I disturbi bipolari vengono solitamente trattati con stabilizzatori dell'umore, antipsicotici atipici o una combinazione. I farmaci vengono spesso somministrati per i sintomi acuti alla presentazione iniziale e poi modificati o adattati, se necessario, per la terapia di mantenimento. I disturbi bipolari possono essere difficili da trattare perché tutti i farmaci hanno potenziali effetti avversi significativi, le interazioni tra farmaci sono frequenti, e nessun farmaco è universalmente efficace. La selezione deve essere basata su linee guida autorevoli (1), nonché sui farmaci che sono già stati efficaci e ben tollerati in un dato paziente. Se il paziente non è stato precedentemente trattato con farmaci per il disturbo bipolare (o l'anamnesi farmacologica è sconosciuta), la scelta si basa sull'anamnesi medica del paziente (ossia, quale profilo degli effetti avversi dello stabilizzatore dell'umore sia più compatibile con l'anamnesi medica del paziente) e sulla gravità dei sintomi.
(Vedi anche Disturbi bipolari: Trattamento.)
Riferimento generale
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Stabilizzatori dell'umore
I farmaci utilizzati come stabilizzatori dell'umore nei disturbi bipolari includono il litio e alcuni farmaci antiepilettici.
Che si usi il litio o un altro stabilizzatore, i sintomi ricorrenti sono più probabili nei pazienti con episodi misti, con forme di disturbo bipolare a cicli rapidi (di solito definite come ≥ 4 episodi/anno), e con comorbilità per ansia, disturbo da uso di sostanze o un disturbo neurologico (1, 2).
Litio
Il litio attenua gli sbalzi d'umore bipolari, ma non ha alcun effetto sull'umore normale. I pazienti con un'anamnesi familiare positiva per i tipici disturbi bipolari hanno maggiori probabilità di rispondere al litio rispetto a quelli senza tale anamnesi familiare (2).
Poiché il litio impiega da 4 a 10 giorni per ottenere un effetto terapeutico, spesso viene somministrato un farmaco ad azione più rapida, come un farmaco antiepilettico o un antipsicotico atipico, per controllare i sintomi acuti di eccitazione psicomotoria.
Il carbonato di litio è tipicamente titolato in base ai livelli ematici, alla tolleranza e alla risposta. Livelli di mantenimento più elevati sono più protettivi contro episodi maniacali (ma non depressivi) ma hanno più effetti avversi. Gli adolescenti, che hanno una funzionalità glomerulare eccellente, hanno bisogno di dosi maggiori; i pazienti anziani hanno bisogno di dosi inferiori.
Il litio può provocare sedazione e danni cognitivi direttamente o indirettamente (causando ipotiroidismo) e spesso peggiora acne e psoriasi. I più frequenti effetti avversi acuti lievi consistono in tremori fini, fascicolazioni, nausea, diarrea, poliuria, polidipsia e aumento di peso (in parte da attribuire a un aumentato desiderio di bere bevande molto caloriche). Questi effetti sono di solito transitori e spesso rispondono a lievi abbassamenti della dose, al suo frazionamento (p. es., 3 volte/die) oppure all'uso di formulazioni a rilascio prolungato. Un beta-bloccante può controllare gravi tremori; tuttavia, alcuni beta-bloccanti (p. es., propranololo) possono peggiorare la depressione.
Deve essere utilizzata la dose minima efficace per una profilassi efficace perché la dose cumulativa è un fattore di rischio per la tossicità renale.
Una volta stabilito il dosaggio, la dose intera deve essere somministrata dopo la cena. Questo dosaggio 1 volta/die può migliorare l'aderenza e possibilmente ridurre la tossicità renale. Un beta-bloccante (p. es., atenololo da 25 a 50 mg per via orale 1 volta/die) può controllare gravi tremori; tuttavia, alcuni beta-bloccanti (p. es., propranololo) possono peggiorare la depressione.
La tossicità acuta del litio si manifesta all'inizio con tremori macroscopici, iperreflessia profonda, cefalea persistente, vomito e confusione e può portare a stupor, convulsioni e aritmia. La tossicità ha più probabilità di svilupparsi nei seguenti:
Pazienti anziani
Pazienti con clearance della creatinina ridotta
Quelli con perdita di sodio (p. es., a causa di febbre, vomito, diarrea, o uso di diuretici)
I diuretici tiazidici, gli ACE-inibitori e i FANS diversi dall'aspirina possono contribuire all'iperlitiemia.
