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Epatite B, cronica

Di

Sonal Kumar

, MD, MPH, Weill Cornell Medical College

Ultima modifica dei contenuti ott 2019
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Risorse sull’argomento

L'epatite B è una causa frequente di epatite cronica. I pazienti possono essere asintomatici o avere manifestazioni non specifiche come la fatica e il malessere. Senza trattamento, la cirrosi si sviluppa spesso; il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare è aumentato. I farmaci antivirali possono essere d'aiuto, ma il trapianto di fegato può diventare necessario.

Un'epatite che dura > 6 mesi viene, di solito, definita come epatite cronica, anche se questa durata è arbitraria.

L'epatite B acuta diventa cronica in circa il 5-10% dei pazienti. Tuttavia, più giovane è l'età in cui si verifica l'infezione acuta, maggiore è il rischio di sviluppare un'infezione cronica:

  • Per i neonati: 90%

  • Per i bambini da 1 a 5 anni: 25-50%

  • Per gli adulti: circa il 5%

Il Center for Disease Control and Prevention (CDC) stima che 850 000-2,2 milioni di persone negli Stati Uniti (1) e circa 257 milioni nel mondo abbiano un'epatite B cronica (2).

In assenza di terapia, l'epatite B cronica può guarire (raramente), progredire rapidamente o evolvere lentamente verso la cirrosi nel giro di decenni. La risoluzione spesso inizia con un incremento transitorio della gravità della malattia e determina una sieroconversione dell'antigene e del virus dell'epatite B (HBeAg) ad anticorpi per l'antigene e del virus dell'epatite B. La coinfezione dal virus dell'epatite D causa la forma più grave di epatite B cronica; in assenza di terapia, la cirrosi si sviluppa in fino al 70% dei pazienti. L'epatite B cronica aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare.

Riferimenti generali

  • 1. CDC: Hepatitis B Questions and Answers for Health Professionals. Consultato il 4/9/19.

  • 2. World Health Organization: Hepatitis B. Consultato il 4/9/19.

Sintomatologia

I sintomi dell'epatite B cronica variano in rapporto al grado del sottostante danno epatico.

Molti pazienti, in particolare i bambini, sono asintomatici. Tuttavia, sono frequenti il malessere generale, l'anoressia e l'astenia, talvolta con febbricola e un fastidio aspecifico ai quadranti superiori dell'addome. L'ittero è solitamente assente.

Spesso, i primi riscontri clinici sono

Un esiguo numero di pazienti con epatite cronica sviluppa segni di colestasi (p. es., ittero, prurito, feci pallide, steatorrea).

Le manifestazioni extraepatiche possono comprendere la poliarterite nodosa e la malattia glomerulare.

Diagnosi

  • Test sierologici

  • Biopsia epatica

La diagnosi di epatite B cronica va sospettata in pazienti con una qualunque delle seguenti caratteristiche:

  • Sintomi e segni suggestivi

  • Aumentati livelli delle aminotransferasi riscontrati incidentalmente

  • Precedente diagnosi di epatite acuta

La diagnosi viene confermata riscontrando la positività dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), dell'Ac IgG anti-core dell'epatite B (IgG anti-HBc) e la negatività degli anticorpi IgM contro l'antigene nucleare dell'epatite B (vedi tabella Sierologia dell'epatite B) e misurando il DNA del virus dell'epatite B (HBV-DNA quantitativo).

Tabella
icon

Sierologia dell'epatite B*

Marker

Infezione acuta da virus dell'epatite B

Infezione cronica da virus dell'epatite B

Pregressa infezione da virus dell'epatite B†

Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)

+

+

Anti-HBs

+

IgM anti-HBc

+

IgG anti-HBc

+

±

HBeAg (antigene e del virus dell'epatite B)

±

±

Anti-HBe

±

±

DNA del virus dell'epatite B

+

+

* Vanno dosati gli anticorpi anti-virus dell'epatite D se i test sierologici confermano una grave infezione da virus dell'epatite B.

