In caso di insufficienza ovarica primaria, le ovaie smettono di funzionare normalmente nelle donne che sono < 40. Questo disturbo si chiamava insufficienza ovarica precoce o menopausa precoce; tuttavia, questi termini sono fuorvianti perché alle donne con insufficienza ovarica primaria non sempre si interrompono le mestruazioni e le loro ovaie non sempre smettono di funzionare del tutto. Così, una diagnosi di insufficienza ovarica primaria non sempre significa che la gravidanza è impossibile. Inoltre, questo disturbo non implica che una donna sta invecchiando prematuramente; significa solo che le sue ovaie non funzionano più normalmente.
In caso di insufficienza ovarica primaria, le ovaie
Eziologia
L'insufficienza ovarica primaria ha varie cause (vedi tabella Cause frequenti di insufficienza ovarica precoce), tra cui le seguenti:
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Il numero di follicoli ovarici presenti alla nascita non è sufficiente.
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Il tasso di atresia follicolare viene accelerato, come accade quando le ovaie vengono danneggiate durante l'intervento chirurgico, la chemioterapia o la radioterapia.
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I follicoli sono disfunzionali (come avviene nella disfunzione ovarica autoimmune).
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Alcune malattie genetiche sono presenti.
Le malattie genetiche che conferiscono un cromosoma Y che possono causare insufficienza ovarica prematura comprendono
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Sindrome di Turner (45,X oppure 45,X/46,XX oppure 45,X/47,XXX mosaici)
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Sindrome dell'X fragile (causata da una premutazione del gene FMR1)
Malattie genetiche che conferiscono un cromosoma Y possono anche causare insufficienza ovarica primaria. Queste malattie, che sono solitamente evidenti entro i 35 anni di età, aumentano il rischio di cancro ovarico delle cellule germinali.
Cause frequenti di insufficienza ovarica precoce
Causa |
Esempi |
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Difetti enzimatici |
Deficit di 17alfa-odrossilasi Deficit di 17,20-liasi |
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Anomalie genetiche |
Atresia follicolare accelerata (idiopatica) Alcuni difetti autosomici Premutazione FMR1 (sindrome dell'X fragile) Disgenesia gonadica secondaria a difetti genetici (p. es., la sindrome di Turner [(45,X o mosaico 45,X/46,XX o 45,X/47,XXX]) o disgenesia gonadica mista) Ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico Numero ridotto di cellule germinali Trisomia X con o senza mosaicismo cromosomico |
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Patologie immunomediate |
Malattie autoimmunitarie (più comunemente, tiroidite, ipoparatiroidismo, miastenia gravis, vitiligine, anemia perniciosa e candidosi mucocutanea) Aplasia timica congenita Insufficienza ovarica isolata |
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Altre cause |
Insufficienza surrenalica secondaria Farmaci chemioterapici (specialmente alchilanti) Fumo di sigaretta Irradiazione delle gonadi Asportazione chirurgica delle gonadi o degli annessi Infezioni virali (p. es., parotite) |
Sintomatologia
Nelle donne con insufficienza ovarica primaria occulta o biochimica (vedi Classificazione, sotto), l'unico segno può essere un'infertilità inspiegata. Le donne con insufficienza ovarica primitiva o insufficienza ovarica prematura hanno tipicamente amenorrea o sanguinamento irregolare e spesso segni o sintomi di deficit estrogenico (p. es., osteoporosi, vaginiti atrofiche, riduzione della libido). Possono anche avere cambiamenti di umore, compresa la depressione.
Le ovaie sono di solito piccole e appena palpabili, ma di tanto in tanto sono di dimensioni aumentate, in genere quando la causa è un disturbo immunitario. Le donne possono anche avere sintomi e segni della malattia causale (p. es., dismorfismi a causa di sindrome di Turner, disabilità intellettuale, dismorfismi e autismo da sindrome dell'X fragile, raramente ipotensione ortostatica, iperpigmentazione, e peli ascellari e pubici diminuiti a causa di un'insufficienza surrenalica).
A meno che le donne non ricevano terapia con estrogeni fino all'età di circa 51 anni (l'età media della menopausa), il rischio di osteoporosi, di demenza, di morbo di Parkinson, di depressione e di malattia coronarica è aumentato.
Se l'insufficienza ovarica primaria è causata da una malattia autoimmune, le donne sono a rischio di insufficienza surrenalica primaria potenzialmente pericolosa per la vita (malattia di Addison).
Diagnosi
L'insufficienza ovarica primaria è sospettata nelle donne < 40 anni con infertilità inspiegata, anomalie mestruali, o sintomi di carenza di estrogeni.
Si esegue un test di gravidanza, e si misurano i livelli sierici di FSH e di estradiolo, ogni settimana, per 2-4 settimane; se i livelli di FSH sono alti (> 20 mUI/mL ma solitamente > 30 mUI/mL) e i livelli di estradiolo sono bassi (solitamente < 20 pg/mL), è confermata l'insufficienza ovarica. Quindi, si eseguono ulteriori test sulla base di ciò che è sospettato.
Poiché l'ormone antimülleriano viene prodotto solo in piccoli follicoli ovarici, i livelli ematici di questo ormone sono stati utilizzati per tentare di diagnosticare una riserva ovarica ridotta. I livelli normali sono tra 1,5 e 4,0 ng/mL. Un livello molto basso suggerisce riserva ovarica ridotta. Gli endocrinologi dell'apparato riproduttivo usano i livelli di ormone antimülleriano per aiutare a prevedere quali donne possono rispondere scarsamente ai farmaci per la fertilità e generalmente quali coppie hanno meno probabilità di avere successo con il trattamento della fertilità.