I potenziali effetti avversi a lungo termine del litio comprendono:
Ipotiroidismo, in particolare quando vi è una storia familiare di ipotiroidismo
Danno renale coinvolgente il tubulo distale che compare dopo ≥ 15 anni di trattamento al litio
I livelli dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) devono essere misurati quando i sintomi suggeriscono una disfunzione tiroidea (anche quando c'è una mania ricorrente), in quanto l'ipotiroidismo può richiedere un trattamento e può attenuare l'effetto degli stabilizzatori dell'umore.
Il monitoraggio di routine dei pazienti in terapia con litio include la misurazione dei seguenti livelli sierici (3–5):
Litio: Ogni 6 mesi ed ogni volta che la dose è modificata
TSH (Thyroid stimulating hormone): prima di iniziare il litio e poi ogni due anni o annualmente in seguito (nei pazienti con anamnesi familiare di disfunzione tiroidea)
Azoto ureico ematico e creatinina: prima di avviare il trattamento con litio e successivamente 2 o 3 volte nel corso dei primi 6 mesi di terapia. Questi test vanno poi ripetuti una o due volte l'anno.
Calcio e paratormone: Annualmente
Anticonvulsivanti
I farmaci anticonvulsivanti che sono efficaci come stabilizzatori dell'umore, specialmente il valproato e la carbamazepina, sono spesso utilizzati per la mania acuta e per gli stati misti (mania e depressione) nei pazienti con disturbi bipolari. L'esatto meccanismo di azione degli anticonvulsivanti nel disturbo bipolare è sconosciuto, ma può coinvolgere i meccanismi dell'acido gamma-aminobutirrico e in via finale i sistemi di segnale di membrana mediati dalla proteina G. I loro vantaggi principali sul litio comprendono una finestra terapeutica più ampia e la mancanza di tossicità renale.
Per quanto riguarda il valproato, la dose iniziale e la via di somministrazione possono variare, ma richiede un aggiustamento basato sui livelli sierici target. Un protocollo di dose di carico basato sul peso (20-30 mg/kg) può portare a un miglioramento più precoce dei sintomi. Gli effetti avversi comprendono nausea, mal di testa, sedazione, capogiri e aumento di peso; le rare reazioni avverse gravi comprendono epatotossicità e pancreatite.
Per la carbamazepina non deve essere somministrata una dose di carico; la dose deve essere aumentata gradualmente per raggiungere un livello sierico target. Gli effetti avversi comprendono nausea, capogiri, sedazione, e instabilità. Effetti molto gravi comprendono aplasia midollare e agranulocitosi.
Per la lamotrigina, la dose iniziale e la titolazione variano a seconda delle possibili interazioni con farmaci concomitanti. Il dosaggio è più basso per i pazienti che assumono valproato e più alto per i pazienti che assumono carbamazepina. La lamotrigina può causare eruzioni cutanee e, raramente, la potenzialmente fatale sindrome di Stevens-Johnson, in particolare se il dosaggio viene aumentato più rapidamente di quanto raccomandato. Durante il trattamento con lamotrigina, i pazienti devono essere incoraggiati a riferire ogni nuova eruzione cutanea, orticaria, febbre, ingrossamento delle ghiandole linfatiche, infiammazioni della bocca e degli occhi, e gonfiore delle labbra o della lingua. La lamotrigina è efficace per le fluttuazioni dell'umore e la depressione.
Riferimenti sugli stabilizzatori dell'umore
1. Woo YS, Yoon BH, Song JH, et al. Clinical correlates associated with the long-term response of bipolar disorder patients to lithium, valproate or lamotrigine: A retrospective study. PLoS One. 2020;15(1):e0227217. Published 2020 Jan 10. doi:10.1371/journal.pone.0227217
2. Hui TP, Kandola A, Shen L, et al. A systematic review and meta-analysis of clinical predictors of lithium response in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2019;140(2):94-115. doi:10.1111/acps.13062
3. Pawar AS, Kattah AG. Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med. 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438
4. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al. Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet. 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X
5. Meyer JM, Stahl SM. The Lithium Handbook. In: The Lithium Handbook: Stahl’s Handbooks. Stahl’s Essential Psychopharmacology Handbooks. Cambridge University Press; 2023:i-i.
