予想外の異常の検出に追加の検査が有用である。血算と白血球分画を行うべきである。正色素性（またはわずかに低色素性）正球性貧血が最大60％で生じ(3)，ヘモグロビンは通常10g/dL（100g/L）を超える。ヘモグロビンが10g/dL（100g/L）以下であれば，鉄欠乏またはその他の貧血の原因の併存を考慮すべきである。好中球減少が症例の1～2％に起こり，しばしば脾腫を伴う（フェルティ症候群）。急性期反応物質（例，血小板増多症，赤沈亢進，CRP高値）は疾患活動性を反映する。軽度の多クローン性高ガンマグロブリン血症がしばしば生じる。活動期の患者の半数以上で赤沈亢進がみられ，CRP値が上昇する。
妥当性が確認された疾患活動性の尺度には，Rheumatoid Arthritis Disease Activity Score DAS-28およびRheumatoid Arthritis Clinical Disease Activity Indexなどがある。
急性の液貯留については，他の疾患を除外するため，および関節リウマチを他の炎症性関節疾患（例，化膿性関節炎および結晶誘発性関節炎）と鑑別するために滑液の検査が必要である。関節リウマチでは，活動性の関節の炎症の間，滑液は混濁し，黄色，無菌であり，白血球数は通常10,000～50,000/μL（10 × 109/L～50 × 109/L）である；典型的には多形核白血球が優勢であるが，リンパ球と他の単核球が50％を超えることがある。結晶はみられない。
鑑別診断
以下のような多くの疾患が関節リウマチに類似することがある：
慢性の結晶誘発性関節炎（特にCPPD）
サルコイドーシス（まれに多関節の関節炎を引き起こす）
C型肝炎，パルボウイルスB19，アルファウイルス，ライム病，Whipple病などの感染性の原因
一部の結晶誘発性関節炎（特にピロリン酸カルシウム関節炎）の患者が関節リウマチの基準を満たすことがあるが，滑液の検査で診断が明確になるはずである。結晶が存在すれば関節リウマチの可能性は低くなるが，ピロリン酸カルシウム結晶沈着症と関節リウマチは同一の患者に併存しうる。関節障害および皮下結節は，関節リウマチだけでなく，SLE，痛風，コレステロール，およびアミロイドーシスによっても起こることがあり，結節の吸引または生検がときに必要になることがある。
SLEは通常，露光部の皮膚病変，脱毛，口腔および鼻の粘膜病変がみられること，長期の関節炎であっても関節のびらんがないこと，関節滑液の白血球数がしばしば2000/μL（2 × 109/L）未満（主に単核球）であること，ならびに二本鎖DNAに対する抗体，腎疾患，および血清低補体値を認めることにより，鑑別可能である。関節リウマチとは対照的に，SLEにおけるスワンネック変形および尺側偏位変形（Jaccoud関節症）は，滑膜の著明な増殖を伴わないことが多く，通常は整復可能である。
関節リウマチに類似する関節炎は，他のリウマチ性疾患（例，多発動脈炎，全身性強皮症，皮膚筋炎，または多発性筋炎）でも起こることがあり，また複数の疾患の特徴がみられる場合もある（オーバーラップ症候群を示唆する）。
サルコイドーシス，Whipple病，多中心性細網組織球症，およびその他の全身性疾患が関節を侵すことがあり，その他の臨床的特徴および組織生検がときにこれらの病態の鑑別に役立つ。急性リウマチ熱では，関節障害の移動性パターンおよび先行するレンサ球菌感染の所見（培養所見または抗ストレプトリジンO抗体価の変動）がみられる；対照的に，関節リウマチでは時間の経過とともに相加的かつ持続的に関節を侵す傾向がある。
反応性関節炎は，先行する消化管または泌尿器症状，大関節優勢の非対称性の罹患または手指の広範な腫脹（ソーセージ指）（指炎）と踵のアキレス腱付着部および仙腸関節の疼痛を伴った非対称性の罹患，結膜炎，虹彩炎，痛みのない頬部の潰瘍，連環状亀頭炎，または足底およびその他の部位の膿漏性角化症（keratoderma blennorrhagicum）によって鑑別することができる。
乾癬性関節炎は非対称性となる傾向があり，通常はRFがみられないが，爪と皮膚に病変がない状況では臨床所見による鑑別は困難となることがある。遠位指節間関節の罹患と高度に破壊性の関節炎（ムチランス型関節炎）は乾癬性関節炎を強く示唆するが，指炎がみられる場合も同様である。乾癬性関節炎は仙腸関節および下部脊椎を侵すことがある。乾癬性関節炎と関節リウマチはいくつかの特定の薬剤に対する反応が異なるため，これらの鑑別は重要である。
強直性脊椎炎は，脊椎および体軸関節に障害があること，皮下結節がないこと，およびRF検査が陰性であることによって鑑別できる。HLA-B27アレルが強直性脊椎炎の白人患者の90％で認められる。
変形性関節症は，罹患関節の分布，リウマチ結節，全身症状，およびRFや抗CCP抗体の抗体価高値を欠くこと，ならびに滑液の白血球数が2000/μL（2 × 109/L）未満であることによって鑑別できる。手の変形性関節症では，遠位指節間（DIP）関節，母指の基部，および近位指節間（PIP）関節が好発部位である。変形性関節症では，中手指節関節が侵されることがあるが，通常は他の関節より侵されにくく，尺骨茎状突起部および手関節は典型的には侵されない。関節リウマチではDIP関節は侵されない。
診断に関する参考文献
1.Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, et al: Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 146(11):797-808, 2007.doi:10.7326/0003-4819-146-11-200706050-00008
2.Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R: Rheumatoid factors: clinical applications. Dis Markers.2013;35(6):727-734.doi:10.1155/2013/726598
