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Ipopituitarismo generalizzato

Di

Ian M. Chapman

, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

Ultima modifica dei contenuti ago 2019
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Risorse sull’argomento

L'ipopituitarismo generalizzato si riferisce a una sindrome da deficit ormonale dovuta alla parziale o completa perdita di funzione del lobo anteriore dell'ipofisi. Le manifestazioni cliniche possono variare a seconda dell'ormone carente. La diagnosi richiede l'esecuzione di esami neuroradiologici e del dosaggio degli ormoni ipofisari in condizioni basali e dopo vari tipi di test di stimolo. Il trattamento è eziologico, consistendo in genere nella rimozione del tumore, e nell'eventuale somministrazione della terapia ormonale sostitutiva.

La struttura e le funzioni dell'ipofisi e le relazioni tra questa e l'ipotalamo sono trattate in Panoramica sul sistema endocrino.

L'ipopituitarismo è diviso in

  • Primario: causato da disturbi che colpiscono la ghiandola pituitaria

  • Secondario: causato da disturbi dell'ipotalamo

Le diverse cause di ipopituitarismo primario e secondario sono elencate nella tabella Cause di Ipopituitarismo.

Tabella
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Cause di ipopituitarismo

Causa

Esempi

Cause che colpiscono primariamente l'ipofisi (ipopituitarismo primitivo)

Tumori ipofisari

Adenoma

Craniofaringioma

Infarto o necrosi ischemica

Infarto emorragico (apoplessia ipofisaria)

Shock, particolarmente nel post-partum (sindrome di Sheehan), oppure nel diabete mellito o nella drepanocitosi

Trombosi vascolari o aneurisma, specialmente a carico dell'arteria carotide interna

Processi infiammatori

Meningite (tubercolare o altre forme batteriche, micotica, malarica)

Ascesso ipofisario

Malattie infiltrative

Deficit ormonali ipofisari idiopatici isolati o multipli

Iatrogeni

Farmaci (p. es., ipofisite causata dagli inibitori del checkpoint immunitario)

Irradiazione

Ablazione chirurgica

Endocrinopatia autoimmune

Ipofisite linfocitaria

Cause che riguardano primariamente l'ipotalamo (ipopituitarismo secondario)

Tumori ipotalamici

Craniofaringioma

Ependimoma

Meningioma

Tumore metastatico

Pinealoma

Processi infiammatori

Deficit dei neurormoni ipotalamici

Isolato

Multipli

Iatrogeni

Resezione chirurgica del peduncolo ipofisario

Traumi

Frattura della base cranica

Sintomatologia

La sintomatologia è correlata al disturbo sottostante e al deficit totale o parziale degli ormoni ipofisari specifici. L'esordio è di solito insidioso e può non essere riconosciuto dal paziente; a volte, invece, l'esordio può essere improvviso o ingravescente.

Più spesso è l'ormone della crescita il primo ormone che viene a mancare, seguito dalle gonadotropine e, in fase più avanzata, dall'ormone stimolante la tiroide e dall'ormone adrenocorticotropo. Il deficit di vasopressina (che provoca diabete insipido centrale) è raro nei disturbi ipofisari primitivi, mentre è frequente con le lesioni del peduncolo ipofisario e dell'ipotalamo. Quando tutti gli ormoni sono carenti, si ha una ridotta funzione di tutte le ghiandole bersaglio (panipopituitarismo).

La carenza di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) in epoca pediatrica conduce al ritardo puberale. Le donne in epoca premenopausale sviluppano amenorrea, calo della libido, regressione dei caratteri sessuali secondari e infertilità. Gli uomini sviluppano disfunzione erettile, atrofia testicolare, calo della libido, regressione dei caratteri sessuali secondari e ridotta spermatogenesi con conseguente infertilità.

Il deficit di GH può contribuire a una diminuzione della forza muscolare, ma è in genere asintomatico e clinicamente non rilevabile nel soggetto adulto. Non esistono dati definitivi sul ruolo del deficit di GH nella comparsa di aterosclerosi precoce. Gli effetti del deficit di GH nei bambini sono discussi altrove.

