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Sindrome di Sjögren

(Sindrome di Sjögren)

Di

Alana M. Nevares

, MD, The University of Vermont Medical Center

Ultima modifica dei contenuti feb 2020
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La sindrome di Sjögren è una malattia infiammatoria sistemica cronica relativamente frequente, a carattere autoimmune ed eziologia sconosciuta. Il quadro clinico è caratterizzato da secchezza della bocca, degli occhi e di altre mucose ed è causato dall'infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine e dalla conseguente disfunzione secondaria. La sindrome di Sjögren può colpire varie ghiandole esocrine o altri organi. La diagnosi viene effettuata in base a criteri specifici relativi al coinvolgimento di occhi, bocca e ghiandole salivari, al riscontro di auto-Ac e (occasionalmente) ai reperti istopatologici. La terapia solitamente è sintomatica.

La sindrome di Sjögren è più frequente nelle donne di mezza età. La malattia è classificata come primaria quando non vi è altra malattia associata. Circa il 30% dei pazienti affetti da patologie autoimmuni quali artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica, vasculite, connettivite mista, tiroidite di Hashimoto, cirrosi biliare primitiva o epatite autoimmune cronica sviluppa una sindrome di Sjögren che in questi casi è classificata come secondaria. Sono state riconosciute alcune associazioni genetiche (p. es., antigeni HLA-DR3 in pazienti bianchi con sindrome di Sjögren primaria).

Fisiopatologia

Le ghiandole salivari, lacrimali e altre ghiandole esocrine vengono infiltrate da cellule T CD4+ e da alcune cellule B. Le cellule T producono citochine infiammatorie (p. es., IL-2, interferone-gamma). Anche le cellule dei dotti salivari producono citochine, che finiscono col danneggiare i dotti escretori. L'atrofia dell'epitelio secretorio delle ghiandole lacrimali causa l'esseccamento della cornea e della congiuntiva (cheratocongiuntivite secca). L'infiltrazione linfocitaria e la proliferazione cellulare intraduttale all'interno della ghiandola parotide causano la stenosi dei lumi e in alcuni casi la formazione di strutture cellulari compatte, chiamate isole mioepiteliali; ne può derivare atrofia ghiandolare. La secchezza e l'atrofia di mucosa e sottomucosa del tratto gastrointestinale e l'infiltrazione diffusa da parte di plasmacellule e linfociti possono provocare l'insorgenza di sintomi (p. es., disfagia).

Sintomatologia

Manifestazioni ghiandolari

La sindrome di Sjögren spesso colpisce gli occhi o la bocca inizialmente e in alcuni casi esclusivamente. La secchezza oculare può provocare una sensazione granulosa tipo "sabbia negli occhi". Nei casi avanzati, la cornea viene gravemente danneggiata, i filamenti epiteliali protrudono dalla superficie corneale (cheratite filiforme) e la capacità visiva può essere compromessa. La diminuzione della secrezione salivare (xerostomia) si traduce in difficoltà a masticare e deglutire, infezione secondaria da Candida, carie, e calcoli nei dotti salivari. Gusto e olfatto possono ridursi. Può anche svilupparsi secchezza cutanea, delle mucose nasali, della gola, della laringe, dei bronchi, della vulva e della vagina. La secchezza del tratto respiratorio può causare tosse.

Le ghiandole parotidi si ingrossano nel 33% dei pazienti e sono di solito dure, lisce e leggermente dolenti. L'aumento di volume può essere asimmetrico, ma l'allargamento persistente e sproporzionato di una ghiandola può indicare un tumore e deve essere valutato. Il cronico ingrossamento delle ghiandole salivari è raramente doloroso a meno che non vi sia ostruzione o infezione.

Può inoltre comparire alopecia.

Manifestazioni extra-ghiandolari

Il coinvolgimento articolare in corso di sindrome di Sjögren è di solito di tipo non erosivo, non deformante. Le artralgie si riscontrano nel 50% circa dei pazienti. L'artrite compare nel 33% circa dei pazienti e ha distribuzione simile all'artrite reumatoide ma non è di tipo erosivo.

