全身性強皮症は，皮膚，関節，および内臓（特に食道，下部消化管，肺，心臓，腎臓）におけるびまん性の線維化および血管異常を特徴とする，原因不明のまれな慢性の全身性リウマチ性疾患である。一般的な症状としては，レイノー症候群，多発性関節痛，嚥下困難，胸やけ，腫脹などがあり，最終的には皮膚肥厚と手指の拘縮が起こる。肺，心臓，および腎臓の障害が死因の大半を占めている。診断は臨床的に行うが，臨床検査は診断の裏付けになり，予後予測に役立つ。特異的治療法は症状と具体的な罹患臓器に基づく。
全身性強皮症は男性より女性に多くみられ，あるシステマティックレビューでは女性の有病率が男性の5倍と報告されている(1)。SScは20歳から50歳で最も多く，小児ではまれである。
参考文献
1.Bairkdar M, Rossides M, Westerlind H, Hesselstrand R, Arkema EV, Holmqvist M.Incidence and prevalence of systemic sclerosis globally: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford).2021;60(7):3121-3133.doi:10.1093/rheumatology/keab190
全身性強皮症の分類
全身性強皮症は以下のように分類される：
限局皮膚硬化型全身性強皮症（CREST症候群）
びまん皮膚硬化型全身性強皮症
Sine scleroderma型全身性強皮症
限局皮膚硬化型全身性強皮症（CREST症候群―皮膚石灰沈着症［Calcinosis cutis］，レイノー症候群［Raynaud syndrome］，食道運動障害［Esophageal dysmotility］，強指症［Sclerodactyly］，毛細血管拡張［Telangiectasia］）では，患者の顔面ならびに肘関節および膝関節より遠位に皮膚肥厚が生じるほか，胃食道逆流症がみられる場合もある。この病型は緩徐な進行を特徴とし，肺高血圧症を合併することが多い。
びまん皮膚硬化型全身性強皮症では，限局皮膚硬化型と比べて，皮膚病変がより近位に及ぶ。レイノー症候群や消化管合併症もみられる。この病型は急速に進行することがある。間質性肺疾患および強皮症腎クリーゼが主な合併症である。
Sine scleroderma型の全身性強皮症では，全身性強皮症関連抗体と本疾患の内臓症状がみられるが，皮膚肥厚はみられない。
全身性強皮症の病因
免疫学的機序および遺伝が病因に関与している。
全身性強皮症様の症候群と塩化ビニル，ブレオマイシン，ペンタゾシン，エポキシ樹脂および芳香族炭化水素，汚染したナタネ油，またはL-トリプトファンへの曝露との関連が報告されている。
全身性強皮症の病態生理
病態生理には，血管の損傷および線維芽細胞の活性化が関与し，様々な組織のコラーゲンおよびその他の細胞外タンパク質が過剰産生される。
全身性強皮症では，皮膚は真皮の網状層に比較的緻密な膠原線維を生じ，表皮の菲薄化，表皮突起（上皮が延長し下の結合組織へと突出している部分）の喪失，および皮膚付属器の萎縮を来す。T細胞が蓄積することがあり，皮膚および皮下の層に広範囲の線維化が発生する。爪郭では毛細血管のループが拡張し，一部の微小血管のループが消失する。四肢では，滑膜および滑膜表面ならびに関節周囲軟部組織に慢性炎症および線維化が起こる。
食道運動が損なわれ，下部食道括約筋が機能不全を来す；胃食道逆流および二次的な狭窄が生じることがある。腸管の粘膜筋板が変性し，結腸および回腸での仮性憩室形成につながる。間質および気管支周囲の線維化または小肺動脈の内膜肥厚が生じることがあり，長期にわたれば，肺高血圧症に至ることがある。びまん性の心筋線維症または心伝導異常が起こる。小葉間動脈および弓状動脈の内膜肥厚が腎内で生じることがあり，腎虚血および腎性高血圧を引き起こす。
全身性強皮症の重症度および進行は，急速に進行してしばしば致死的となる内臓障害を伴う全身的な皮膚肥厚（びまん皮膚硬化型全身性強皮症）から，孤立した皮膚病変（しばしば手指および顔面のみ）および緩徐な進行（しばしば数十年）まで様々である。後者は，限局皮膚硬化型全身性強皮症（CREST症候群を含む）と呼ばれる。さらに，全身性強皮症は他の全身性リウマチ性疾患，例えば，強皮症性筋炎（特発性炎症性筋疾患と見分けのつかない皮膚硬化および筋力低下）や混合性結合組織病とオーバーラップすることがある。
全身性強皮症の症状と徴候
全身性強皮症の最も一般的な初期の症状および徴候は，レイノー症候群，および徐々に進行する手指の皮膚の肥厚を伴う四肢遠位部の潜行性の腫脹（puffy fingers）である。多発性関節痛も顕著である。消化管障害（例，胸やけ，嚥下困難）または呼吸器の愁訴（例，呼吸困難）がときに最初の臨床像となる。
皮膚および爪の症状