Il deficit di ormone stimolante la tiroide (TSH, thyroid-stimulating hormone) porta a ipotiroidismo, con sintomi quali gonfiore al volto, voce roca, bradicardia e intolleranza al freddo.

Il deficit di ormone adrenocorticotropo porta a iposurrenalismo con conseguente astenia, ipotensione e ridotta tolleranza agli stress e alle infezioni. Il deficit di ormone adrenocorticotropo non causa l'iperpigmentazione cutanea caratteristica dell'insufficienza surrenalica primitiva. Il deficit dell'ormone adrenocorticotropo non provoca iponatriemia o iperkaliemia, come succede nell'insufficienza surrenalica primaria, perché la via renina-angiotensina-aldosterone rimane intatta.

Le lesioni ipotalamiche, che possono causare ipopituitarismo, possono anche coinvolgere i centri che regolano l'appetito, causando una sindrome simile all'anoressia nervosa, o a volte iperfagia con obesità massiva.

La sindrome di Sheehan, che colpisce le donne nel post-partum, consiste nella necrosi ipofisaria causata da un'ipovolemia e da uno stato di shock, che si manifesta subito dopo il parto. Dopo la nascita del bambino non compare la lattazione e la paziente può lamentare affaticamento e perdita dei peli pubici e ascellari.

L'apoplessia ipofisaria è un quadro sintomatologico causato dall'infarto emorragico di una normale ghiandola ipofisaria o, più comunemente, di un tumore ipofisario. La sintomatologia acuta comprende grave cefalea, rigidità nucale, febbre, disturbi del campo visivo e paralisi oculomotoria. L'edema, conseguente al danno iniziale, può comprimere l'ipotalamo, determinando letargia o coma. Gradi variabili di ipopituitarismo possono svilupparsi improvvisamente e il paziente può si presentarsi con un collasso circolatorio, a causa del deficit di secrezione di ormone adrenocorticotropo e di cortisolo. Il liquido cerebrospinale spesso contiene materiale ematico e la RM documenta l'evento emorragico.

Diagnosi

  • RM o TC

  • Livelli degli ormoni ipofisari: ormone stimolante la tiroide, prolattina, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante

  • Livelli ormonali nell'organo bersaglio: tiroxina libera (T4), testosterone (negli uomini) o estradiolo (nelle donne), e livelli di cortisolo più test di stimolo dell'asse ipofisi-surrene

  • In alcuni casi, ulteriori test di stimolo

Le caratteristiche cliniche sono spesso aspecifiche e la diagnosi va stabilita con certezza prima di destinare il paziente a una terapia ormonale sostitutiva a vita. La disfunzione ipofisaria deve essere differenziata dall'anoressia nervosa, dall'epatopatia cronica, dalla distrofia miotonica, dalla poliendocrinopatia autoimmune (vedi tabella Diagnosi differenziale tra ipopituitarismo generalizzato e altre particolari malattie) e dai disturbi di altre ghiandole endocrine. Il quadro clinico può essere particolarmente confuso quando vengono contemporaneamente a mancare le funzioni di più ghiandole. La presenza di anomalie strutturali ipofisarie e di deficit ormonali va indagata con esami radiologici e analisi di laboratorio.

Tabella
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Diagnosi differenziale tra ipopituitarismo generalizzato e altre particolari malattie

Patologia

Caratteristiche distintive

Predominanza femminile; cachessia; ideazione anormale per quanto riguarda il cibo e l'immagine del corpo; mantenimento dei caratteri sessuali secondari, nonostante amenorrea; aumento dei livelli basali di ormone della crescita e cortisolo

Evidenza di malattia epatica; analisi di laboratorio

Distrofia miotonica

Progressiva debolezza; calvizie prematura; cataratta; caratteristiche facciali di invecchiamento accelerato; esami biologici

Malattia autoimmune polighiandolare†

Livelli degli ormoni ipofisari

*Può causare ipogonadismo e astenia generalizzata.

