La connettivite mista è una sindrome rara, specificamente definita, caratterizzata da aspetti di sovrapposizione dei segni clinici del lupus eritematoso sistemico, della sclerosi sistemica e della polimiosite e positività ad altissimo titolo per anticorpi antinucleo (ANA) diretti contro un antigene ribonucleoproteico. Sono di frequente riscontro tumefazioni alle mani, sindrome di Raynaud, poliartralgia, miopatia infiammatoria, ipomotilità esofagea e malattia polmonare interstiziale. La diagnosi viene posta con la combinazione di aspetti clinici, presenza di anticorpi anti-ribonucleoproteina e assenza di anticorpi specifici per altre malattie reumatiche sistemiche. Il trattamento varia a seconda della gravità della malattia e del coinvolgimento d'organo, ma solitamente si basa su una terapia di combinazione con corticosteroidi ed immunosoppressori.
La connettivite mista è presente in tutto il mondo e in tutti i gruppi etnici, con un picco d'incidenza nel periodo dell'adolescenza. È riportata più frequentemente nelle femmine rispetto ai maschi (1).
La causa della connettivite mista è sconosciuta. In molti casi, la malattia evolve verso una forma conclamata di sclerosi sistemica o di lupus eritematoso sistemico. Pertanto, vi è mancanza di consenso tra alcuni esperti sul fatto che la malattia a trasmissione midollare debba essere considerata una malattia distinta.
Riferimento generale
1. Gunnarsson R, Molberg O, Gilboe IM, Gran JT; PAHNOR1 Study Group. The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):1047-1051. doi:10.1136/ard.2010.143792
Sintomatologia della connettivite mista
La sindrome di Raynaud (fenomeno di Raynaud) può precedere le altre manifestazioni di anni. Spesso, le prime manifestazioni sono simili al quadro clinico che si riscontra all'esordio del lupus eritematoso sistemico, della sclerosi sistemica, della polimiosite o anche dell'artrite reumatoide. Molti pazienti tendono a presentare all'esordio segni e sintomi compatibili con una diagnosi di connettivite indifferenziata. Le manifestazioni della malattia possono progredire e divenire diffuse, e il quadro clinico cambia nel tempo (1).
Il gonfiore iniziale e diffuso alle mani è tipico, ma non si riscontra nella totalità dei pazienti. I segni cutanei comprendono geloni, lesioni discoidi e un'eritema a farfalla simile a quello del lupus eritematoso sistemico. Diffuse alterazioni cutanee simili a quelle riscontrabili nella sclerosi sistemica e nella necrosi o ulcerazione ischemica delle estremità distali delle dita possono svilupparsi in corso di connettivite mista.
© Springer Science+Business Media
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Quasi tutti i pazienti lamentano artralgie diffuse e il 75% presenta un'artropatia franca. Spesso l'artrite non è deformante, ma possono essere presenti alterazioni erosive simili a quelle che si riscontrano nell'artrite reumatoide (p. es., deformità a bottoniera e a collo di cigno).
L'ipostenia dei muscoli prossimali è frequente, tipicamente fra pazienti con elevati livelli di enzimi muscolari (p. es., creatinchinasi).
La dismotilità gastrointestinale è riportata anche nella connettivite mista, similmente alla sclerosi sistemica.
Un interessamento renale (in genere nefropatia membranosa) si riscontra in circa il 25% dei pazienti ed è tipicamente lieve; non è tipico, infatti, un coinvolgimento grave, con morbilità o mortalità, per i pazienti affetti da connettivite mista.
Fino al 75% dei pazienti con connettivite mista mostra un coinvolgimento polmonare. I versamenti pleurici e la malattia polmonare interstiziale sono le manifestazioni polmonari più frequenti; l'ipertensione polmonare è una delle principali cause di morte ed è riportata nel 13% dei casi (2).
La pericardite è una caratteristica comune. Una grave miocardite che porta a insufficienza cardiaca è rara ma può verificarsi.
Può insorgere la sindrome di Sjögren.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Ortega-Hernandez OD, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease: an overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012;26(1):61-72. doi:10.1016/j.berh.2012.01.009
2. Wigley FM, Lima JA, Mayes M, McLain D, Chapin JL, Ward-Able C. The prevalence of undiagnosed pulmonary arterial hypertension in subjects with connective tissue disease at the secondary health care level of community-based rheumatologists (the UNCOVER study). Arthritis Rheum. 2005;52(7):2125-2132. doi:10.1002/art.21131
Diagnosi della connettivite mista
Test per anticorpi antinucleo (ANA) e anticorpi contro antigeni nucleari estraibili, compresi gli anticorpi contro la ribonucleoproteina U1, Smith e il DNA a doppia elica
Valutare il coinvolgimento dell'organo secondo le manifestazioni cliniche
Anche se la presentazione clinica della connettivite mista è eterogenea, deve essere sospettata quando sono presenti caratteristiche sovrapposte in pazienti che sembrano avere lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica o polimiosite. Una minoranza significativa di pazienti può progredire verso una malattia ben definita come la sclerosi sistemica, il lupus eritematoso sistemico o una miopatia infiammatoria alcuni anni dopo la diagnosi iniziale di connetivite mista (1).