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関節リウマチの非薬物療法
生活習慣対策（例，禁煙，バランスのとれた栄養，質の高い睡眠）
理学療法（例，関節の副子固定）
ときに外科手術
関節リウマチの非薬物療法としては，安静と運動のバランス調整，十分な栄養補給，および理学療法のほか，ときに手術が行われる。関節リウマチの早期診断および治療により，転帰が改善することが予測される。American College of Rheumatology（ACR）(1)およびEuropean League Against Rheumatism（EULAR）(2)は，疾患の完全な寛解または最小疾患活動性を達成することを目的としたtreat-to-targetアプローチを推奨している。
（関節リウマチに対する薬物療法も参照のこと。）
生活習慣対策
生活習慣対策は本疾患の管理において重要な位置を占めることから，ACR(3)およびEULAR(4)から詳細な推奨が提示されている。具体的な対策としては，定期的な運動，健康的な食習慣の維持，健康的な体重の達成および維持，禁酒または飲酒量の制限，禁煙，ならびに仕事への積極的参加に必要である場合の職場環境の改善などがある。睡眠障害が疼痛を増悪させることがあるため，質の高い睡眠も奨励すべきである。
果物や野菜が多く，加工食品が少ない「地中海食」など，栄養価の高い食事が推奨される。地中海食は，心血管系に有益であることに加え，関節リウマチ患者の疼痛にも有益な効果があることが，限られた観察データから示唆されている。一部の患者では食品に関連した増悪がみられるが(5)，関節リウマチの症状を増悪または軽減させることが再現性をもって示された特定の食品はない。食事でω-6脂肪酸（肉に含まれる）の代わりにω-3脂肪酸（魚油に含まれる）を摂取することで，一部の患者では症状が若干緩和されるが，これは炎症を起こすプロスタグランジンの産生が一過性に減少すること，およびおそらく腸内細菌叢が変化することにより作用すると考えられている。
関節リウマチ患者を標的とした食品および食事に関する誤情報がよくみられるため，信頼できる情報源に患者を誘導すべきである。
理学療法
関節の副子固定により，重度の疼痛症状や圧迫性神経障害が緩和される可能性がある。関節痛および腫脹を軽減するために患部を冷やすことがある。踵および土踏まずをしっかり支える整形靴または運動靴がしばしば役立ち，疼痛のある中足趾節関節の後方（基部）に配するメタタルザルサポートにより，荷重負荷による疼痛を軽減できる。重度の変形に対しては，型取りをして作る靴が必要になることがある。衰弱を来す関節リウマチの患者の多くが，作業療法および自助具によって日常生活動作を行えるようになる。
耐えられる範囲で運動を続けるべきである。急性炎症がある間は，他動的関節可動域訓練が屈曲拘縮の予防に役立つ。こわばりの緩和を助けるために，温熱療法を行うことができる。熱によってこわばりおよび筋攣縮が軽減することで筋肉の機能が改善されるため，温水内で行う関節可動域訓練が役立つ。しかし，炎症が鎮静化し始めた後の方が，より効果的に拘縮を予防し筋力を回復できる；筋肉量を元に戻し関節可動域を保つための自動運動（歩行および障害のある関節に対する特定の運動など）が推奨される。屈曲拘縮には，集中的な訓練，ギプス固定，または次第に伸展させた位置にする固定（例，副子固定）が必要になることがある。パラフィン浴は指を温めて指の運動を容易にすることができる。
訓練を受けた療法士によるマッサージ，牽引，およびジアテルミーまたは超音波装置による深部温熱療法が，薬物療法の一時的な補助療法として有用となる可能性がある。
手術
薬物療法で効果がみられない場合は，手術を考慮してもよい。全体的な疾病負担と患者の希望を踏まえて，常に手術を考慮しておく必要がある。例えば，手および腕が変形していればリハビリテーション中の松葉杖の使用が制限され，膝関節および足が重度に侵されていれば股関節手術による便益が限られる。個々の患者に対する妥当な目標の設定，および機能の考慮が必要である；尺側に偏位した指をまっすぐに伸ばしても，手の機能が改善しないことがある。手術は疾患の休止期または活動性の低い時期に行うが望ましいが，活動期に行わざるをえないこともある。
障害により機能が重度に制限されている場合は，人工関節置換術による関節形成の適応であり，股関節および膝関節の人工関節全置換術の成績は一般に良好である(6, 7)。人工股関節や人工膝関節により激しい活動（例，運動競技）が制限されることがある。亜脱臼して疼痛のある中足趾節関節の切除は，歩行を大いに助けることがある。母指の関節固定術により，つまみ機能が安定化することがある。重度の疼痛があるか脊髄圧迫の可能性がある有意なC1-2亜脱臼には，頸椎固定術が必要になることがある。関節鏡視下または直視下の滑膜切除術によって関節の炎症を軽減できるが，疾患活動性をコントロールできない限り一時的に過ぎない。一部の免疫抑制薬（必ずしもメトトレキサートとは限らない）については，感染のリスクを抑えるために，関節形成術の施行時に中断を考慮すべきである(8)。低用量のプレドニゾン（7.5mg/日未満）でさえ感染リスクを増大させる可能性がある。
非薬物療法に関する参考文献
1.Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021.doi:10.1002/art.41752
2.Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020.doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
