La macroglobulinemia è una patologia maligna delle plasmacellule in cui le cellule B producono un'eccessiva quantità di proteine M di tipo IgM. Le manifestazioni possono comprendere iperviscosità, sanguinamenti, infezioni ricorrenti, adenopatie diffuse e l'epatosplenomegalia. La diagnosi richiede l'esame del midollo osseo e la dimostrazione della proteina M. La terapia comprende plasmaferesi (scambi plasmatici) in caso di necessità per l'iperviscosità e una terapia sistemica con agenti alchilanti, corticosteroidei, inibitori della Bruton's tyrosine kinase (BTK), analoghi nucleosidici, venetoclax o anticorpi monoclonali.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi plasmacellulari.)
La macroglobulinemia, una neoplasia non frequente della linea B-cellulare, è clinicamente più simile a un linfoma che a un mieloma multiplo o ad altre patologie plasmacellulari. La causa è sconosciuta, sebbene alcune mutazioni geniche siano state associate alla malattia. Gli uomini sono colpiti più frequentemente delle donne. L'età mediana dei pazienti è di 70 anni (1).
Dopo il mieloma, la macroglobulinemia è il 2o disturbo maligno più diffuso associato a una gammopatia monoclonale. Quantità eccessive di proteine M di tipo IgM (proteina monoclonale delle immunoglobuline, che possono essere costituite sia da catene pesanti sia da catene leggere o raramente da un solo tipo di catena) possono anche accumularsi in altre patologie, causando manifestazioni simili alla macroglobulinemia. I pazienti con mieloma raramente hanno una proteina monoclonale IgM, ma questi pazienti si presentano con le caratteristiche patologiche e cliniche tipiche del mieloma. È importante sottolineare che, questi pazienti non hanno il marker MYD88 che è il segno distintivo della macroglobulinemia. Piccole componenti monoclonali IgM sono presenti nel siero del 5% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B; questa situazione viene definita linfoma macroglobulinemico. Inoltre, proteine M di tipo IgM sono presenti occasionalmente nei pazienti con leucemia linfatica cronica o altri disturbi linfoproliferativi.
Le manifestazioni cliniche della macroglobulinemia comprendono sanguinamento, infezioni ricorrenti, adenopatia generalizzata, anemia, sintomi neurologici, ed epatosplenomegalia. Meno frequentemente, i pazienti sviluppano iperviscosità a causa delle grandi quantità di proteine IgM monoclonali ad alto peso molecolare che circolano nel plasma, ma la maggior parte dei pazienti non sviluppa problemi legati agli alti livelli di IgM. Alcune di queste proteine sono anticorpi diretti verso IgG autologhe (fattori reumatoidi) o antigeni I (agglutinine fredde). Circa il 10% è costituito da crioglobuline. Nel 5% dei pazienti è presente amiloidosi.
Riferimento generale
1. Castillo JJ, Olszewski AJ, Kanan S, Meid K, Hunter ZR, Treon SP. Overall survival and competing risks of death in patients with Waldenström macroglobulinaemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Br J Haematol 2015;169(1):81-89. doi:10.1111/bjh.13264
Sintomatologia della macroglobulinemia
La maggior parte dei pazienti è asintomatica, ma alcuni si presentano con anemia o con i sintomi di una sindrome da iperviscosità (p. es., affaticabilità, astenia, depositi di pelle, emorragie della cute e delle mucose, disturbi visivi, cefalea, sintomi da neuropatia periferica e altre manifestazioni neurologiche variabili). Un aumentato volume plasmatico può causare un'insufficienza cardiaca. Possono comparire sensibilità al freddo, sindrome di Raynaud o infezioni batteriche ricorrenti.
L'esame obiettivo può rivelare linfoadenopatie, epatosplenomegalia e porpora (che raramente può essere la prima manifestazione). Una notevole congestione e un restringimento localizzato delle vene retiniche, che assomigliano a catene di salsicciotti, suggeriscono una sindrome da iperviscosità. Nelle fasi avanzate compaiono emorragie ed essudati retinici, microaneurismi e papilledema.