†I pazienti hanno avuto l'infezione da virus dell'epatite B e sono guariti.

‡L'anti-HBs è considerato anche l'unico marker sierologico dopo la vaccinazione per il virus dell'epatite B.

Anti-HBc = anticorpi anti-core del virus dell'epatite B; anti-HBe = anticorpi per l'antigene e del virus dell'epatite B; anti-HBs = anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B; HBeAg = antigene e del virus dell'epatite B; HBsAg = antigene di superficie dell'epatite B; HBV = virus dell'epatite B.

Se la diagnosi di epatite B è confermata, di solito si esegue la titolazione dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg) e degli anticorpi per l'antigene e del virus dell'epatite B per supportare a definire la prognosi e per guidare la terapia antivirale. Se l'infezione da virus dell'epatite B sierologicamente confermata è grave, vanno dosati gli anticorpi per il virus dell'epatite D.

Il test del DNA del virus dell'epatite B quantitativo (carica virale) si impiega anche prima e durante il trattamento per valutare la risposta.

La biopsia è in genere eseguita per valutare l'entità del danno epatico e per escludere altre cause di malattia epatica. La biopsia epatica si rivela molto utile nei casi che non sono agevolmente classificabili attraverso le linee guida di trattamento (vedi anche the American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis).

Altri esami

Gli esami epatici sono necessari, se non sono stati già effettuati; essi comprendono le aspartato aminotrasferasi (AST) e le alanina aminotrasferasi (ALT) sieriche, la fosfatasi alcalina e la bilirubina.

Altri test devono essere effettuati per valutare la funzione epatica; essi comprendono albumina sierica, conta piastrinica e il tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR).

I pazienti devono sottoporsi agli esami per l'HIV e per l'infezione da epatite C, poiché la trasmissione di queste infezioni è simile.

Quando nel corso di un'epatite cronica si sviluppano i sintomi o i segni della crioglobulinemia devono essere dosati le crioglobuline e il fattore reumatoide; suggeriscono la crioglobulinemia anche i livelli elevati del fattore reumatoide e i bassi livelli del complemento.

Screening per le complicanze

I pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B devono essere sottoposti a screening ogni 6 mesi per il carcinoma epatocellulare con l'ecografia e con la titolazione dell'alfa-fetoproteina sierica, sebbene l'efficacia dei costo/beneficio di questa pratica sia controversa, soprattutto della titolazione dell'alfa-fetoproteina. (Vedi anche il Cochrane review abstract on Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B.)

Trattamento

  • Farmaci antivirali

  • Talvolta trapianto di fegato

(Vedi anche l'American Association for the Study of Liver Disease's Practice Guidelines for the Treatment of Chronic Hepatitis B.)

La terapia antivirale è indicata nei pazienti con epatite B cronica e uno o più dei seguenti:

  • Livelli elevati delle aminotransferasi

  • Elevata carica virale del virus dell'epatite B

  • Evidenza clinica o bioptica di malattia progressiva

L'obiettivo è di eliminare l'HBV-DNA (1). Il trattamento può a volte causare la negativizzazione dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg), o, ancor più raramente, la negativizzazione dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). Tuttavia, la maggior parte dei pazienti trattati per l'epatite B cronica deve essere trattata a tempo indeterminato; pertanto, il trattamento può diventare molto costoso.

La prematura interruzione del trattamento può portare alla recidiva, che può essere grave. Tuttavia, il trattamento può essere interrotto se si verifica uno dei seguenti:

  • Sieroconversione da antigene e del virus dell'epatite B (HBeAg) in anticorpi per l'antigene e (HBeAg) del virus dell'epatite B (anti-HBe).

  • Negativizzazione dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg).