3.England BR, Smith BJ, Baker NA, et al: 2022 American College of Rheumatology Guideline for Exercise, Rehabilitation, Diet, and Additional Integrative Interventions for Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 75(8):1299-1311, 2023.doi:10.1002/art.42507
4.Gwinnutt JM, Wieczorek M, Balanescu A, et al: 2021 EULAR recommendations regarding lifestyle behaviours and work participation to prevent progression of rheumatic and musculoskeletal diseases. Ann Rheum Dis 82(1):48-56, 2023.doi:10.1136/annrheumdis-2021-222020
5.Tedeschi SK, Frits M, Cui J, et al: Diet and Rheumatoid Arthritis Symptoms: Survey Results From a Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis Care Res (Hoboken).2017;69(12):1920-1925.doi:10.1002/acr.23225
6.Zhang Y, Chu SS, Liu K, Huang Q, Wang Y: Outcomes in patients with rheumatoid versus osteoarthritis for total hip arthroplasty: a meta-analysis and systematic review. Semin Arthritis Rheum 56:152061, 2022.doi:10.1016/j.semarthrit.2022.152061
7.Burn E, Edwards CJ, Murray DW, et al: The effect of rheumatoid arthritis on patient-reported outcomes following knee and hip replacement: evidence from routinely collected data. Rheumatology (Oxford) 58(6):1016-1024, 2019.doi:10.1093/rheumatology/key409
8.Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al: 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Rheumatol 69(8):1538-1551, 2017.doi:10.1002/art.40149
関節リウマチに対する薬物療法
目標は，びらん，進行性の変形，および関節機能の喪失を予防するために炎症を抑えることである。疾患の完全な寛解または最小疾患活動性を達成することを目的としたtreat-to-targetアプローチが提唱されている(1,2)。疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）は，治療成績を改善することが示されており，全ての患者で適応となる。DMARDは3種類に大別することができる：
従来型合成DMARD（例，メトトレキサート，サラゾスルファピリジン，レフルノミド）
生物学的DMARD（例，腫瘍壊死因子［TNF］阻害薬，インターロイキン6［IL-6］，アバタセプト）
標的型合成DMARD（例，トファシチニブ，ウパダシチニブ）
現時点で特定の患者に対する至適レジメンを判断することはできない。薬剤の選択は，疾患活動性，併存症，費用，過去の治療に対する反応など，様々な因子に依存することが多い。多くの状況では，複数のDMARDが併用される（例，メトトレキサートに加えてTNF阻害薬，メトトレキサートに加えてアバタセプト）。一般に，生物学的製剤は感染の頻度が増すため互いに併用して投与することはない。以下は初期治療の一例である：
メトトレキサートを10～15mg，経口，週1回で（葉酸1mg，経口，1日1回とともに）処方する。
患者が耐えることができかつ効果が十分でなければ，週1回のメトトレキサートの用量を，3～5週間の間隔を空けて最高25mgの経口投与または注射まで増量する（経口単回投与では15mgを超えると生物学的利用能が低下する）。
反応が十分でない場合は，通常は生物学的製剤を追加する。代替法として，メトトレキサート，ヒドロキシクロロキン，およびサラゾスルファピリジンの3剤併用療法が費用対効果の高い選択肢であるが，長期の忍容性に困難がある。
血清トランスアミナーゼ値と血算値を綿密にモニタリングしながら，レフルノミドをメトトレキサートの代替として使用するか，またはメトトレキサートに追加することがある。
メトトレキサートおよびレフルノミド（および他の一部の薬剤）は，妊娠が予想される場合は避ける必要がある。
非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）を鎮痛目的で使用してもよいが，びらんの発生や疾患の進行を予防する効果はなく，一方で心血管リスクを若干高める可能性があることから，その使用は制限されるべきである。重度の多関節の症状をコントロールするため，通常はDMARDと替える目的で，低用量のコルチコステロイド全身投与（プレドニゾン7.5mg未満を1日1回）を加えることがある。コルチコステロイドの関節内投与により，単関節や少関節の重度の症状をも抑えることができるが，長期使用では代謝および軟骨構造への有害作用が生じる可能性がある。低用量であってもコルチコステロイドを長期間使用すると，感染性および代謝性の有害作用が生じることが研究から示されているため，使用を制限することが治療における優先事項となる(3)。