Consigli ed errori da evitare
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Diagnosi della macroglobulinemia
Emocromo con formula con piastrine, indici eritrocitari e striscio di sangue periferico
Elettroforesi delle proteine del siero seguita da immunofissazione di siero e urine, livelli quantitativi di immunoglobuline e livelli sierici di catene leggere libere
Saggio della viscosità sierica
Esame del midollo osseo, compresi i test per mutazioni specifiche come MYD88 e CXCR4
Talvolta biopsia linfonodale
Si sospetta una macroglobulinemia in pazienti con sintomi di iperviscosità o altri sintomi tipici, particolarmente in presenza di anemia. Tuttavia, essa viene spesso diagnosticata incidentalmente quando l'elettroforesi proteica rivela una proteina M che si dimostra essere un'IgM all'immunofissazione.
La valutazione laboratoristica comprende esami utilizzati per valutare le patologie plasmacellulari (vedi Mieloma multiplo) così come il dosaggio delle crioglobuline, del fattore reumatoide e delle crioagglutinine; studi sulla coagulazione; e test diretti di Coombs.
Potrebbe verificarsi una moderata anemia normocromica normocitica, con marcata formazione di rouleaux di globuli rossi (gruppi di 3-12 globuli rossi presenti in cataste), e una velocità di eritrosedimentazione (VES) estremamente elevata. Occasionalmente si riscontrano leucopenia, linfocitosi relativa e trombocitopenia. Possono essere presenti crioglobuline, fattore reumatoide o crioagglutinine. Se sono presenti agglutinine fredde, il test di Coombs diretto di solito è positivo. Possono comparire varie anomalie coagulative e della funzionalità piastrinica. Gli esami ematici di routine possono risultare errati se sono presenti agglutinine fredde, crioglobulinemia o iperviscosità marcata. Le immunoglobuline normali sono ridotte nella metà dei pazienti.
L'elettroforesi con immunofissazione dell'urina concentrata mostra spesso la presenza di una catena leggera monoclonale (più spesso kappa [κ]), ma una proteinuria di Bence-Jones macroscopica è infrequente.
Gli studi del midollo osseo mostrano un aumento variabile di plasmacellule, linfociti, elementi linfo-plasmocitoidi e mastociti. Nelle cellule linfoidi può essere presente materiale positivo all'acido periodico di Schiff. La biopsia linfonodale, eseguita se l'esame midollare è normale, è spesso interpretata come un linfoma diffuso ben differenziato o linfoma linfo-plasmocitico.
La viscosità ematica viene misurata per confermare una sospetta iperviscosità. Quando un'iperviscosità è presente, la viscosità plasmatica è solitamente > 4,0 milliPascal-secondo (normale, 1,4-1,8 milliPascal-secondo) (1). L'angiografica retinica con fluoresceina può anche essere utilizzata per evidenziare un'iperviscosità.
Riferimento relativo alla diagnosi
1 Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol98:348-358, 2023. doi:10.1002/ajh.26796
Trattamento della macroglobulinemia
Plasmaferesi (scambi plasmatici) (solo quando è presente iperviscosità o prima del rituximab per i pazienti con elevati livelli di IgM)
Corticosteroidi, farmaci alchilanti, analoghi nucleosidici, anticorpi monoclonali (in particolare rituximab)
Terapia farmacologica di associazione, in particolare con l'agente alchilante bendamustina associato al rituximab
Altri farmaci, tra cui gli inibitori del proteasoma (bortezomib o carfilzomib), gli agenti immunomodulatori (talidomide, pomalidomide, o lenalidomide), gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (p. es., ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) e l'inibitore venetoclax della proteina B-cell lymphoma-2 (BCL-2), da soli o in combinazione con il rituximab, gli inibitori di fosfoinositide 3-kinasi (PI3) (p. es., l'idelalisib), o un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR [mammalian target of rapamycin]) (p. es., l'everolimus)
Il decorso è variabile, con una sopravvivenza mediana di 7-10 anni. Un'età > 60 anni, la presenza di anemia e crioglobulinemia sono predittori di una sopravvivenza più breve (per la revisione, vedi [1]).