Antipsicotici
La mania, inclusa la psicosi maniacale acuta, può essere gestita con gli antipsicotici di 2a generazione:
Aripiprazolo
Asenapina
Cariprazina
Lumateperone
Lurasidone
Olanzapina
Paliperidone
Quetiapina
Risperidone
Ziprasidone
Alcuni di questi farmaci vengono utilizzati in monoterapia e altri come terapia adiuvante o combinata, sia durante che dopo la fase acuta del trattamento (1). Inoltre, alcuni antipsicotici atipici (p. es., quetiapina) vengono utilizzati per la depressione bipolare.
Sebbene ciascuno di questi farmaci possa avere effetti avversi extrapiramidali e causare acatisia, il rischio è più basso con farmaci più sedativi come quetiapina e olanzapina. Effetti avversi meno immediati comprendono l'aumento di peso sostanziale e lo sviluppo della sindrome metabolica (che comprende aumento di peso, eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza e dislipidemia); il rischio può essere inferiore con gli antipsicotici di 2a generazione meno sedativi, lurasidone, ziprasidone e aripiprazolo.
Nel caso di pazienti psicotici estremamente iperattivi con scarsa assunzione di cibo e liquidi, un antipsicotico, incluso l'aloperidolo, somministrato IM con terapia di supporto in aggiunta al litio o a un anticonvulsivante, può essere appropriato.
Riferimento sugli antipsicotici
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Antidepressivi
Antidepressivi specifici (p. es., gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI]) vengono talvolta somministrati a pazienti con disturbi bipolari che presentano una depressione grave, ma la loro efficacia è controversa; essi non sono generalmente raccomandati come monoterapia per gli episodi depressivi, anche se ci sono prove che un inibitore della ricaptazione della serotonina (in particolare la sertralina) possa essere sicuro ed efficace come monoterapia per la depressione bipolare di tipo II (1, 2). Una serie di piccoli studi ha indicato che la tranilcipromina può essere più efficace di altri antidepressivi nel trattamento della depressione bipolare (3).
Riferimenti relativi agli antidepressivi
1. Gitlin MJ. Antidepressants in bipolar depression: An enduring controversy. Int J Bipolar Disord. 6:25, 2018. doi: 10.1186/s40345-018-0133-9
2. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
3. Heijnen WT, De Fruit J, Wiersma AI, et al. Efficacy of tranylcypromine in bipolar depression: A systematic review. J Clin Psychopharmacol. 35: 700-705, 2015. doi: 10.1097/JCP.0000000000000409
Precauzioni durante la gravidanza
Le pazienti con disturbi bipolari che pianificano una gravidanza o sono in gravidanza devono essere informate sui rischi di malformazioni congenite causate dai farmaci antiepilettici. Le decisioni terapeutiche sono complicate dal fatto che, in caso di gravidanza non pianificata, gli effetti teratogeni possono essersi già verificati nel momento in cui i pazienti e i medici prendono in considerazione la sicurezza dei farmaci. In tutti i casi, è importante discutere rischi e benefici del trattamento con i pazienti, e i farmaci devono essere modificati o adattati secondo necessità per garantire il massimo livello di sicurezza per il feto, gestendo efficacemente anche il disturbo bipolare della paziente in gravidanza.
La revisione del trattamento del disturbo bipolare in gravidanza richiede tipicamente una consulenza con uno specialista in medicina materno-fetale e/o uno psichiatra perinatale.
Tra gli stabilizzatori dell'umore, il valproato è quello con la maggiore probabilità di essere teratogeno e deve essere evitato in tutte le pazienti in gravidanza (1, 2). Anche la carbamazepina viene tipicamente evitata o combinata con un'integrazione ad alto dosaggio di folati.