従来型合成DMARD
（関節リウマチの治療に使用される他の薬剤の有害作用については，関節リウマチの治療に使用される薬剤の表を参照のこと。）
従来型合成（生物学的製剤ではない）DMARDは，関節リウマチの進行を遅らせる効果があり，関節リウマチ患者のほぼ全例を適応とする。これらは化学的にも薬理学的にも互いに異なる。効果を発揮するには数週間または数カ月かかるものが多い。従来型合成DMARDの多くは画像上での損傷の軽減をもたらし，その所見は疾患活動性の低下を反映していると考えられる(4)。この種の薬剤のリスクについて患者に十分理解させるとともに，毒性所見について綿密なモニタリングを行うべきである。
関節リウマチの治療に使用される薬剤
薬剤 | 有害作用 |
|---|---|
従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD） | |
ヒドロキシクロロキン | 皮膚炎（光線過敏性のことがある） まれに，ミオパチーまたは心筋症 角膜混濁（一般的に可逆的） まれに，不可逆的な網膜変性 |
レフルノミド | 皮膚反応 肝機能障害 脱毛 下痢 末梢神経障害 催奇形性 |
メトトレキサート | 肝線維化（用量依存性，可逆的であることが多い） 悪心 倦怠感 骨髄抑制 口内炎 まれに肺炎 催奇形性，流産 |
サラゾスルファピリジン* | 骨髄抑制 胃症状 好中球減少症（通常は治療開始時） 溶血 肝炎 可逆的な乏精子症 |
コルチコステロイド，関節内注射 | |
酢酸メチルプレドニゾロン トリアムシノロンアセトニド トリアムシノロンヘキサアセトニド（triamcinolone hexacetonide） | まれに注射部位の感染 皮膚の局所的な色素減少または萎縮 |
コルチコステロイド，全身投与 | |
プレドニゾン プレドニゾロン | 長期使用で：
|
生物学的製剤 | |
アバタセプト | 肺毒性 易感染性 頭痛 上気道感染症 咽頭痛 悪心 |
リツキシマブ | 投与中：
投与後：
|
インターロイキン6（IL-6）阻害薬‡ | |
トシリズマブ サリルマブ | 感染の潜在的なリスク（特に日和見病原体） 好中球減少 血小板減少症 消化管穿孔 アナフィラキシー トランスアミナーゼ値上昇 脂質異常症（特に低比重リポタンパク質［LDL］高値） |
インターロイキン1（IL-1）受容体阻害薬‡ | |
アナキンラ | 注射部位反応 感染症のリスク 好中球減少 |
腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬‡ | |
アダリムマブ セルトリズマブ ペゴル エタネルセプト ゴリムマブ インフリキシマブ | 潜在性感染症（特に結核，B型肝炎，および真菌感染症）の再活性化の潜在的リスク 非黒色腫皮膚がん 臨床的な全身性エリテマトーデス（SLE）を伴うまたは伴わない抗核抗体 脱髄性神経疾患 心不全の増悪 |
JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬 | |
バリシチニブ トファシチニブ ウパダシチニブ | 感染症のリスク，特に水痘帯状疱疹ウイルスの再活性化 非黒色腫皮膚がん 高コレステロール血症 静脈血栓塞栓症 主要心血管イベント 肺癌 |
* サラゾスルファピリジンは通常は腸溶錠として投与する。 † アザチオプリンを増量している間は，血算，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST），およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の測定値をモニタリングする。 ‡ これらの薬剤は生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）である。 § これらの薬剤は標的型合成DMARDである。 | |
従来型合成DMARDを使用する際は，以下の原則を考慮すべきである：
DMARDは多剤併用が単剤より効果が大きい可能性がある。例えば，ヒドロキシクロロキン，サラゾスルファピリジン，およびメトトレキサートの併用は，メトトレキサート単剤または他の2剤の併用よりも効果的である(5)。
DMARDと生物学的DMARDの併用（例，メトトレキサートに加えて，腫瘍壊死因子［TNF］阻害薬または漸減速度を速めたコルチコステロイド）がDMARD単剤の使用より効果が大きい可能性がある。
メトトレキサートは，高用量で免疫抑制作用を示す葉酸拮抗薬である。関節リウマチへの使用で選択される低用量では，抗炎症作用を示す。臨床的な効果は，通常は6週間以内に観察されるが，3カ月以上を要することもある。メトトレキサートは，肝機能障害または腎障害がみられる患者では（使用する場合は）注意して使用すべきである。頻繁な飲酒は控えさせるべきである。葉酸の補給（典型的には合成型葉酸1mg，経口，1日1回）により有害作用の可能性が減少する。血算，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST），アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT），ならびにアルブミンおよびクレアチニンの値をおよそ8～12週間毎に測定すべきである。関節リウマチの早期に使用すれば，生物学的製剤と同等の効果が得られる可能性がある。メトトレキサートを中止した後に，関節炎の重度の再発が起こることがある。逆説的ではあるが，メトトレキサート療法でリウマチ結節が腫大することがある。安定した実質性肺疾患を有する関節リウマチ患者では，メトトレキサートにより関節の炎症がコントロールされている場合，呼吸状態を綿密にモニタリングしながらメトトレキサートを継続することができる。
ヒドロキシクロロキンも軽度の関節リウマチの症状をコントロールできる。眼底検査を行うべきであり，治療前と治療中12カ月毎に視野を評価すべきである。9カ月経っても関節の改善がみられなければ，ヒドロキシクロロキンは中止すべきである。
