Colangite sclerosante primitiva

Si stima che la colangite sclerosante primitiva sia presente fino a 35 casi ogni 100 000 persone, con una prevalenza generalmente più elevata alle latitudini più alte (1). Sebbene la causa sia sconosciuta, la colangite sclerosante primitiva è associata alla malattia infiammatoria intestinale, che è presente nel 60-90% dei pazienti a seconda della regione (1, 2). Circa il 2,5% dei pazienti con colite ulcerosa e circa l'1% con malattia di Crohn presentano PSC (3). Questa associazione con la malattia infiammatoria intestinale e la presenza di diversi auto-anticorpi (p. es., anticorpi antinucleo [ANA] e anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili perinucleari [p-ANCA]) nei pazienti che hanno una colangite sclerosante primitiva suggeriscono meccanismi immuno-mediati. Le cellule T sembrano essere coinvolte nella distruzione dei dotti biliari, implicando la presenza di un'alterazione dell'immunità cellulo-mediata. Una predisposizione genetica è suggerita dalla tendenza della malattia a svilupparsi in più membri della stessa famiglia e con una più alta incidenza nei pazienti con specifici tipi di antigeni leucocitari umani, più prominentemente B8, che è spesso correlato con malattie autoimmunitarie. Un fattore scatenante sconosciuto (p. es., un'infezione batterica, una lesione ischemica del dotto) può scatenare lo sviluppo della colangite sclerosante primitiva in persone geneticamente predisposte. Altri fattori eziologici possono includere l'infiammazione o la permeabilità intestinale, l'omeostasi biliare e il microbioma intestinale.

Si riconoscono tre ampi fenotipi di malattia (4, 5):

• Fenotipo classico, che coinvolge i dotti biliari grandi e piccoli ed è spesso associato alla malattia infiammatoria intestinale

• Fenotipo a piccoli dotti

• Fenotipo di sovrapposizione tra colangite sclerosante primitiva ed epatite autoimmune

Il fenotipo classico è associato a malattia infiammatoria intestinale nel 70-80% dei pazienti e comporta un aumento del rischio di cancro della colecisti, carcinoma epatocellulare, colangiocarcinoma e, nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale concomitante, di cancro del colon. La malattia a piccoli dotti ha una prognosi migliore e un rischio di colangiocarcinoma inferiore rispetto alla malattia classica. Il fenotipo overlap è più responsivo all'immunoterapia.

L'inizio è generalmente insidioso con l'insorgenza progressiva di affaticamento e successivamente prurito. In uno studio di popolazione, la maggior parte (57%) dei pazienti si è presentata con anomalie di laboratorio asintomatiche; i restanti si sono presentati con sintomi che includono dolore addominale, prurito, diarrea, ittero, affaticamento e febbre (1). Possono essere presenti steatorrea e alterazioni derivanti dal deficit di vitamine liposolubili. L'ittero persistente indica uno stato avanzato della malattia. I calcoli biliari sintomatici e la coledocolitiasi tendono a svilupparsi in circa il 50% dei pazienti, e la colangite batterica in circa il 40% (1).

In alcuni soggetti che sono asintomatici fino alle fasi avanzate della malattia, si presentano con l'epatosplenomegalia e/o la cirrosi come prima manifestazione.

La colangite sclerosante primitiva tende a progredire lentamente e inesorabilmente. La fase terminale comporta una cirrosi scompensata con ipertensione portale, ascite e insufficienza epatica.

Malgrado l'associazione tra colangite sclerosante primitiva e malattia infiammatoria intestinale, le due malattie tendono a decorrere separatamente. La colite ulcerosa può manifestarsi anni prima della colangite sclerosante primitiva e tende ad avere un decorso più lieve quando associata alla colangite sclerosante primitiva. Similmente, la colectomia totale non modifica il decorso della colangite sclerosante primitiva (2). La compresenza di una malattia infiammatoria intestinale e della colangite sclerosante primitiva aumenta il rischio di carcinoma colorettale, indipendentemente dal fatto che sia stato eseguito un trapianto di fegato per la colangite sclerosante primitiva. Un colangiocarcinoma si sviluppa nel 10-20% dei pazienti (3, 1).