I test per gli anticorpi antinucleo (ANA) e gli anticorpi contro l'antigene U1 ribonucleoprotein (RNP) vengono eseguiti per primi. Quasi tutti i pazienti hanno alti titoli di anticorpi antinucleo mediante test di immunofluorescenza indiretta; l'ANA produce un modello a chiazze. Gli anticorpi contro gli U1 RNP sono presenti, solitamente a titoli estremamente elevati. Gli anticorpi contro la componente ribonucleasi-resistente Smith (Sm) dell'antigene nucleare estraibile (anticorpi anti-Sm) e contro il DNA a doppia elica (negativo nella connettivite mista per definizione) sono dosati per escluder un lupus eritematoso sistemico. La presenza di anticorpi anti-RNP non è sufficiente per fare la diagnosi di connettivite mista; sono anche necessari tipici reperti clinici.
Il fattore reumatoide è spesso presente, e il titolo può essere alto. La velocità di eritrosedimentazione e i livelli di proteina C-reattiva sono spesso elevati.
L'ipertensione polmonare deve essere valutata con test di funzionalità polmonare ed ecocardiografia, come nei pazienti con sclerosi sistemica. Un'ulteriore valutazione dipende dalla sintomatologia, tra cui manifestazioni di miosite, coinvolgimento renale, o coinvolgimento polmonare.
La creatin-chinasi, la RM, l'elettromiografia o la biopsia muscolare possono aiutare a confermare la presenza di miosite come parte della connettivite mista.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Reiseter S, Gunnarsson R, Corander J, et al. Disease evolution in mixed connective tissue disease: results from a long-term nationwide prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):284. Published 2017 Dec 21. doi:10.1186/s13075-017-1494-7
Trattamento della connettivite mista
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o antimalarici (p. es., idrossiclorochina, clorochina) per la malattia lieve
Corticosteroidi e altri immunosoppressori (p. es., metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile) per malattie da moderate a gravi
Calcio-antagonisti (p. es., nifedipina) e talvolta inibitori della fosfodiesterasi (p. es., tadalafil) per la sindrome di Raynaud
La gestione generale e la terapia farmacologica iniziale sono estrapolate dagli approcci utilizzati per altre malattie reumatiche sistemiche e sono guidate dal fenotipo clinico dominante (ossia, in modo simile a quello per il lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica, o miosite) (1).
I sintomi in caso di malattia lieve sono spesso controllati con i FANS, gli antimalarici (p. es., idrossiclorochina, clorochina), o, talvolta, con i corticosteroidi a basso dosaggio.
La maggior parte dei pazienti con malattia moderata o grave risponde ai corticosteroidi, in particolare se trattati precocemente; tuttavia, l'uso di corticosteroidi deve essere ridotto al minimo quando i segni di sclerosi sistemica sono marcati per evitare crisi renali da sclerodermia. La maggior parte dei pazienti con malattia moderata o grave risponde anche ad altri immunosoppressori (p. es., metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile).
Un grave interessamento degli organi principali richiede generalmente dosi più elevate di corticosteroidi (p. es., prednisone 1 mg/kg per via orale 1 volta/die) e l'utilizzo addizionale di immunosoppressori. Se i pazienti sviluppano caratteristiche dominanti di miosite o sclerosi sistemica, il trattamento è uguale a quello di tali malattie.
I pazienti con sindrome di Raynaud devono essere trattati in base ai loro sintomi e a seconda della tolleranza dalla loro pressione arteriosa con i calcio-antagonisti (p. es., nifedipina) e gli inibitori della fosfodiesterasi (p. es., tadalafil).
I pazienti vanno monitorati attentamente per l'aterosclerosi. I pazienti in terapia a lungo termine con corticosteroidi devono ricevere la terapia di profilassi per l'osteoporosi. Se viene utilizzata una terapia immunosoppressiva combinata, i pazienti devono ricevere una profilassi per le infezioni opportunistiche, come quelle da Pneumocystis jirovecii (vedi prevenzione della polmonite da Pneumocystis jirovecii), e i vaccini contro le infezioni comuni (p. es., polmonite streptococcica, influenza, COVID-19).
Alcuni esperti incoraggiano lo screening per l'ipertensione polmonare su base periodica con prove di funzionalità respiratoria e/o ecocardiografia ogni 1-2 anni, a seconda dei sintomi.
Riferimento relativo al trattamento
1. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, Molberg Ø. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30(1):95-111. doi:10.1016/j.berh.2016.03.002
Prognosi della connettivite mista
Il tasso di sopravvivenza complessiva a 10 anni è circa del 96% (1), ma la prognosi dipende in gran parte dal tipo di sintomatologia predominante. I pazienti con caratteristiche di sclerosi sistemica e polimiosite hanno una prognosi peggiore. I pazienti hanno un aumentato rischio di sviluppare aterosclerosi.
Le cause di morte comprendono l'ipertensione polmonare, l'insufficienza renale, l'infarto del miocardio, la perforazione del colon, la sepsi e l'emorragia cerebrale.
Alcuni pazienti vanno incontro a remissione stabile spontanea per molti anni.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Hajas A, Szodoray P, Nakken B, et al. Clinical course, prognosis, and causes of death in mixed connective tissue disease. J Rheumatol. 2013;40(7):1134-1142. doi:10.3899/jrheum.121272
Punti chiave
La connettivite mista simula il più delle volte il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi sistemica, e/o la polimiosite.
Sono presenti gli anticorpi antinucleo (ANA) e gli anticorpi anti-U1 RNP, mentre gli anticorpi anti-Sm e anti-DNA sono assenti, ma la sola presenza di anticorpi anti-RNP non è sufficiente per la diagnosi.
Bisogna prevedere l'insorgenza di ipertensione polmonare.
Trattare la malattia lieve con FANS o antimalarici, mentre per le malattie ad espressione particolarmente aggressiva trattare con corticosteroidi e altri immunosoppressori.