Altre frequenti manifestazioni extraghiandolari comprendono linfoadenopatia generalizzata, sindrome di Raynaud, coinvolgimento polmonare interstiziale (comune, ma raramente grave) e vasculite. Quest'ultima può occasionalmente colpire i nervi periferici (causando polineuropatia periferica o mononeurite multipla) o il sistema nervoso centrale o può causare rash (inclusa la porpora) e glomerulonefrite. Il coinvolgimento renale può determinare acidosi tubulare renale, compromissione della capacità di concentrazione, calcoli renali o nefrite interstiziale. Possono svilupparsi pseudolinfomi, linfomi a cellule B, o la macroglobulinemia di Waldenström; i pazienti sviluppano linfomi non-Hodgkin con una frequenza 40 volte superiore rispetto al normale. Possono anche comparire patologie epatobiliari croniche e pancreatite (il tessuto pancreatico esocrino è simile a quello delle ghiandole salivari).

Diagnosi

  • Criteri clinici

  • Test oculari e delle ghiandole salivari

  • Auto-Ac

  • In alcuni casi biopsia delle ghiandole salivari

Si deve sospettare una sindrome di Sjögren in pazienti con sensazione di sabbia negli occhi oppure occhi secchi, bocca secca, ghiandole salivari ingrossate, neuropatia periferica, porpora o acidosi tubulare renale non riconducibile ad altre cause. Tali pazienti devono essere sottoposti ad esami diagnostici tra i quali l'esame oftalmologico, delle ghiandole salivari ed esami sierologici.

Diversi criteri sono stati proposti per la classificazione della sindrome di Sjögren primaria. Le ultime modifiche ai criteri di classificazione americani-europei per la sindrome di Sjögren primaria sono state proposte nel 2016 (vedi Tabella Criteri dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism per la classificazione della sindrome di Sjögren primaria; 1). Non tutti i pazienti che ricevono una diagnosi clinica di sindrome di Sjögren soddisfano i criteri proposti, ma i criteri forniscono indicazioni utili per la valutazione e vengono applicati a pazienti che presentano almeno 1 sintomo di secchezza oculare o orale:

  • Sintomi oculari: 3 mesi di occhi secchi, persistenti e fastidiosi, sensazione ricorrente di sabbia o ghiaia negli occhi o uso di sostituti lacrimali 3 volte/die

  • Sintomi orali:> 3 mesi di sensazione quotidiana di bocca secca o uso quotidiano di liquidi per aiutare la deglutizione di cibo secco

Per soddisfare i criteri, i pazienti che presentano almeno 1 sintomo di secchezza oculare o orale devono anche avere un punteggio ≥ 4 (vedi Tabella dei Criteri dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism per la classificazione della sindrome di Sjögren primaria).

Inoltre, le modifiche ai criteri comprendono i criteri di esclusione. I pazienti che soddisfano i seguenti criteri di esclusione non sono affetti da sindrome di Sjögren primaria:

  • Storia di terapia radiante alla testa e al collo

  • Infezione da epatite C attiva (confermata da PCR [reazione a catena della polimerasi])

  • AIDS

  • Sarcoidosi

  • Amiloidosi

  • Malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GVHD)

  • Malattia IgG4 correlata

Tabella
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Criteri dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism per la classificazione della sindrome di Sjögren primaria

Criteri di inclusione

Punteggio*

Ghiandola salivare labiale con scialoadenite linfocitica e punteggio focale† di ≥ 1

3

Anticorpi anti-SSA (anti-Ro)

3

Punteggio di colorazione oculare‡ ≥ 5 (o punteggio di van Bijsterveld ≥ 4) in almeno 1 occhio

1

Test di Schirmer ≤ 5 mm/5 minuti in almeno 1 occhio

1

Portata totale non stimolata della saliva ≤ 0,1 mL/min§

1

*Per soddisfare i criteri di inclusione, i pazienti devono avere un risultato di ≥ 4, almeno 1 sintomo di secchezza oculare o orale e nessun criterio di esclusione.