La consulenza genetica e il test per la premutazione FMR1 sono indicati se le donne hanno una storia familiare di insufficienza ovarica primaria o hanno ritardo mentale, tremore o atassia. Il cariotipo è determinato se le donne con insufficienza ovarica confermata hanno età < 35 anni o se è sospettata una premutazione del FMR1.
Se il cariotipo è normale o se si sospetta una causa autoimmune, vengono eseguiti i test per il siero surrenale e per gli anticorpi idrossilasi anti-21 (autoanticorpi surrenali).
Se si sospetta una causa autoimmune, vengono inoltre effettuate le prove di controllo per l'ipotiroidismo autoimmune; comprendono la misurazione dell'ormone stimolante la tiroide, tiroxina (T4) e antitiroidei perossidasi e anticorpi anti-tireoglobulina.
Se si sospetta insufficienza surrenalica, la misurazione del livello di cortisolo mattutino o un test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo possono confermare la diagnosi.
Devono essere fatti altri test per disfunzione autoimmune; essi comprendono un emocromo completo con formula con conta differenziale, VES, dosaggio degli anticorpi antinucleo e fattore reumatoide.
La densità ossea va valutata se le donne hanno sintomi o segni di carenza di estrogeni.
La biopsia ovarica non è indicata.
Classificazione
L'insufficienza ovarica primaria può essere classificata in base ai risultati clinici e ai livelli sierici di FSH:
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Insufficienza ovarica primaria occulta: infertilità inspiegata e un normale livello di FSH sierici basali
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Insufficienza ovarica primaria biochimica: infertilità inspiegata e un elevato livello di FSH basale nel siero
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Insufficienza ovarica primaria evidente: cicli mestruali irregolari e un elevato livello basale di FSH sierico
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Insufficienza ovarica prematura: cicli irregolari o occasionali per anni, possibilità di gravidanza e un livello di FSH sierico basale elevato
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Menopausa prematura: amenorrea, sterilità permanente, e completo esaurimento dei follicoli primordiali
Trattamento
Alle donne che non desiderano una gravidanza sono somministrati cicli di terapia estroprogestinica (terapia ormonale combinata) fino a circa i 51 anni (l'età media per la menopausa) a meno che questi ormoni non siano controindicati; questa terapia allevia sintomi da deficit di estrogeni, aiuta a mantenere la densità ossea e può aiutare a prevenire coronaropatie, morbo di Parkinson, cambiamenti di umore (compresa la depressione), vaginite atrofica e demenza. Una volta che le donne raggiungono l'età media della menopausa, l'eventuale continuazione della terapia ormonale dipende dal quadro clinico personale della donna (p. es., gravità dei sintomi, rischio di fratture).
Per le donne che desiderano una gravidanza un'opzione può essere la fecondazione in vitro di ovociti da donatrice con estrogeni esogeni e un progesterone, che consentono all'endometrio di sostenere l'embrione trasferito. L'età della donatrice dell'ovocita è più importante dell'età della destinataria. Questa tecnica ha una buona probabilità di successo, ma anche senza questa alcune donne con diagnosi di insufficienza ovarica primaria ottengono la gravidanza. Nessun trattamento è stato dimostrato essere in grado di aumentare il tasso di ovulazione o ripristinare la fertilità in donne con insufficienza ovarica primaria.
Altre opzioni per le donne che desiderano una gravidanza comprendono la crioconservazione di tessuto ovarico, ovociti o embrioni e la donazione di ovociti ed embrioni. Queste tecniche possono essere utilizzate prima o durante l'insufficienza ovarica, specialmente nelle pazienti affette da cancro. Le ovaie neonatali e adulte possiedono un piccolo numero di cellule staminali oogoniali che può stabilmente proliferare per mesi e produrre ovociti maturi in vitro; queste cellule possono essere usate per sviluppare trattamenti di sterilità in futuro.
Circa il 5-10% delle donne con insufficienza ovarica primaria alla fine rimane incinta da sola, senza trattamenti di fertilità.
Salvo controindicazioni, si raccomandano la terapia ormonale o i contraccettivi orali piuttosto che altri trattamenti ossei specifici (p. es., bifosfonati) per prevenire la perdita ossea in donne con insufficienza ovarica prematura; questi trattamenti sono dati fino a quando le donne raggiungono l'età media della menopausa (circa 51 anni), quando il trattamento può essere rivalutato.
Per aiutare a prevenire l'osteoporosi, le donne con insufficienza ovarica primaria devono consumare una quantità adeguata di calcio e di vitamina D (nella dieta e/o come integratori).
Le donne con un cromosoma Y necessitano di laparotomia o di laparoscopia e dell'asportazione bilaterale delle ovaie perché il rischio di cancro nelle cellule germinali ovariche è aumentato.
Punti chiave
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Sospettare un'insufficienza ovarica prematura nelle donne con anomalie mestruali inspiegabili, infertilità, o sintomi di carenza di estrogeni.
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Confermare la diagnosi misurando la FSH (che è alto, di solito > 30 mUI/mL) ed estradiolo (che è basso, in genere < 20 pg/mL).
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Misurare il livello di ormone antimülleriano per aiutare a prevedere quali donne possono rispondere scarsamente ai trattamenti di infertilità.
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Se viene identificata una causa autoimmune, testare altri disturbi autoimmuni.
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Salvo controindicazioni, prescrivere cicli di terapia di estroprogestinici da assumere fino a circa i 51 anni di età (l'età media per la menopausa) per mantenere la densità ossea e alleviare i sintomi e le complicanze della carenza di estrogeni.
Per ulteriori informazioni
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Committee on Gynecologic Practice: Committee Opinion No. 698: Hormone therapy in primary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol 129 (5):e134–e141, 2017. doi: 10.1097/AOG.0000000000002044.
