Insufficienza ovarica primaria

L'insufficienza ovarica primaria ha varie cause (vedi tabella Cause frequenti di insufficienza ovarica precoce), tra cui le seguenti:

• Il numero di follicoli ovarici presenti alla nascita non è sufficiente.

• Il tasso di atresia follicolare viene accelerato, come accade quando le ovaie vengono danneggiate durante l'intervento chirurgico, la chemioterapia o la radioterapia.

• I follicoli sono disfunzionali (come avviene nella disfunzione ovarica autoimmune).

• Alcune malattie genetiche sono presenti.

Le malattie genetiche che conferiscono un cromosoma Y che possono causare insufficienza ovarica prematura comprendono

• Sindrome di Turner (45,X oppure 45,X/46,XX oppure 45,X/47,XXX mosaici)

• Sindrome dell'X fragile (causata da una premutazione del gene FMR1)

Malattie genetiche che conferiscono un cromosoma Y possono anche causare insufficienza ovarica primaria. Queste malattie, che sono solitamente evidenti entro i 35 anni di età, aumentano il rischio di cancro ovarico delle cellule germinali.

Nelle donne con insufficienza ovarica primaria occulta o biochimica (vedi Classificazione, sotto), l'unico segno può essere un'infertilità inspiegata. Le donne con insufficienza ovarica primitiva o insufficienza ovarica prematura hanno tipicamente amenorrea o sanguinamento irregolare e spesso segni o sintomi di deficit estrogenico (p. es., osteoporosi, vaginiti atrofiche, riduzione della libido). Possono anche avere cambiamenti di umore, compresa la depressione.

Le ovaie sono di solito piccole e appena palpabili, ma di tanto in tanto sono di dimensioni aumentate, in genere quando la causa è un disturbo immuno-mediato. Le donne possono anche avere sintomi e segni della malattia causale (p. es., dismorfismi a causa di sindrome di Turner, disabilità intellettuale, dismorfismi e autismo da sindrome dell'X fragile, raramente ipotensione ortostatica, iperpigmentazione, e peli ascellari e pubici diminuiti a causa di un'insufficienza surrenalica).

A meno che le donne con insufficienza ovarica primaria non ricevano terapia con estrogeni fino all'età di circa 51 anni (l'età media della menopausa), il rischio di osteoporosi, di demenza, di morbo di Parkinson, di depressione e di coronaropatia è aumentato.

Se l'insufficienza ovarica primaria è causata da una malattia autoimmune, le donne sono a rischio di insufficienza surrenalica primaria potenzialmente pericolosa per la vita (malattia di Addison).

• Livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) ed estradiolo

• Test di funzionalità tiroidea, glicemia a digiuno, elettroliti, creatinina

• In alcuni casi test genetico

L'insufficienza ovarica primaria è sospettata nelle donne < 40 anni con infertilità inspiegata, anomalie mestruali, o sintomi di carenza di estrogeni (1).

Si esegue un test di gravidanza, e si misurano i livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) e di estradiolo, ogni settimana, per 2-4 settimane; se i livelli di ormone follicolo-stimolante sono alti (> 20 mUI/mL ma solitamente > 30 mUI/mL) e i livelli di estradiolo sono bassi (solitamente < 20 pg/mL), è confermata l'insufficienza ovarica. Quindi, si eseguono ulteriori test sulla base di ciò che è sospettato.

Poiché l'ormone antimülleriano viene prodotto solo in piccoli follicoli ovarici, i livelli ematici di questo ormone sono stati utilizzati per tentare di diagnosticare una riserva ovarica ridotta. I livelli normali sono tra 1,5 e 4,0 ng/mL. Un livello molto basso suggerisce riserva ovarica ridotta. Gli endocrinologi dell'apparato riproduttivo usano i livelli di ormone antimülleriano per aiutare a prevedere quali donne possono rispondere scarsamente ai farmaci per la fertilità e generalmente quali coppie hanno meno probabilità di avere successo con il trattamento della fertilità. L'ormone antimülleriano può essere prelevato in qualsiasi momento durante il ciclo mestruale. Nuovi test ormonali antimülleriani più sensibili possono aiutare i medici a diagnosticare la menopausa precoce.

La consulenza genetica e il test per la premutazione FMR1 sono indicati se le donne hanno una storia familiare di insufficienza ovarica primaria o hanno ritardo mentale, tremore o atassia. Il cariotipo è determinato se le donne con insufficienza ovarica confermata hanno età < 35 anni o se è sospettata una premutazione del FMR1.