I pazienti che soddisfano i seguenti criteri di esclusione non sono affetti da sindrome di Sjögren primaria:

  • Storia di terapia radiante alla testa e al collo

  • Infezione da epatite C attiva (confermata da PCR [reazione a catena della polimerasi])

  • AIDS

  • Sarcoidosi

  • Amiloidosi

  • Malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GVHD)

  • Malattia IgG4 correlata

†Un punteggio di focus è il numero di infiltrati infiammatori di almeno 50 cellule presenti in 4 mm2 dell'unità di superficie della ghiandola.

‡ Come descritto in Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol149(3):405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

§As described in Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann NY Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.

Modificato da Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859.

Le cause più frequenti di occhi secchi e bocca secca (sintomi da sindrome sicca) sono l'invecchiamento e i farmaci, ma quando si verifica l'ingrossamento della parotide oltre ai suddetti sintomi devono essere considerate e distinte dalla sindrome di Sjögren malattie come l'epatite C, l'HIV, la bulimia e la sarcoidosi. Quando le ghiandole sottomandibolari sono ingrandite, in particolare nei pazienti con una storia di pancreatite, deve essere considerata la malattia associata a IgG4 (caratterizzata da infiltrazione linfoplasmatica e fibrosi di vari organi).

I segni oculari devono essere esaminati mediante il test di Schirmer che misura la quantità di lacrime secrete in 5 minuti dopo irritazione provocata da una striscia di carta da filtro posta sotto ciascuna palpebra inferiore. Una persona giovane normalmente imbibisce circa 15 mm di ogni striscia. La maggior parte delle persone affette da sindrome di Sjögren imbibisce < 5 mm, anche se circa il 15% dei risultati del test è costituito da falsi positivi e il 15% da falsi negativi. La colorazione dell'occhio con un collirio Rosa Bengala o soluzione al verde di Lissamina è altamente specifica. Viene registrato il punteggio totale della colorazione oculare per ciascun occhio (2). Anche un tempo di rottura del film lacrimale, colorato con fluoresceina e valutato con la lampada a fessura, < 10 secondi è suggestivo.

Il coinvolgimento della ghiandola salivare può essere confermato da una produzione di saliva anormalmente bassa (≤ 0,1 mL/min) misurata attraverso il flusso salivare, scialografia o scintigrafia salivare, benché questi test siano usati raramente. La produzione di saliva può essere valutata qualitativamente con diversi metodi (3), compresa la ricerca di un normale accumulo di saliva sotto la lingua. In alternativa, si può appoggiare un abbassalingua sulla mucosa orale per 10 secondi. Se l'abbassalingua cade immediatamente una volta lasciato, il flusso salivare è considerato normale. Quanto più risulta difficile rimuovere l'abbassalingua, tanto più grave è la secchezza. Nelle donne, il segno del rossetto, in cui il rossetto aderisce ai denti frontali, può essere un utile indicatore di xerostomia.

Gli auto-Ac hanno limitata sensibilità e specificità particolarmente bassa. Essi comprendono gli anticorpi anti-Ro (auto-Ac SSA, {blank} Lupus eritematoso sistemico) o anti-Ag nucleari (detti auto-Ac La o SSB), anticorpi antinucleo o elevati livelli di anticorpi anti-gamma-globulina. Il fattore reumatoide è presente nel > 70% dei pazienti. La velocità di eritrosedimentazione è elevata nel 70%, il 33% presenta anemia e fino al 25% presenta leucopenia. Tuttavia, solo gli autoanticorpi SSA sono compresi come parte dei nuovi criteri di classificazione.

L'istopatologia si valuta mediante la biopsia delle ghiandole salivari minori nella mucosa buccale. La biopsia delle ghiandole salivari è generalmente riservata ai pazienti in cui la diagnosi non può essere stabilita mediante il riscontro di positività per gli auto-Ac o quando un organo maggiore è coinvolto. Il coinvolgimento istopatologico è confermato se le ghiandole salivari minori delle labbra mostrano molteplici ampi focolai di linfociti con atrofia del tessuto acinare. La biopsia può essere complicata da disestesie protratte.