皮膚の腫脹は通常対称性であり，硬結へと進行する。手指（強指症）および手に限局することもあれば，身体の大部分もしくは全体を侵すこともある。最終的に皮膚が張り，光沢をもち，色素減少または色素沈着を生じる；顔面は仮面様になり，鼻は小さく尖り，魚様の口を呈する。毛細血管拡張が手指，胸部，顔面，口唇，および舌に現れることがある。しかし，一部の患者では，数年後に皮膚が様々な程度で軟化する。
皮下の石灰沈着が生じることがある（通常は指先［指腹］および骨の隆起部上）。
指趾潰瘍がよくみられ，特に手指先端に多く，指関節上または石灰沈着性の結節上にみられる。
歯肉疾患および歯周病が脱毛と同様によくみられる。
検眼鏡または解剖顕微鏡で，爪に毛細血管および微小血管の異常なループが観察されることがある。
この画像には，晩期にみられる，ぴんと張っているために正常なしわの部分が消失した状態の，光沢があり肥厚した皮膚（強指症と呼ばれる）が写っている。
この画像には，晩期にみられる，ぴんと張っているために正常なしわの部分が消失した状態の，光沢があり肥厚した皮膚（強指症と呼ばれる）が写っている。
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum.Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
この画像では，ぴんと張った皮膚が拘束性に胸部全体に拡がり，両側性に肩の上にも伸展して，肩の可動域の減少に至っている。
この画像では，ぴんと張った皮膚が拘束性に胸部全体に拡がり，両側性に肩の上にも伸展して，肩の可動域の減少に至っている。
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
この写真では，皮膚の硬化および硬結によりつま先が内側に丸まっている。
この写真では，皮膚の硬化および硬結によりつま先が内側に丸まっている。
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
この画像には，晩期にみられる，ぴんと張っているために正常なしわの部分が消失した状態の，光沢があり肥厚した皮膚（強指症と呼ばれる）が写っている。
この画像には，晩期にみられる，ぴんと張っているために正常なしわの部分が消失した状態の，光沢があり肥厚した皮膚（強指症と呼ばれる）が写っている。
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum.Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
この画像では，ぴんと張った皮膚が拘束性に胸部全体に拡がり，両側性に肩の上にも伸展して，肩の可動域の減少に至っている。
この画像では，ぴんと張った皮膚が拘束性に胸部全体に拡がり，両側性に肩の上にも伸展して，肩の可動域の減少に至っている。
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
この写真では，皮膚の硬化および硬結によりつま先が内側に丸まっている。
この写真では，皮膚の硬化および硬結によりつま先が内側に丸まっている。
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
関節の症状
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
多発性関節痛または軽度の関節炎が顕著な場合がある。手指，手関節，および肘関節に屈曲拘縮が生じることがある。
関節，腱鞘，および大きな滑液包の部位で摩擦音が生じることがある。
消化管症状
食道の機能障害が最も頻度の高い内臓障害であり，大半の患者でみられる。通常，嚥下困難（通常は胸骨後方）が最初に発生する。その後，胃酸逆流により胸やけおよび狭窄が引き起こされることがある。バレット食道が3分の1の患者に生じ，合併症（例，腺癌）の素因となる。
小腸の運動低下が偽性腸閉塞および細菌過剰増殖を引き起こし，吸収不良を招くことがある。損傷した腸壁に空気が侵入し，X線上で空気が認められることがある（腸管壁内気腫像）。腸管内容物が腹腔へ漏出することにより，腹膜炎が生じることがある。開口部の広い独特な仮性憩室が結腸に生じることがある。
原発性胆汁性胆管炎は，限局皮膚硬化型全身性強皮症（CREST症候群）患者に発生することがある。
心肺症状
腎の症状
しばしば突然発症する重度の腎疾患（強皮症腎クリーゼ）がみられる場合があり，通常はびまん皮膚硬化型全身性強皮症でRNAポリメラーゼIII抗体を有する患者の，罹患後4～5年において最も頻度が高くなる。血栓性の微小血管障害性溶血性貧血の特徴を有する突然で重度の高血圧が，しばしばその前兆となる。急性高血圧を伴わずに，またはsine scleroderma型の全身性強皮症でも発生する可能性があることから，診断を下すには臨床的に疑う必要がある。