†Se le ghiandole colpite sono ghiandole bersaglio dell'ipofisi.

Diagnostica per immagini

I pazienti devono essere sottoposti a una TC ad alta risoluzione o a una RM con mezzo di contrasto (per escludere anomalie strutturali, come la presenza di adenomi ipofisari). La PET (positron emission tomography) è uno strumento di indagine adoperato in pochi centri specializzati e pertanto è effettuata di rado. Quando non si ha accesso alle moderne indagini neuroradiologiche, un semplice esame RX latero-laterale della sella turcica può identificare la presenza di macroadenomi ipofisari con un diametro > 10 mm. L'angiografia cerebrale è indicata solo quando altre tecniche radiologiche suggeriscono la presenza di anomalie vascolari o di aneurismi perisellari.

Esami di laboratorio

La valutazione iniziale deve comprendere la valutazione dei livelli dell'ormone stimolante la tiroide e di ormone adrenocorticotropo, poiché i deficit di questi ormoni sono potenzialmente pericolosi per la vita. Le indagini per i deficit degli altri ormoni sono anche descritte in seguito.

Occorre determinare i livelli di T4 libera e di ormone stimolante la tiroide. I livelli di entrambi sono solitamente ridotti nell'ipopituitarismo generalizzato; può anche presentarsi un quadro caratterizzato da normali livelli di ormone stimolante la tiroide associati a bassa T4 libera. Al contrario, livelli di ormone stimolante la tiroide elevati associati a bassa T4 libera indicano un'alterazione primitiva della tiroide.

La somministrazione di 200-500 mcg EV in 15-30 secondi di ormone stimolante il rilascio della tireotropina (TRH) sintetico può aiutare a differenziare fra pazienti con disfunzione ipotalamica e ipofisaria, sebbene questo test non venga eseguito routinariamente. I livelli sierici di ormone stimolante la tiroide vengono di solito misurati a 0, 20 e 60 minuti dall'iniezione. Se la funzione ipofisaria è conservata, i livelli di ormone stimolante la tiroide devono aumentare di > 5 mU/L, raggiungendo un picco 30 minuti dopo l'iniezione. Nei pazienti con patologia ipotalamica, la risposta dell'ormone stimolante la tiroide sierico può essere ritardata. Tuttavia, anche in alcuni pazienti con patologia ipofisaria primitiva, si può osservare un ritardo nell'aumento dei valori.

I livelli sierici di cortisolo da soli non sono un indicatore affidabile di funzionalità dell'asse ormone adrenocorticotropo-surrene, anche se una mattina livello di cortisolo nel siero molto basso (< 3,5 mcg/dL [96,6 nmol/L] fra le 7:30 e 09:00 del mattino) quasi certamente indica una carenza di cortisolo. Deve essere effettuato uno dei vari test di stimolo.

Il test breve di stimolazione con ormone adrenocorticotropo è una prova più affidabile e meno laboriosa per il deficit di cortisolo rispetto al test di tolleranza all' insulina. Nel test breve di stimolazione con ormone adrenocorticotropo, vengono somministrati 250 mcg EV o IM (test a dose standard) o 1 mcg EV (test a bassa dose) di ormone adrenocorticotropo sintetico, e i livelli di cortisolo sierico vengono misurati immediatamente prima e dopo 30 e 60 minuti dalla somministrazione di ormone adrenocorticotropo sintetico. I livelli di cortisolo devono aumentare in modo significativo; una risposta al picco < 20 mcg/dL (552 nmol/L) è giudicata insufficiente. Tuttavia, il test breve di stimolazione con ormone adrenocorticotropo è anormale nel deficit secondario di cortisolo solo quando il test viene effettuato almeno 2-4 settimane dopo l'insorgenza del deficit; prima di questo intervallo, le ghiandole surrenali non sono atrofiche e rimangono responsive alla somministrazione di ormone adrenocorticotropo esogeno.