Riferimenti di diagnosi

  • 1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859.

  • 2. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol 149(3):405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

  • 3. Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.

Prognosi

La sindrome di Sjögren ha un andamento cronico e può occasionalmente provocare decesso per infezione polmonare e raramente per insufficienza renale o linfoma. La presenza di ulteriori malattie sistemiche autoimmuni può orientare la prognosi.

Trattamento

  • Trattamento sintomatico per la secchezza oculare e orale

  • Evitare fattori aggravanti

  • Corticosteroidi o rituximab per le forme gravi

  • Idrossiclorochina e/o metotrexato per manifestazioni muscoloscheletriche

La sindrome di Sjögren deve essere inizialmente gestita con terapia topica per la secchezza oculare e orale. Altre manifestazioni sistemiche della malattia devono essere trattate in base alla gravità e all'organo coinvolto. È fondamentale identificare terapie assunte dal paziente per altre patologie che possono aggravare la secchezza. L'idrossiclorochina orale 5 mg/kg del peso corporeo 1 volta/die viene generalmente somministrata per arrestare la progressione della malattia e per il trattamento delle artralgie, ma è possibile somministrare anche metotrexato per le manifestazioni muscoloscheletriche.

La secchezza oculare deve essere trattata con preparazioni lubrificanti oculari (inizialmente un collirio a base di ipromellosa o metilcellulosa e un unguento da banco al momento di coricarsi). Altri trattamenti comprendono il drenaggio (device), la chiusura del dotto e la ciclosporina per uso topico. La secchezza cutanea e vaginale può essere trattata con lubrificanti.

La secchezza della bocca può essere evitata assumendo liquidi costantemente tutto il giorno, masticando gomme senza zuccheri e utilizzando un sostituto della saliva che contenga carbossimetilcellulosa come collutorio orale. I farmaci che diminuiscono la secrezione salivare (p. es., antistaminici, antidepressivi e altri anticolinergici) devono essere evitati. Sono essenziali una meticolosa igiene orale e regolari controlli dentistici. I calcoli devono essere rimossi immediatamente, preservando il tessuto salivare vitale. Il dolore derivante dall'ingrossamento improvviso delle ghiandole salivari è generalmente trattato in maniera ottimale con impacchi caldi e analgesici. La pilocarpina 5 mg per via orale 3 volte/die o la cevimelina idrocloride 30 mg 3 volte/die possono stimolare la produzione di saliva ma vanno evitate in pazienti con broncospasmo e glaucoma ad angolo chiuso.

A volte è indicato il trattamento aggressivo con farmaci ad uso sistemico; di solito è riservato ai pazienti con patologie concomitanti (p. es., vasculite grave, neurite ottica o coinvolgimento viscerale). Corticosteroidi (p. es., prednisone orale 1 mg/kg 1 volta/die) o rituximab possono essere necessari in caso di grave malattia con vasculite crioglobulinemica, neuropatia periferica/mononeurite multiplex, grave gonfiore parotideo, grave interessamento polmonare o artrite infiammatoria che non risponde alla terapia non biologica. (Vedi anche treatment guidelines for rheumatologic manifestations of Sjögren syndrome.)

Punti chiave

  • Sospettare una sindrome di Sjögren in pazienti con sensazione di sabbia negli occhi oppure occhi secchi, bocca secca, ghiandole salivari ingrossate, neuropatia periferica, porpora o acidosi tubulare renale non riconducibile ad altre cause.

  • Confermare la diagnosi sulla base di specifici criteri clinici.

  • Trattare i sintomi da secchezza in modo sintomatico (p. es., con i lubrificanti topici) ed evitare condizioni che facilitano la disidratazione, in particolare i farmaci che riducono la funzione della ghiandola salivare.

  • Se i pazienti hanno una malattia grave (p. es., una grave vasculite o coinvolgimento viscerale), si utilizzano i corticosteroidi e talvolta altri immunosoppressori (p. es., rituximab).

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