コルチコステロイドの使用は強皮症腎クリーゼの発生の危険因子である。
全身性強皮症の診断
抗体検査
臨床基準
レイノー症候群，典型的な筋骨格もしくは皮膚の症状，または説明のつかない嚥下困難，吸収不良，肺線維症，肺高血圧症，もしくは心筋症がみられる患者では，全身性強皮症を考慮すべきである。原因不明の内臓所見（例，肺高血圧症）がある患者では，sine scleroderma型の全身性強皮症の診断を考慮すべきである。レイノー症候群（爪郭毛細血管異常の所見を伴う），嚥下困難，および皮膚肥厚などの古典的な症状の組合せを有する患者では，全身性強皮症の診断が明白な場合がある。しかしながら，臨床診断が不可能な場合もあり，確定診断のための臨床検査によって本症の可能性が高いことを知ることはできるものの，一部の臨床検査所見や身体所見を認めないことで本症を除外することはできない。
抗体検査
最も費用対効果の高い抗体検査法は抗核抗体（ANA），抗Scl-70抗体，抗セントロメア抗体，および抗U3-RNP抗体を最初に検査するものであり，結果が陰性であれば，臨床像に基づいてその他の抗体の検査を考慮すべきである。
ANAは90％以上の患者でみられ，抗核小体型であることが多い。
抗セントロメア抗体は，限局皮膚硬化型全身性強皮症患者の血清に高率で認められるが，特異的ではない。
抗Scl-70（トポイソメラーゼI）抗体は，限局皮膚硬化型全身性強皮症患者よりもびまん皮膚硬化型全身性強皮症患者でみられる可能性が高い。
抗RNAポリメラーゼIII抗体には，びまん皮膚硬化型全身性強皮症，強皮症腎クリーゼ，およびがんとの関連が認められる。
抗U3-RNP（フィブリラリン）抗体にも，びまん皮膚硬化型との関連が認められる。
抗Th/To抗体には限局皮膚硬化型，間質性肺疾患，および肺動脈性肺高血圧症との関連が認められる。
抗PM-Scl抗体は，筋炎，石灰沈着症，および間質性肺疾患の患者でみられることがあり，予後は比較的良好である(1)。
臨床基準
確定診断の参考として，臨床医はAmerican College of Rheumatology（ACR）/European League Against Rheumatism（EULAR）のClassification Criteria for Systemic Sclerosisを参照することができる。
ACR/EULARの全身性強皮症の分類基準には，以下の特徴が含まれている：
両手の指の皮膚肥厚
指尖部病変（例，潰瘍，陥凹性瘢痕）
毛細血管拡張
毛細血管顕微鏡検査（例，検眼鏡または解剖顕微鏡で観察）における爪郭毛細血管異常（例，血管拡張，脱落領域）
肺動脈性肺高血圧症および/または間質性肺疾患
レイノー現象
全身性強皮症関連自己抗体（抗セントロメア，抗Scl-70，抗RNAポリメラーゼIII）
これらの基準は，一部の症例では下位分類に従った重み付けがなされ，加算してスコアを算出する。スコアが一定の閾値を超えると，明確な全身性強皮症と分類される。
ベースライン評価の一環として，肺機能検査，胸部高分解能CT（早期の変化が無気肺によるものでないことを確認するために仰臥位および腹臥位で撮影），および心エコー検査を行い，心肺障害（間質性肺疾患および/または肺高血圧症）の有無と疾患の重症度を確認する。呼吸困難，咳嗽，または運動耐容能低下を報告しない患者でも，初期評価が適応となる。その後は1～2年毎に心エコー検査および肺機能検査を行うべきである。
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
診断に関する参考文献
1.Lazzaroni MG, Marasco E, Campochiaro C, et al.The clinical phenotype of systemic sclerosis patients with anti-PM/Scl antibodies: results from the EUSTAR cohort. Rheumatology (Oxford).2021;60(11):5028-5041.doi:10.1093/rheumatology/keab152
全身性強皮症の治療
症状および罹患臓器に対する治療
単独で全身性強皮症の自然経過全般に著しい影響を及ぼす薬剤はないが，様々な薬剤が特定の症状または罹患臓器の治療に有用である。
コルチコステロイドは強皮症腎クリーゼの素因となるため，使用を避けるべきである(1)。
皮膚および関節症状
皮膚症状に役立つことが示された根治的治療法はない。しかしながら，メトトレキサート，ミコフェノール酸モフェチル，トシリズマブ，リツキシマブ，免疫グロブリン静注療法，およびシクロホスファミドについて，いずれも中程度のベネフィットが示されている(2)。