Il test di tolleranza all' insulina è considerato il metodo più accurato per valutare la riserva di ormone adrenocorticotropo (così come di GH e prolattina), ma a causa della sua laboriosità, va probabilmente riservato ai pazienti in cui il cortisolo non aumenta significativamente durante il breve test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (se è necessaria una conferma) o quando si deve effettuare un test entro 2-4 settimane da un sospetto danno ipofisario. Viene somministrata insulina regolare alla dose di 0,1 unità/kg di peso corporeo EV in 15-30 secondi e si prelevano campioni di sangue venoso per determinare i livelli di GH, cortisolo e glucosio al tempo basale (prima della somministrazione di insulina) e dopo 20, 30, 45, 60 e 90 min. Al raggiungimento di una glicemia < 40 mg/dL (< 2,22 mmol/L) o di un'ipoglicemia sintomatica, il cortisolo deve aumentare di > 7 mcg/dL (> 193 nmol/L) o raggiungere livelli > 20 mcg/dL (> 552 nmol/L). ATTENZIONE: questo test è pericoloso in pazienti con panipopituitarismo grave documentato o diabete mellito e nell'anziano, ed è controindicato nei pazienti con malattia coronarica o epilessia. Durante il test deve essere presente un operatore sanitario. Di solito, si verificano solo sudorazione transitoria, tachicardia e nervosismo. Se il paziente lamenta palpitazioni, perde coscienza o presenta una crisi comiziale, il test deve essere interrotto immediatamente, somministrando 50 mL EV di una soluzione glucosata al 50%.

Né il test breve di stimolazione con ormone adrenocorticotropo né il test di tolleranza insulinica da soli differenziano l'insufficienza surrenalica primitiva (morbo di Addison) da quella secondaria (ipopituitarismo). I test che permettono di distinguere queste condizioni e che valutano la funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene sono descritti nel paragrafo dedicato al Morbo di Addison.

Il test con l'ormone che stimola il rilascio corticotropina viene fatto per distinguere tra le cause di insufficienza surrenalica primaria, secondaria (ipofisaria), e terziario (ipotalamico). L'ormone di rilascio della corticotropina è somministrato alla dose di 1 mcg/kg EV in bolo. I livelli sierici di ormone adrenocorticotropo e cortisolo vengono misurati 15 minuti prima, al tempo 0 e dopo 15, 30, 60, 90 e 120 minuti dall'iniezione. Gli effetti avversi comprendono un arrossamento transitorio al volto, un sapore metallico in bocca e una lieve ipotensione transitoria.

I livelli di prolattina vengono misurati routinariamente. Quando è presente un grosso tumore ipofisario, i livelli di prolattina sono spesso elevati fino a 5 volte i valori normali, anche se il tumore non produce prolattina. Il tumore comprime il peduncolo ipofisario impedendo alla dopamina, che inibisce la produzione e il rilascio di prolattina, di raggiungere l'ipofisi. I pazienti con questa forma di iperprolattinemia spesso presentano bassi livelli di gonadotropine e ipogonadismo secondario.

La determinazione dei livelli basali di ormone luteinizzante (LH) e di FSH è utile soprattutto nella valutazione dell'ipopituitarismo nelle donne in menopausa che non assumono estrogeni esogeni, nelle quali i livelli circolanti di gonadotropine sono normalmente alti (> 30 mUI/mL [> 30 IU/L]). Anche se i livelli di gonadotropine tendono a essere bassi in altri soggetti con panipopituitarismo, esiste una sovrapposizione con i livelli normali. I livelli di entrambi gli ormoni devono aumentare in risposta alla somministrazione di ormone stimolante il rilascio di gonadotropine sintetico (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), alla dose di 100 mcg EV, con un picco di ormone luteinizzante (LH) circa 30 minuti e di FSH circa 40 minuti dopo la somministrazione di GnRH. Tuttavia, nelle disfunzioni ipotalamo-ipofisarie, si può avere una risposta al GnRH normale, ridotta o assente. Il normale aumento dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'FSH in risposta al GnRH è piuttosto variabile. La somministrazione di GnRH esogeno non si è dimostrata di alcuna utilità nella distinzione tra alterazioni ipotalamiche e ipofisarie primitive.