Il valproato è associato a un rischio dell'1-4% di difetti del tubo neurale (3, 4). È anche associato ad anomalie craniofacciali, degli arti e cardiovascolari, nonché a esiti cognitivi avversi (p. es., bassi punteggi di QI) e disturbi dello spettro autistico. Il suo uso in gravidanza per il trattamento del disturbo bipolare è vietato in alcuni paesi.
La carbamazepina aumenta il rischio di difetti del tubo neurale. Le pazienti con disturbo bipolare che assumono questo farmaco vengono solitamente passate a un altro farmaco prima della gravidanza o non appena la gravidanza viene diagnosticata. Tuttavia, in determinate circostanze la carbamazepina viene continuata in combinazione con un'integrazione di folati a 4 mg al giorno (3).
La lamotrigina è associata a un rischio di teratogenicità inferiore rispetto a carbamazepina e valproato (p. es., in una meta-analisi, il rischio non era significativamente diverso da quello della popolazione generale) (2).
L'uso di litio durante la gravidanza è stato associato a un aumentato rischio di malformazioni cardiovascolari (in particolare anomalia di Ebstein). Tuttavia, il rischio assoluto di questa particolare malformazione è piuttosto basso (5, 6) e talvolta il litio viene continuato alla dose più bassa possibile durante la gravidanza. Le pazienti che assumono litio durante il primo trimestre di gravidanza devono sottoporsi a un'ecografia dettagliata durante il secondo trimestre.
Alcune evidenze suggeriscono che gli antipsicotici atipici (di seconda generazione) siano sicuri in gravidanza, sebbene quetiapina, aripiprazolo, olanzapina e risperidone possano comportare un modesto aumento del rischio (7, 8).
Il rischio di teratogenicità sembra basso anche per gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (9, 10). Alcuni studi suggeriscono che potrebbe esserci un piccolo aumento del rischio assoluto di difetti cardiaci congeniti con la paroxetina (11), ma i dati sono discordanti. (Vedi anche Antidepressivi durante la gravidanza.)
Riferimenti relativi alle precauzioni durante la gravidanza
1. Carvalho AF, Firth J, Vieta E. Bipolar Disorder. N Engl J Med. 2020;383(1):58-66. doi:10.1056/NEJMra1906193
2. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Risk of Major Congenital Malformations and Exposure to Antiseizure Medication Monotherapy. JAMA Neurol. 2024;81(5):481-489. doi:10.1001/jamaneurol.2024.0258
3. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5. Obstet Gynecol. 2023;141(6):1262-1288. doi:10.1097/AOG.00000000000052023.
4. Anmella G, Pacchiarotti I, Cubała WJ, et al. Expert advice on the management of valproate in women with bipolar disorder at childbearing age. Eur Neuropsychopharmacol. 2019;29(11):1199-1212. doi:10.1016/j.euroneuro.2019.09.007
5. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al. Lithium exposure during pregnancy and the postpartum period: A systematic review and meta-analysis of safety and efficacy outcomes. Am J Psychiatry. 177(1):76-92,2020. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030228
6. Wang E, Liu Y, Wang Y, et al. Comparative Safety of Antipsychotic Medications and Mood Stabilizers During Pregnancy: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Congenital Malformations and Prenatal Outcomes. CNS Drugs. 2025;39(1):1-22. doi:10.1007/s40263-024-01131-x
7. Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA, et al. Reproductive Safety of Second-Generation Antipsychotics: Current Data From the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry. 2016;173(3):263-270. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15040506
8. Huybrechts KF, Straub L, Karlsson P, et al. Association of In Utero Antipsychotic Medication Exposure With Risk of Congenital Malformations in Nordic Countries and the US. JAMA Psychiatry. 2023;80(2):156-166. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.4109
9. Lebin LG, Novick AM. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in Pregnancy: An Updated Review on Risks to Mother, Fetus, and Child. Curr Psychiatry Rep. 2022;24(11):687-695. doi:10.1007/s11920-022-01372-x
10. Gao SY, Wu QJ, Sun C, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis of cohort studies of more than 9 million births. BMC Med. 2018;16(1):205. Published 2018 Nov 12. doi:10.1186/s12916-018-1193-5
11. Bérard A, Iessa N, Chaabane S, et al. The risk of major cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 81(4):589-604, 2016. doi: 10.1111/bcp.12849