石灰沈着症の治療において明確なベネフィットがある治療法はない。ワルファリンやヒドロキシクロロキン，ヘパリン，コルヒチンなど，いくつかの薬剤が研究されているが，有望な結果は得られていない。しかしながら，関節機能に影響を及ぼしているか患者にとって美容上の苦痛となっている大きな病変には外科的切除を行えるほか，病変にチオ硫酸ナトリウムを注射することもできる。
レーザー療法は，患者にとって美容上の苦痛となっている毛細血管拡張の治療に役立つ可能性があるが，再発率が高い。
早期のびまん皮膚硬化型全身性強皮症における自家造血幹細胞移植はシクロホスファミドの静脈内投与と比較して1年後以降の生存率を改善するというエビデンスがあるが，1年目は死亡率がより高かった(3)。死亡率が高いため，その使用は限られており，一般に専門施設に限定されている。
理学療法は筋力の維持に役立つことがあるが，関節拘縮の予防には効果がない。
消化管症状
逆流性食道炎は，頻回な少量の食事，高用量プロトンポンプ阻害薬，ベッドの頭側を高くして寝ること，および最後の食事から3時間は仰臥位をとらないことにより軽減する。
食道狭窄には定期的な拡張術が必要になることがあり，胃食道逆流には胃形成術が必要な可能性がある。
腹部膨満や鼓腸，下痢などの小腸内細菌異常増殖症の症状に対処するために，抗菌薬による治療が必要になる場合がある。
心肺症状
ミコフェノール酸モフェチルは，強皮症に伴う間質性肺疾患の治療に効果的である(4)。シクロホスファミドとの比較では，同等の有効性と，より良好な忍容性が認められた(4)。
IL-6阻害薬のトシリズマブは，強皮症に伴う間質性肺疾患において肺機能の維持をもたらすことが示されており，ミコフェノール酸モフェチルの代替薬になりつつあり，特に多関節炎が主な特徴である場合にその可能性がある(5)。
抗線維化薬のニンテダニブは，強皮症に合併する間質性肺疾患での肺機能低下を遅らせる効果が示されており，十分な免疫抑制療法にもかかわらず病勢が進行している患者では，免疫抑制療法に追加することができる(6)。
リツキシマブは結合組織病関連の間質性肺疾患を対象として評価されており，効力がある可能性がある(7)。アザチオプリンも間質性肺疾患に役立つ可能性がある。
肺移植の成功例も報告されている(8)。
エポプロステノール（プロスタサイクリン）およびボセンタンが肺高血圧症に使用される。
長時間作用型の経口ニフェジピン（例，1日30～120mg）などのカルシウム拮抗薬がレイノー症候群の治療に役立つこともあるが，胃食道逆流を悪化させる可能性がある。ボセンタン，シルデナフィル，タダラフィル，およびバルデナフィルは重度のレイノー症候群に対する他の代用薬である。患者は暖かい服装をして手袋をつけ，頭を暖かく保つべきである。プロスタグランジンE1（アルプロスタジル）またはエポプロステノールもしくは交感神経遮断薬の静注が，指の重度の虚血に対して使用できる。指趾潰瘍の治癒を促進するために，混合感染の治療が必要である。
腎症状
治療に関する参考文献
1.Steen VD, Medsger TA Jr.Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum.1998;41(9):1613-1619.doi:10.1002/1529-0131(199809)41:9<1613::AID-ART11>3.0.CO;2-O
2.Jerjen R, Nikpour M, Krieg T, Denton CP, Saracino AM.Systemic sclerosis in adults.Part II: management and therapeutics. J Am Acad Dermatol.2022;87(5):957-978.doi:10.1016/j.jaad.2021.10.066
3.van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al.Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial.JAMA.2014;311(24):2490–2498.doi:10.1001/jama.2014.6368
4.Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al.Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial.Lancet Respir Med.2016;4(9):708–719.doi:10.1016/S2213-2600(16)30152-7
5.Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al.Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol.2021;73(7):1301-1310.doi:10.1002/art.41668