Molteplici farmaci antivirali sono attivi contro l'epatite B, ma solo quattro sono attualmente raccomandati: entecavir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamide e interferone-alfa pegilato (peginterferone alfa). Sono stati utilizzati anche adefovir, interferone alfa, lamivudina e telbivudina, ma sono più raccomandati come trattamento di prima linea a causa dell'aumentato rischio di effetti avversi e dello sviluppo di resistenza al farmaco.

Il trattamento di prima linea in genere si basa su uno dei seguenti:

  • Un farmaco antivirale orale, come per esempio entecavir (un analogo nucleosidico) o tenofovir (un analogo nucleotidico)

  • Interferone alfa pegilato

Gli antivirali orali hanno scarsi effetti avversi e possono essere somministrati a pazienti con insufficienza epatica. L'acidosi lattica è un potenziale effetto collaterale, e si devono controllare i livelli di acido lattico se vi è preoccupazione clinica. La terapia combinata non si è dimostrata superiore alla monoterapia, ma sono in corso ulteriori studi comparativi. I pazienti devono essere testati per l'HIV prima di iniziare il trattamento.

Se l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) diventa non rilevabile e la sieroconversione dell'antigene e dell'epatite B (HBeAg) si verifica in pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B HBeAg-positivi, in tal caso può essere sospesa la somministrazione di farmaci antivirali. Ai pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B HBeAg-negativi va quasi sempre somministrata la terapia antivirale a tempo indeterminato per mantenere la soppressione virale; hanno già sviluppato anticorpi anti-HBeAg, e quindi l'unico criterio specifico per l'interruzione del trattamento anti-virus dell'epatite B sarebbe la negativizzazione del dosaggio dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg).

L'entecavir ha un'elevata potenza antivirale, e la resistenza ad esso è rara; è considerato un trattamento di prima linea per l'infezione da virus dell'epatite B. L'entecavir è efficace contro i ceppi adefovir-resistenti. Il dosaggio è di 0,5 mg per via orale 1 volta/die; tuttavia, i pazienti che hanno assunto in precedenza un analogo nucleosidico devono assumere 1 mg per via orale 1 volta/die. La dose deve essere ridotta in pazienti con insufficienza renale. Gravi effetti avversi sembrano essere rari, sebbene non sia testata la tossicità in gravidanza.

Il tenofovir ha sostituito l'adefovir (un precedente analogo nucleotidico) come trattamento di prima linea. Il tenofovir è l'antivirale orale più potente per l'epatite B; la resistenza è minima. Ha pochi effetti avversi. Ci sono due forme di tenofovir:

  • Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

  • Tenofovir alafenamide (TAF), che è più recente

Il dosaggio del tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è di 300 mg per via orale 1 volta/die; la frequenza di somministrazione può essere ridotta in caso di diminuzione della clearance della creatinina. I potenziali effetti collaterali comprendono nefropatia, sindrome di Fanconi e osteomalacia. Se i pazienti sono a rischio di insufficienza renale, si devono controllare la clearance della creatinina, il fosfato sierico e il glucosio e le proteine nelle urine almeno 1 volta/anno. Si devono prendere in considerazione studi della densità ossea basale e durante il trattamento se i pazienti hanno un'anamnesi di frattura o fattori di rischio per l'osteopenia.

Il dosaggio per il tenofovir alafenamide fumarato è di 25 mg per via orale 1 volta/die; non è necessario alcun aggiustamento della dose se la clearance della creatinina è ridotta. Il tenofovir disoproxil fumarato (TDF) e il tenofovir alafenamide fumarato sono simili nell'efficacia, ma il tenofovir alafenamide fumarato è più sicuro nei pazienti quando la tossicità renale o la densità ossea rappresentano un problema. Prima di iniziare e durante la terapia, si devono controllare la creatinina sierica, il fosforo, la clearance della creatinina e il glucosio e le proteine delle urine.