Spesso i pazienti non necessitano di trattamento per molti anni (1).
Se è presente iperviscosità, il trattamento iniziale è la plasmaferesi (scambi plasmatici), che fa regredire rapidamente i sanguinamenti e le alterazioni neurologiche. La plasmaferesi (scambi plasmatici) spesso deve essere ripetuta.
L'uso dei corticosteroidi può essere efficace nel ridurre il carico tumorale. Il trattamento con alchilanti orali può essere indicato a scopo palliativo, ma può comportare tossicità midollare. Gli analoghi nucleosidici (fludarabina e 2-clorodeossiadenosina) inducono una risposta in buona parte dei casi di nuova diagnosi, ma sono stati associati a un elevato rischio di mielodisplasia e di leucemia mieloide.
Il rituximab può ridurre la massa tumorale senza sopprimere la normale emopoiesi. Tuttavia, durante i primi mesi, i livelli di IgM possono aumentare, richiedendo plasmaferesi (scambi plasmatici). La combinazione di questo anticorpo monoclonale con la bendamustina è altamente efficace.
Gli inibitori del proteasoma bortezomib e carfilzomib e gli agenti immunomodulanti, talidomide e lenalidomide e pomalidomide, sono efficaci anche nella macroglobulinemia, specialmente se usati in combinazione con altri agenti.
Gli inibitori della BTK (BTK), tra cui l'ibrutinib, l'acalabrutinib e il zanubrutinib, hanno mostrato alti livelli di attività. L'acalabrutinib e il zanubrutinib causano meno tossicità rispetto all'ibrutinib. Lo stato mutazionale di MYD88 e CXCR4 può predire la probabilità di risposta a questi farmaci.
L'inibitore di BCL2 (BCL2 apoptosis regulator) venetoclax ha dimostrato una significativa attività clinica (2).
Altre due classi di farmaci, gli inibitori della PI3 chinasi come l'idelalisib, e gli inibitori di mTOR, tra cui l'everolimus, sono state utilizzate in modo efficace per i pazienti precedentemente trattati.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28
2. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, et al: Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 40(1):63–71, 2022. doi:10.1200/JCO.21.01194
Punti chiave
La macroglobulinemia è una patologia maligna delle plasmacellule in cui le cellule B producono un'eccessiva quantità di proteine M di tipo IgM.
La maggior parte dei pazienti inizialmente è asintomatica, ma molti altri si presentano con anemia o sindrome da iperviscosità (affaticamento, debolezza, sanguinamento di cute e mucose, disturbi visivi, cefalea, neuropatia periferica e altre manifestazioni neurologiche).
Eseguire elettroforesi delle proteine del siero seguita da immunofissazione di siero e urine e livelli quantitativi di immunoglobuline.
Trattare l'iperviscosità usando la plasmaferesi (scambi plasmatici), che fa regredire rapidamente i sanguinamenti e le alterazioni neurologiche.
I corticosteroidi, la fludarabina, il rituximab, gli inibitori del proteasoma (bortezomib e carfilzomib) gli agenti immunomodulatori (talidomide, lenalidomide e pomalidomide), gli inibitori della Bruton's tyrosine kinase (ibrutinib, acalabrutinib, and zanubrutinib), il venetoclax (inibitore di BCL-2), l'idelalisib, everolimus, o la combinazione di ibrutinib e rituximab possono essere utili; per la palliazione possono essere utilizzati altri farmaci alchilanti.