Se il cariotipo è normale o se si sospetta una causa autoimmune, vengono eseguiti i test per il siero surrenale e per gli anticorpi idrossilasi anti-21 (autoanticorpi surrenali).

I test per gli anticorpi anti-ovarici non sono raccomandati perché la precisione nei test è scarsa (2).

Se si sospetta una causa autoimmune, vengono inoltre effettuate le prove di controllo per l'ipotiroidismo autoimmune; comprendono la misurazione dell'ormone stimolante la tiroide (TSH), tiroxina (T4) e antitiroidei perossidasi e anticorpi anti-tireoglobulina.

Se si sospetta insufficienza surrenalica, la misurazione del livello di cortisolo mattutino o un test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) possono confermare la diagnosi.

Devono essere fatti altri test per disfunzione autoimmune; essi comprendono un emocromo con formula con conta differenziale, VES, dosaggio degli anticorpi antinucleo e fattore reumatoide.

La densità ossea va valutata se le donne hanno sintomi o segni di carenza di estrogeni.

La biopsia ovarica non è indicata.

• Contraccettivi estroprogestinici o terapia ormonale (terapia ormonale combinata o terapia ormonale sostitutiva)

• Fecondazione in vitro se si desidera una gravidanza

Le donne che hanno insufficienza ovarica primaria e non desiderano una gravidanza possono essere trattate con contraccettivi estroprogestinici orali (ciclici o a ciclo prolungato) o con terapia estroprogestinica (ciclica o continua).

La terapia ormonale combinata ciclica è somministrata fino a circa i 51 anni (l'età media per la menopausa) a meno che questi ormoni non siano controindicati (1); questa terapia allevia i sintomi da deficit di estrogeni, aiuta a mantenere la densità ossea, e può aiutare a prevenire coronaropatie, morbo di Parkinson, cambiamenti di umore (compresa la depressione), vaginite atrofica, e demenza. Una volta che le donne raggiungono l'età media della menopausa, l'eventuale continuazione della terapia ormonale dipende dal quadro clinico personale della donna (p. es., gravità dei sintomi, rischio di fratture).

Per le donne che desiderano una gravidanza un'opzione può essere la fecondazione in vitro di ovociti da donatrice con estrogeni esogeni e un progestinico, che consentono all'endometrio di sostenere l'embrione trasferito. L'età della donatrice dell'ovocita è più importante dell'età della destinataria. Questa tecnica ha una buona probabilità di successo, ma anche senza questa alcune donne con diagnosi di insufficienza ovarica primaria ottengono la gravidanza. Nessun trattamento è stato dimostrato essere in grado di aumentare il tasso di ovulazione o ripristinare la fertilità in donne con insufficienza ovarica primaria. Tuttavia, è in fase di studio il ripristino della fertilità.

Altre opzioni per le donne che desiderano una gravidanza comprendono la crioconservazione di tessuto ovarico, ovociti o embrioni e la donazione di ovociti ed embrioni. Queste tecniche possono essere utilizzate prima o durante l'insufficienza ovarica, specialmente nelle pazienti affette da cancro. Le ovaie neonatali e adulte possiedono un piccolo numero di cellule staminali oogoniali che può stabilmente proliferare per mesi e produrre ovociti maturi in vitro; queste cellule possono essere usate per sviluppare trattamenti di sterilità in futuro. Il trapianto di tessuto ovarico ha avuto successo e, in futuro, può diventare un'opzione per le donne che non sono più fertili (2).

Circa il 5-10% delle donne con insufficienza ovarica primaria alla fine rimane incinta da sola, senza trattamenti di fertilità.

Salvo controindicazioni, si raccomandano la terapia ormonale o i contraccettivi estroprogestinici piuttosto che altri trattamenti ossei specifici (p. es., bifosfonati) per prevenire la perdita ossea in donne con insufficienza ovarica prematura; questi trattamenti sono dati fino a quando le donne raggiungono l'età media della menopausa (circa 51 anni), quando il trattamento può essere rivalutato.

Per aiutare a prevenire l'osteoporosi, le donne con insufficienza ovarica primaria devono consumare una quantità adeguata di calcio e di vitamina D (nella dieta e/o come integratori).

Le donne con un cromosoma Y necessitano di ovariectomia bilaterale tramite laparotomia o laparoscopia perché il rischio di cancro nelle cellule germinali ovariche è aumentato.