サラゾスルファピリジンは，症状を緩和して関節損傷の発生を遅らせることができる。通常は腸溶錠として投与する。効果は3カ月以内に現れるはずである。腸溶性コーティングまたは用量の減量により，忍容性が高まることがある。早期に好中球減少が起こることがあるため，1～2週後およびその後の治療中約12週毎に血算を測定すべきである。ASTおよびALTを約6カ月毎に，また増量時にも常に測定すべきである。男性患者では，サラゾスルファピリジンが可逆的な乏精子症を引き起こすことがある。
レフルノミドは，ピリミジン代謝に関与する酵素を阻害する。レフルノミドにはメトトレキサートとほぼ同程度に効果的であるが，骨髄抑制，肝機能異常，または肺炎を引き起こす可能性がより低い。治療開始時に脱毛および下痢がかなり高頻度にみられるが，治療の継続により消失することがある。
生物学的DMARD
腫瘍壊死因子阻害薬（例，アダリムマブ，エタネルセプト，ゴリムマブ，セルトリズマブ ペゴル，インフリキシマブ，およびそれらのバイオ後続品）は，びらんの進行を軽減し，新たなびらんの数を減少させる。全ての患者が反応するわけではないが，多くの患者が（ときに初回注射で）迅速で劇的な回復の感触を覚える。炎症が劇的に軽減することが多い。この種の薬剤は，作用の増強に加えて，薬剤に対する中和抗体の発現予防を期待して，メトトレキサート療法に追加されることが多い。
安全性データから，TNF阻害薬による治療は妊娠の第1および第2トリメスターも継続してもよいことが示唆されており，大半の専門家団体はTNF阻害薬を第3トリメスターから中止することを推奨している。ただし，セルトリズマブはペグ製剤であるため，胎盤を通過しないTNF阻害薬であり，妊娠期間中を通して投与を継続することができる(6)。TNF阻害薬は通常，周術期感染症のリスクを低減するため，大手術の前には中止すべきである(7)。TNF阻害薬は心不全の素因となる可能性があるため，III度およびIV度の心不全の相対的禁忌である。TNF阻害薬による治療を受けている関節リウマチ患者では，リンパ腫のリスクがわずかにある。2015年のACRのガイドラインでは，リンパ腫の既往がある患者に対してTNF阻害薬の代わりにDMARD，リツキシマブ，またはアバタセプトを使用することが条件付きで推奨された(8)。TNF阻害薬に関する固形腫瘍についてのエビデンスは一様でない。そのほかに生じうるTNF阻害薬の有害事象としては，注射部位反応，急性および遅発性輸注反応（infusion reaction），脱髄疾患，サルコイドーシスなどの肉芽腫性疾患，血球減少症（特に好中球減少症），皮膚血管炎，乾癬，まれに抗好中球細胞質抗体関連血管炎などがある。重要な懸念事項としては，抗酸菌または真菌感染症の再活性化がある。
いくつかのTNF阻害薬（およびその他の生物学的製剤） についてバイオ後続品が市販されており，それら以外に開発中の薬剤もある。バイオ後続品（バイオシミラー）は，効力および毒性の点で参照品と非常に類似しているが，分子構造がわずかに異なる可能性がある。（U.S. Food and Drug Administration: Biosimilar Product InformationおよびEuropean Medicines Agency: Biosimilarsも参照のこと。）
トシリズマブは，インターロイキン6（IL-6）阻害薬であり，他の生物学的製剤に対する反応が不完全であった患者で臨床的な効力を示す。単剤で使用してもよいが，メトトレキサートや他の従来型合成DMARDと併用することもできる。
サリルマブはIL-6阻害薬である。活動性が中等度から重度の関節リウマチの成人患者で，DMARDで十分な反応が得られないか，DMARDに耐えられない場合に使用可能となる。
アバタセプトは，CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4）と免疫グロブリンを融合させた可溶性タンパク質であり，他のDMARDで十分な反応が得られない関節リウマチ患者を適応とする。非結核性抗酸菌性肺疾患を合併した関節リウマチ患者には，アバタセプトが条件付きで他の生物学的DMARDより推奨される。
リツキシマブは，B細胞を枯渇させる抗CD20抗体である。他の治療法に抵抗性の患者に用いることがある。反応は遅れることが多いが6カ月持続しうる。治療コースは6カ月経過後に繰り返すことができる。軽度の輸注反応がよくみられ，鎮痛薬，コルチコステロイド，ジフェンヒドラミン，またはそれらの組合せの併用投与が必要になる場合がある。まれであるが，リツキシマブ療法には進行性多巣性白質脳症（他の免疫抑制薬と同様），皮膚粘膜反応，遅発性の白血球減少，および肝壊死を伴うB型肝炎再活性化との関連が報告されている。リツキシマブを使用している患者では，COVID-19ワクチンに対する免疫応答が鈍化している可能性があり，SARS-CoV-2に感染した場合の転帰はより不良となる。そのため，現在ではリツキシマブは一般に，他の生物学的DMARD（TNF阻害薬およびメトトレキサートの併用を含む）に反応しなかった患者，およびリンパ増殖性疾患の患者にのみ使用される。
患者の疾患活動性が低下しているか，寛解状態が6カ月以上続いている場合は，リツキシマブ療法を徐々に中止してもよい。
アナキンラは，遺伝子組換えインターロイキン1（IL-1）受容体拮抗薬である。IL-1は関節リウマチの発生機序に強く関与している。有害作用としては感染症や白血球減少などがある。他の生物学的製剤と比較して効力が低く，連日の注射が必要であるため，まれにしか使用されない。
薬剤間で多少の差はあるものの，生物学的DMARDと標的型合成DMARDに関する最も深刻な懸念は感染症，特に結核の再活性化である。精製ツベルクリン（PPD）によるツベルクリン反応検査またはインターフェロンγ遊離試験による結核スクリーニングを行うべきである。DMARDによる治療を行う場合は，B型およびC型肝炎に対する治療前血清学的検査も行うべきである。ほかに，敗血症，侵襲性真菌感染症，および他の日和見病原体による感染症などの重篤な感染症が生じることがある。生物学的製剤による治療を開始する前に，患者は予防接種を最新の状態にしておくべきである。