6.Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al.Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med.2016;380(26):2518-2528.doi:10.1056/NEJMoa1903076
7.Maher TM, Tudor VA, Saunders P, et al.Rituximab versus intravenous cyclophosphamide in patients with connective tissue disease-associated interstitial lung disease in the UK (RECITAL): a double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med.2023;11(1):45-54.doi:10.1016/S2213-2600(22)00359-9
8.Pradère P, Tudorache I, Magnusson J, et al.Lung transplantation for scleroderma lung disease: An international, multicenter, observational cohort study. J Heart Lung Transplant.2018;37(7):903-911.doi:10.1016/j.healun.2018.03.003
9.Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, Medsger TA Jr.Outcome of renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med.1990;113(5):352-357.doi:10.7326/0003-4819-113-5-352
全身性強皮症の予後
あるコホート研究では，10年全生存率が限局皮膚硬化型全身性強皮症で92％，びまん皮膚硬化型全身性強皮症で65％であった(1)。早期死亡の予測因子としては，男性であること，遅い発症，びまん皮膚硬化型，肺動脈性肺高血圧症，腎クリーゼなどがある(2)。経過は全身性強皮症の病型（びまん皮膚硬化型か限局皮膚硬化型か）と抗体プロファイルに依存するが，予測不能となる場合もある。びまん皮膚硬化型の患者は，より進行の速い臨床経過をたどって最終的に（通常は最初の3～5年以内に）内臓合併症を発症する傾向があり，それは重度の場合，死に至る。心不全は難治性の場合がある。心室性期外収縮は，たとえ無症候性でも，突然死のリスクを増大させる。
限局皮膚硬化型全身性強皮症（CREST症候群―皮膚石灰沈着症［Calcinosis cutis］，レイノー症候群［Raynaud syndrome］，食道運動障害［Esophageal dysmotility］，強指症［Sclerodactyly］，毛細血管拡張［Telangiectasia］）患者では非進行性の疾患が長期間みられることがあり，最終的には内臓の変化（例，肺の血管疾患に起因する肺高血圧症，特定の病型の胆汁性肝硬変）が生じるが，その経過は非常に良性であることが多い。
予後に関する参考文献
1.Al-Dhaher FF, Pope JE, Ouimet JM.Determinants of morbidity and mortality of systemic sclerosis in Canada. Semin Arthritis Rheum.2010;39(4):269-277.doi:10.1016/j.semarthrit.2008.06.002
2.Hao Y, Hudson M, Baron M, et al.Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort.Arthritis Rheumatol. 2017;69(5):1067–1077.doi:10.1002/art.40027
要点
全身性強皮症における重要所見としては，皮膚および関節の変化，レイノー症候群，食道の変化などがあるが，生命を脅かす症状が肺，心臓，腎臓などの臓器に生じることもある。
患者にレイノー症候群，典型的な筋骨格もしくは皮膚の症状，または説明のつかない嚥下困難，吸収不良，間質性肺疾患，肺高血圧症，心筋症，もしくは伝導障害がみられる場合，本症を考慮する。
ANA，抗Scl-70（トポイソメラーゼI）抗体，抗セントロメア抗体，および抗U3-RNP抗体を検査する。
明確な疾患修飾療法がないため，治療は罹患臓器に対して行う。