Lo screening per la carenza di GH nell'adulto non è raccomandato a meno che non si prenda in considerazione il trattamento con GH (p. es., a causa di un'inspiegabile riduzione della forza muscolare e della qualità di vita in soggetti ipopituitarici già sottoposti alla restante terapia sostitutiva). Il deficit di GH va sospettato nel caso in cui siano già deficitari 2 altri ormoni ipofisari. Poiché i livelli di GH variano nel corso della giornata e altri fattori possono comprometterne l'interpretazione, vengono utilizzati i livelli del fattore di crescita insulino-simile-1 (Insulin-like Growth Factor 1, IGF-1), che riflettono i valori di GH; bassi livelli suggeriscono un deficit di GH, mentre normali livelli non ne escludono la carenza. Può essere necessario eseguire un test provocativo di rilascio del GH.

Sebbene non sia del tutto stabilita l'utilità del test combinato di stimolo ipofisario con ormoni di rilascio, esso è il modo più efficace per valutare più ormoni contemporaneamente. Prevede la somministrazione contemporanea EV in 15-30 secondi di ormone di rilascio di GH (Growth hormone releasing hormone, GHRH, 1 mcg/kg), corticotropina (1 mcg/kg), tireotropina (TRH) (200 mcg) e GnRH (100 mcg). Vengono poi misurati, a intervalli frequenti per i successivi 180 min, i livelli di glucosio, cortisolo, GH, ormone stimolante la tiroide (TSH, thyroid-stimulating hormone), prolattina, ormone luteinizzante, FSH e ormone adrenocorticotropo. I criteri di risposta equivalgono a quelle già esposte per i singoli ormoni.

Trattamento

  • Trattamento ormonale sostitutivo

  • Trattamento eziologico (p. es., rimozione chirurgica del tumore)

Il trattamento consiste nella sostituzione degli ormoni delle ghiandole bersaglio ipofunzionanti, come descritto nei relativi capitoli di questa sezione e in altre parti del MANUALE.

Gli adulti di 50 anni con deficit di GH sono attualmente trattati, a seconda dei casi, con dosi di GH di 0,002-0,012 mg/kg sottocute 1 volta/die. I benefici del trattamento comprendono il miglioramento della forza muscolare e della qualità di vita, l'aumento della massa muscolare e la diminuzione della massa grassa corporea. Ancora non esistono dati certi sull'ipotesi che la terapia sostitutiva con GH possa prevenire un'accelerazione dei processi aterosclerotici indotta dalla carenza del GH stesso.

Nell'apoplessia ipofisaria è giustificato il trattamento chirurgico immediato, se compaiono improvvisamente disturbi del campo visivo o paralisi dell'oculomotore o se una condizione di sopore progredisce in uno stato di coma, a causa di fenomeni compressivi sull'ipotalamo. Sebbene il trattamento medico con corticosteroidi ad alte dosi e la terapia di supporto generale possano essere sufficienti in alcuni casi, generalmente va eseguita prontamente la decompressione trans-sfenoidale del tumore, il quale risulta spesso emorragico.

Nei pazienti che hanno subito un intervento chirurgico o radioterapia per il trattamento di un tumore ipofisario, il trattamento può essere seguito dalla perdita di altre funzioni ormonali ipofisarie. I pazienti sottoposti a trattamento radiante possono perdere le funzioni ormonali lentamente, nel corso degli anni. Di conseguenza, l'assetto ormonale, post-trattamento, deve essere valutato frequentemente, preferibilmente a 3 e a 6 mesi e, in seguito, 1 volta l'anno per almeno 10 anni e preferibilmente fino a 15 anni dopo la radioterapia. Tale valutazione deve comprendere almeno un monitoraggio della funzione tiroidea e surrenalica. I pazienti possono inoltre sviluppare problematiche visive legate alla fibrosi del chiasma ottico. Uno studio radiologico sellare e la campimetria visiva vanno inizialmente eseguiti almeno ogni 2 anni per i primi 10 anni, soprattutto in caso di residuo tumorale.

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