標的型合成DMARD
JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬は標的型合成抗リウマチ薬（低分子薬とも呼ばれる）であり，JAKと呼ばれる酵素を阻害することにより，炎症を調整している細胞間の情報伝達を阻害する。JAK阻害薬は経口投与され，具体的には以下のものがある（関節リウマチの治療に使用される薬剤の表も参照）：
トファシチニブは，メトトレキサート単剤および他の生物学的製剤に反応しない患者に対して，単剤またはメトトレキサートとの併用で投与される。
ウパダシチニブは，活動性が中等度から重度である関節リウマチの成人患者がメトトレキサートで十分な反応が得られなかったかメトトレキサートに耐えられない場合に投与される。
バリシチニブは，活動性が中等度から重度である関節リウマチの成人患者で少なくとも1剤のTNF阻害薬で十分な反応が得られなかった場合を適応とする。
JAK阻害薬は帯状疱疹の発生率を上昇させるため，これらの薬剤を使用する前には帯状疱疹のワクチン接種が強く推奨される。JAK阻害薬に伴う主要心血管イベント（MACE）（例，心筋梗塞，脳卒中，静脈血栓塞栓症，肺塞栓症）のリスク増大の可能性を考慮し，心血管系危険因子についても患者を評価すべきである。トファシチニブ（5mgおよび10mg）をTNF阻害薬と比較したランダム化オープンラベル試験では，中央値で4年間の追跡後に，トファシチニブ群の方がTNF阻害薬群よりMACEおよび悪性腫瘍のリスクが高く，この差は心血管疾患の危険因子を有する50歳以上の患者で特に顕著であった(9)。この研究はトファシチニブに限定されたものであるが，より多くのデータが得られるまでは，これらの安全性上の懸念は全てのJAK阻害薬に適用される。
その他の免疫抑制薬
アザチオプリンやシクロスポリン（免疫調節薬）など，他の免疫抑制薬は，比較的に効力が低く，毒性のリスクが高いため，まれにしか使用されない。したがって，従来のDMARDによる治療が奏効しなかった患者に対してのみ用いる。
非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）
アスピリンは有効量でしばしば毒性を示すため，関節リウマチにはもはや使用されていない。一度に投与するNSAIDは1種類のみにすべきである（NSAIDによる関節リウマチの治療の表を参照）が，325mg/日以下のアスピリンを抗血小板作用による心保護作用のために服用させる場合もある。NSAIDに対する反応が最大になるには最長で2週間かかることがあるため，用量は2週間より短い間隔で増加すべきではない。可変用量の薬剤の用量は，反応が最大になるまで，または最大用量に達するまで増量してもよい。いずれのNSAIDも関節リウマチの症状を治療し炎症を軽減するが，疾患の経過は変わらないため，補助的な使用にとどまる。
NSAIDはシクロオキシゲナーゼ（COX）酵素を阻害することにより，プロスタグランジン産生を減少させる。COX-1の制御下にある一部のプロスタグランジンは体の多くの部位で重要な作用を有する（すなわち，胃粘膜を保護し血小板粘着を阻害する）。炎症によって誘導され，COX-2によって産生されるプロスタグランジンもある。コキシブ系薬剤とも呼ばれる選択的COX-2阻害薬（例，セレコキシブ）は，非選択的NSAIDと同様の効力を有し消化管毒性を引き起こす可能性がわずかに低いようであるが，腎毒性を引き起こす可能性が低いということはない。セレコキシブ200mg，経口，1日1回の心血管系に関する安全性は，非選択的NSAIDのそれに匹敵する。最大用量のセレコキシブ（200mg，経口，1日2回）が非選択的NSAIDと同等の心血管リスクを有するかどうかは不明である。
消化性潰瘍またはディスペプシアの既往がある患者では，NSAIDは一般に使用を控えるべきであり，それらの患者や胃潰瘍のリスクが高い患者（例，高齢者）にNSAIDを使用する場合には，胃酸分泌抑制療法（例，プロトンポンプ阻害薬）を行うべきである。全てのNSAIDについて可能性のある他の有害作用としては，頭痛，錯乱および他の中枢神経系症状，血圧上昇，浮腫，血小板機能低下などがあるが，セレコキシブには著明な血小板機能低下作用はない。NSAIDは心血管リスクを高める可能性がある（疼痛の治療/非オピオイド鎮痛薬を参照）。クレアチニン値が腎でのプロスタグランジンの阻害および腎血流低下により可逆的に上昇することがあり，まれに間質性腎炎が起こることがある。アスピリンによる蕁麻疹，鼻炎，または喘息を有する患者では，これら他のNSAIDでも同様の問題が生じる可能性があるが，セレコキシブはこれらのアレルギーによる問題を引き起こすことがない。
有害作用を軽減するため，NSAIDは可能な限り低用量で使用すべきである。
非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）
NSAID | 通常の用法・用量（経口） | 推奨される1日最大投与量 |
|---|---|---|
非選択的NSAID | ||
ジクロフェナク | 75mg，1日2回または50mg，1日3回 100mg，1日1回，徐放性製剤 | 150mg |
エトドラク | 300～500mg，1日2回 | 1200mg |
フェノプロフェン | 300～600mg，1日4回 | 3200mg |
フルルビプロフェン | 100mg，1日2回または1日3回 | 300mg |
イブプロフェン | 400～800mg，1日4回 | 3200mg |
インドメタシン | 25mg，1日3回または1日4回 75mg，1日2回，徐放性製剤 | 200mg |
ケトプロフェン | 50～75mg，1日4回 200mg，1日1回，徐放性製剤 | 300mg |