L'interferone-alfa pegilato può essere usato al posto dell'interferone-alfa. Il dosaggio per l'interferone alfa pegilato è di solito 180 mcg per iniezione 1 volta/settimana per 48 settimane. Gli effetti sfavorevoli sono simili a quelli dell'interferone-alfa ma possono essere meno gravi. Più del 40% dei pazienti trattati con interferone-alfa pegilato riferisce stanchezza, febbre, mialgia e cefalea. Altri potenziali effetti collaterali comprendono disturbi dell'umore, citopenia e malattie autoimmuni.

Le controindicazioni all'utilizzo dell'interferone-alfa pegilato comprendono le seguenti:

  • Malattia epatica scompensata

  • Epatite autoimmune

  • Insufficienza renale

  • Immunosoppressione

  • Trapianto di organi solidi

  • Citopenia

I seguenti test si devono utilizzare per monitorare i pazienti trattati con interferone-alfa pegilato:

  • Emocromo con formula (ogni mese per 3 mesi)

  • Dosaggio TSH (ogni 3 mesi)

  • Monitoraggio clinico per complicanze autoimmuni, ischemiche, neuropsichiatriche e infettive

  • Livelli di acido lattico se vi è preoccupazione clinica

  • Test per l'HIV prima di iniziare il trattamento

Le terapie antivirali non preferenziali (adefovir, lamivudina, telbivudina, interferone-alfa) possono essere prese in considerazione se i suddetti farmaci non sono disponibili.

L'adefovir è un analogo nucleotidico. La posologia è di 10 mg per via orale 1 volta/die. Non è il trattamento di prima linea da preferirsi, perché si rischiano l'insufficienza renale e l'acidosi lattica.

La lamivudina (un analogo nucleosidico) non è più considerata trattamento di prima linea per l'infezione da virus dell'epatite B perché il rischio di resistenza è alto e l'efficacia è inferiore se comparata ai nuovi farmaci antivirali. Il dosaggio è di 100 mg per via orale 1 volta/die; ha pochi effetti avversi.

La telbivudina è un analogo nucleosidico che ha maggiori potenza ed efficacia rispetto alla lamivudina, ma ha anche alti tassi di resistenza; non è considerata un trattamento di prima linea. Il dosaggio è di 600 mg per via orale 1 volta/die.

L'interferone alfa si può utilizzare, ma non è più considerato un trattamento di prima linea ed è stato generalmente sostituito dall'interferone-alfa pegilato.

Per l'epatopatia da virus dell'epatite B in fase terminale, va considerata l'ipotesi del trapianto di fegato. Nei pazienti con infezione da virus dell'epatite B, l'assunzione a lungo termine di antivirali orali di prima linea e la somministrazione di immunoglobuline anti-epatite B hanno migliorato il decorso dopo il trapianto di fegato. La sopravvivenza è uguale o migliore rispetto al trapianto per altre indicazioni, e le recidive di epatite B sono ridotte al minimo.

Riferimento relativo al trattamento

  • 1. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al: Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 67 (4):1560-1599, 2018. doi: 10.1002/hep.29800.

Punti chiave

  • L'epatite B acuta diventa cronica in circa il 5-10% dei pazienti; il rischio è più alto in giovane età (90% per i bambini, dal 25 al 50% per i bambini da 1 a 5 anni, e circa il 5% per gli adulti).

  • Il Center for Disease Control and Prevention stima che circa 257 milioni di persone nel mondo abbiano un'infezione cronica da epatite B.

  • I sintomi variano in rapporto al grado del sottostante danno epatico.

  • I farmaci antivirali possono indurre un miglioramento degli esami epatici sia dal punto di vista istologico e stia ritardando la progressione verso la cirrosi, ma potrebbe essere necessario assumerli a tempo indeterminato; la resistenza ai farmaci è diventata meno preoccupante coi nuovi farmaci.

  • Il trapianto di fegato può essere necessario nei pazienti con cirrosi scompensata dovuta ad epatite B.

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