• Esami di laboratorio

• Ecografia addominale

• Colangiopancreatografia in RM

• Talvolta biopsia epatica, per la diagnosi di fenotipi a piccoli dotti o overlap con epatite autoimmune

La colangite sclerosante primitiva è sospettata in pazienti con anomalie inspiegabili nei test di funzionalità epatica, in particolare in quelli con una malattia infiammatoria intestinale. Un quadro colestatico è tipico, con aumento della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) piuttosto che delle aminotransferasi. I livelli di gammaglobuline e IgM tendono ad aumentare. Il dosaggio di anticorpi anti-nucleo (ANA) e di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (pANCA) è generalmente positivo. Gli anticorpi antimitocondrio, positivi nella colangite biliare primitiva, sono caratteristicamente negativi. I livelli sierici di IgG4 vengono eseguiti per aiutare a escludere la colangite sclerosante correlata a IgG4 (1).

L'imaging del sistema epatobiliare inizia con l'ecografia per escludere l'ostruzione biliare extraepatica. Nonostante l'ecografia o la TC possano mostrare la dilatazione duttale, la diagnosi richiede una colangiografia per mostrare restringimenti multipli e dilatazioni nella porzione intraepatica ed extraepatica dei dotti biliari. La colangiografia deve iniziare con una colangiopancreatografia in RM. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica viene evitata per scopi puramente diagnostici e viene eseguita solo se è necessaria una biopsia o un intervento, a causa del rischio di complicazioni (1).

La biopsia epatica di solito non è necessaria per la diagnosi, ma può rilevare la malattia che colpisce solo i piccoli dotti biliari e rivelare l'overlap con l'epatite autoimmune. Quando eseguita, la biopsia mostra proliferazione dei dotti biliari, fibrosi periductale, infiammazione e perdita dei dotti biliari. Con il progredire della malattia, la fibrosi periduttale si estende dalle regioni portali e causa, alla fine, una cirrosi biliare secondaria.

Gli adulti con colangite sclerosante primitiva, anche in assenza di cirrosi, devono sottoporsi a imaging addominale (ecografia, TC addominale o RM/MRCP) ogni 6-12 mesi per lo screening del cancro della colecisti e del colangiocarcinoma. I livelli sierici di antigene carboidrato (CA) 19-9 devono essere monitorati regolarmente (2).

La colonscopia con biopsie deve essere eseguita in pazienti senza preesistente malattia infiammatoria intestinale al momento della diagnosi di colangite sclerosante primitiva e deve essere effettuata annualmente nei pazienti con colangite sclerosante primitiva e malattia infiammatoria intestinale cronica dal momento della diagnosi della colangite sclerosante primitiva a causa dell'aumentato rischio di adenocarcinoma colorettale.

• Sequestranti degli acidi biliari per la gestione dei sintomi

• L'acido ursodesossicolico può migliorare i test epatici ma non ha un chiaro beneficio sulla sopravvivenza

• Dilatazione tramite colangiopancreatografia retrograda endoscopica per le stenosi maggiori

• Trapianto in presenza di colangiti batteriche ricorrenti o complicanze dello stadio terminale dell'insufficienza epatica

I pazienti asintomatici possono richiedere solo monitoraggio (p. es., esame obiettivo e test epatici 2 volte/anno).

I sequestranti degli acidi biliari (p. es., colestiramina) sono la terapia di prima linea per il prurito refrattario agli antistaminici e alla terapia non farmacologica (p. es., emollienti topici) (1). L'acido ursodesossicolico riduce anche il prurito e migliora i marcatori biochimici (in particolare la fosfatasi alcalina), ma le evidenze di un miglioramento della sopravvivenza sono nella migliore delle ipotesi contrastanti (2). Gli antibiotici di routine non sono raccomandati, ma vengono utilizzati negli episodi di colangite batterica.

La colangiopancreatografia retrograda endoscopica terapeutica è indicata per stenosi significative e nel contesto della colangite batterica (1, 3). Se una stenosi unica sembra essere la causa principale dell'ostruzione (una stenosi dominante, può svilupparsi in fino al 45% dei pazienti), la dilatazione tramite colangiopancreatografia retrograda endoscopica (con pennello/spazzola citologico [brush cytology] e ibridazione fluorescente in situ [FISH] per lo screening del colangiocarcinoma) e lo stenting possono alleviare i sintomi.

Il trapianto epatico migliora la sopravvivenza e la qualità della vita nei pazienti con colangite sclerosante primitiva (1). Le indicazioni includono colangiti batteriche ricorrenti, complicanze della malattia epatica terminale (p. es., ascite intrattabile, l'encefalopatia porto-sistemica, sanguinamento da varici esofagee) o colangiocarcinoma (in pazienti adeguatamente selezionati).

I pazienti con overlap colangite sclerosante primitiva-epatite autoimmune devono essere sottoposti a trattamento basato sulle linee guida per l'epatite autoimmune (1).