メクロフェナム酸（meclofenamate） | 50mg，1日3回または1日4回 | 400mg |
メロキシカム* | 7.5mg，1日1回 | 15mg |
ナブメトン | 1000～2000mg/日を一括または分割（500～1000mg，1日2回）で投与 | 2000mg |
ナプロキセン | 250～500mg，1日2回 | 1500mg |
オキサプロジン | 1200mg，1日1回 | 1800mg |
ピロキシカム | 20mg，1日1回 | 20mg |
スリンダク | 150～200mg，1日2回 | 400mg |
トルメチン | 400mg，1日3回 | 1800mg |
シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）選択的NSAID | ||
セレコキシブ | 200mg，1日1回または1日2回 | 400mg |
* COX-2に対する特異性は不明である。 | ||
コルチコステロイド
コルチコステロイドの全身投与は，関節リウマチに使用される他の薬剤より迅速に炎症などの症状を軽減する。しかしながら，関節破壊を予防する効果がなく，その臨床的ベネフィットは時間とともに減少することが多い。さらに，活動期にコルチコステロイドを中止するとその後にリバウンドが起こることが多い。コルチコステロイドには長期的な有害作用があるため，通常はDMARDが効果を示すまでの短期間に限定して機能維持を目的に投与される。
関節リウマチの重度の関節症状または全身症状（例，血管炎，胸膜炎，心膜炎）に対しコルチコステロイドを用いることがある。相対的禁忌には，消化性潰瘍，高血圧，未治療の感染症，糖尿病，および緑内障などがある。コルチコステロイド療法を開始する前に，潜在性結核のリスクを考慮すべきである。
コルチコステロイドのデポ剤の関節内注射は，特に疼痛のある関節の疼痛および腫脹を抑えるために一時的に役立つことがある。トリアムシノロンヘキサアセトニド（triamcinolone hexacetonide）は最も長い時間，炎症を抑える可能性がある。トリアムシノロンアセトニドおよび酢酸メチルプレドニゾロンも効果的である。あまりにも頻繁な注射は関節破壊を加速させることがあるため，1つの関節に1年に3～4回を超えてコルチコステロイドを注射すべきではない。注射用のコルチコステロイドエステルは結晶性であるため，注射された患者の2％未満で数時間以内に局所炎症が一時的に増強する。感染症はまれであり，ある研究では頻度が注射2000回当たり約1例であったと報告されているが(10)，注射後24時間以上経過してから疼痛が生じた場合には，感染症を考慮する必要がある。
関節リウマチに対する薬剤に関する参考文献
1.Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021.doi:10.1002/art.41752
2.Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020.doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
3.Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, et al: Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis 68(7):1119-1124, 2009.doi:10.1136/ard.2008.092163
4.Moreland LW, O'Dell JR, Paulus HE, et al: A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum.2012;64(9):2824-2835.doi:10.1002/art.34498
5.O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al: Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 334(20):1287-1291, 1996.doi:10.1056/NEJM199605163342002
6.Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al: 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 72(4):461-488, 2020.doi:10.1002/acr.24130
7.Goodman SM, Springer BD, Chen AF, et al: 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. Arthritis Care Res (Hoboken) 74(9):1399-1408, 2022.doi:10.1002/acr.24893
8.Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al: 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 68(1):1-26, 2016.doi:10.1002/art.39480
9.Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al: Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 386(4):316-326, 2022.doi:10.1056/NEJMoa2109927
10.Petersen SK, Hansen I, Andreasen RA: Low frequency of septic arthritis after arthrocentesis and intra-articular glucocorticoid injection. Scand J Rheumatol.2019;48(5):393-397.doi:10.1080/03009742.2019.1584329
関節リウマチの予後
関節リウマチは期待余命を短縮するが，死亡率に対するこの影響は時間とともに縮小しており，現在では小さな差とみられている。ある大規模コホート研究では，余命短縮はわずか約4カ月であったことが明らかにされ，この差は診断後20年が経過するまで明確にならなかった(1)。呼吸器疾患（例，間質性肺疾患，肺炎）が最多の死因であった。そのほかに関節リウマチ患者にみられた超過死亡の主要な原因としては，心血管疾患や腫瘍などがある(2)。全ての関節リウマチ患者で，心血管疾患のリスクを低下させるために疾患活動性をコントロールすべきである。（European League Against Rheumatism［EULAR］による関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節疾患の患者における心血管疾患のリスク管理に関する推奨も参照のこと。）
治療により半数以上の患者で改善がみられるが，一部のデータからは，持続的寛解が得られる患者は半数未満であることが示唆されている(3)。十分な治療を受けても，少なくとも10％の患者が最終的に重度の身体障害に陥る(4)。白人および女性は予後がより不良であり，また皮下結節，高齢での発症，20カ所以上の関節の炎症，早期のびらん，喫煙，赤血球沈降速度亢進，およびリウマトイド因子または抗環状シトルリン化ペプチド抗体（抗CCP抗体）の高値がある患者も同様である(5)。
予後に関する参考文献
1.Black RJ, Lester S, Tieu J, et al.Mortality estimates and excess mortality in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford).2023;62(11):3576-3583.doi:10.1093/rheumatology/kead106
2.Kerola AM, Kazemi A, Rollefstad S, et al: All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: a nationwide registry study. Rheumatology (Oxford).2022;61(12):4656-4666.doi:10.1093/rheumatology/keac210
3.Scott IC, Ibrahim F, Panayi G, et al: The frequency of remission and low disease activity in patients with rheumatoid arthritis, and their ability to identify people with low disability and normal quality of life. Semin Arthritis Rheum.2019;49(1):20-26.doi:10.1016/j.semarthrit.2018.12.006
4.Lacaille D, Sheps S, Spinelli JJ, Chalmers A, Esdaile JM.Identification of modifiable work-related factors that influence the risk of work disability in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.2004;51(5):843-852.doi:10.1002/art.20690
5.Albrecht K, Zink A: Poor prognostic factors guiding treatment decisions in rheumatoid arthritis patients: a review of data from randomized clinical trials and cohort studies. Arthritis Res Ther.2017;19(1):68.Published 2017 Mar 23.doi:10.1186/s13075-017-1266-4
要点
関節リウマチは全身性炎症性疾患である。
最も特徴的な症状は，手関節ならびに中手指節関節および中足趾節関節などの末梢関節を侵す対称性の多関節炎であり，しばしば全身症状を伴う。
関節外の所見には，リウマチ結節，下肢潰瘍または多発性単神経障害を引き起こす血管炎，胸水または心膜液，肺結節，肺浸潤または肺線維化，心膜炎，心筋炎，リンパ節腫脹，フェルティ症候群，シェーグレン症候群，強膜軟化症，および上強膜炎などがある。
X線や高度な画像検査は助けになるが，早期診断は主に，特異的な臨床所見を特定することと，自己抗体（血清中のリウマトイド因子および抗環状シトルリン化ペプチド抗体）や急性期反応物質（赤血球沈降速度またはC反応性タンパク［CRP］）などの臨床検査で異常を実証することによって下される。診断には関節の炎症を確認することが必要であり，臨床検査のみに基づいて診断を下すべきではない。
全ての患者を積極的かつ早期に，主に疾患活動性を抑える薬剤で治療すること。
疾患活動性を変化させる薬剤としては，従来のDMARD（特にメトトレキサート），腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬などの生物学的製剤，トファシチニブなどの標的型合成DMARDなどがある。
関節リウマチは期待余命をわずかに短縮し（主に呼吸器疾患，冠動脈疾患，または腫瘍が原因），10％の患者で重度の身体障害を引き起こす。炎症をコントロールし，従来の危険因子に注意を払っておけば，冠動脈イベントの発生率を低減できる可能性がある。
