Al termine della loro vita (in media circa 120 giorni), i globuli rossi sono rimossi dal circolo. L'emolisi è definita come una prematura distruzione e pertanto una riduzione della vita media dei globuli rossi (< 120 giorni). L'anemia si verifica quando la produzione midollare non riesce più a compensare la ridotta sopravvivenza dei globuli rossi; tale condizione viene definita anemia emolitica non compensata. Se il midollo è in grado di compensare, si parla di anemia emolitica compensata.
Eziologia delle anemie emolitiche
L'emolisi può essere classificata se è
Estrinseca: da una fonte esterna all'eritrocita; i disturbi estrinseci ai globuli rossi sono generalmente acquisiti.
Intrinseca: a causa di un difetto interno al globulo rosso; le anomalie intrinseche dei globuli rossi (vedi tabella Anemie emolitiche) sono di solito ereditarie.
Difetti estrinseci ai globuli rossi
Le cause di difetti estrinseci dei globuli rossi comprendono
Farmaci (p. es., chinino, chinidina, penicilline, metildopa, ticlopidina, clopidogrel)
Anomalie immunologiche (p. es., anemia emolitica autoimmune, porpora trombotica trombocitopenica)
Infezioni
Lesioni meccaniche (anemia emolitica microangiopatica, p. es., protesi valvolare cardiaca)
Iperattività reticolo-endoteliale (ipersplenismo)
Tossine (p. es., piombo, rame)
I microrganismi infetti possono causare anemia emolitica attraverso i seguenti meccanismi:
Azione diretta delle tossine (p. es., Clostridium perfringens, streptococchi alfa o beta-emolitici, meningococchi)
Invasione e distruzione dei globuli rossi da parte del microrganismo (p. es., Plasmodium spp, Bartonella spp, Babesia spp)
Produzione di anticorpi (p. es., virus di Epstein-Barr, micoplasma).
Anomalie intrinseche dei globuli rossi
I difetti intrinseci dei globuli rossi che possono causare emolisi comportano anomalie di quanto segue:
Membrana eritrocitaria
Metabolismo cellulare
Struttura dell'emoglobina
Le anomalie comprendono difetti ereditari della membrana cellulare (p. es., sferocitosi ereditaria), difetti acquisiti della membrana cellulare (p. es., emoglobinuria parossistica notturna), difetti del metabolismo dei globuli rossi (p. es., carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD]) ed emoglobinopatie (p. es., drepanocitosi, talassemia). Alterazioni quantitative e funzionali di talune proteine di membrana dei globuli rossi (alfa- e beta-spectrina, proteina 4.1, F-actina, anchirina) causano anemia emolitica.
Fisiopatologia dell'anemia emolitica
L'emolisi può essere
Acuta
Cronica
Episodica
L'emolisi può anche essere
Extravascolare
Intravascolare
Entrambe
Vita dei globuli rossi
I globuli rossi invecchiati perdono la membrana e vengono eliminati dal circolo a opera delle cellule fagocitiche di milza, fegato, midollo osseo e del sistema reticoloendoteliale. L'emoglobina è catabolizzata in queste cellule essenzialmente dal sistema dell'eme ossigenasi. Il ferro viene conservato e riutilizzato, e l'eme è degradata a bilirubina, che viene coniugata nel fegato a bilirubina glucuronata ed escreta nella bile.
Emolisi extravascolare
La patologia emolitica è in maggioranza extravascolare e si verifica quando i globuli rossi danneggiati o anomali vengono allontanati dalla circolazione da parte di milza e fegato. La milza contribuisce all'emolisi distruggendo i globuli rossi lievemente anomali e le cellule rivestite da anticorpi caldi. Una milza aumentata di volume può sequestrare anche globuli rossi normali. I globuli rossi gravemente danneggiati o quelli rivestiti da anticorpi freddi o da frazioni del complemento (C3) vengono distrutti all'interno della milza e del fegato, che (per il suo notevole flusso ematico) è molto efficiente nel rimuovere le cellule danneggiate. Nell'emolisi extravascolare, lo striscio periferico mostrerà sferociti o agglutinazione eritrocitaria con agglutinine fredde se il sangue non viene riscaldato al momento del prelievo.
Emolisi intravascolare
L'emolisi intravascolare è una causa considerevole di distruzione prematura dei globuli rossi e si verifica quando la membrana cellulare è stata gravemente danneggiata da meccanismi diversi, quali
Fenomeni autoimmuni
Trauma diretto (p. es., emoglobinuria da marcia)
Shear stress (p. es., valvole cardiache meccaniche difettose)
Tossine (p. es., tossine clostridiali, morso di serpente velenoso)
L'emolisi intravascolare si manifesta con emoglobinemia quando la quantità di emoglobina rilasciata nel plasma supera la capacità di legare l'emoglobina della proteina di legame plasmatica aptoglobina, una proteina normalmente presente nel plasma alla concentrazione di circa 100 mg/dL (1,0 g/L). Così, l'emolisi intravascolare riduce l'aptoglobina plasmatica. In presenza di emoglobinemia, i dimeri di emoglobina libera vengono filtrati nelle urine e riassorbiti dalle cellule dei tubuli renali; ne risulta emoglobinuria quando viene superata la capacità di riassorbimento. Il ferro viene rilasciato dall'emoglobina catabolizzata e viene incluso nell'emosiderina all'interno delle cellule tubulari; parte del ferro viene assimilata e riutilizzata e parte raggiunge le urine con le cellule tubulari sfaldate.
Conseguenze dell'emolisi
Un'iperbilirubinemia non coniugata (indiretta) e un ittero si verificano quando la conversione dell'emoglobina in bilirubina supera la capacità del fegato di coniugare ed espellere la bilirubina. Il catabolismo della bilirubina determina aumento della stercobilina nelle feci e dell'urobilinogeno nelle urine, e talvolta colelitiasi.
L'aumento della produzione di eritropoietina da parte dei reni in risposta alla conseguente anemia fa sì che il midollo osseo acceleri la produzione e il rilascio di globuli rossi, con conseguente reticolocitosi.
Sintomatologia dell'anemia emolitica
Le manifestazioni sistemiche delle anemie emolitiche sono simili a quelle di altre anemie e comprendono pallore, stanchezza, vertigini e debolezza. Subittero e/o ittero possono verificarsi e la milza può essere ingrandita.
Una crisi emolitica (emolisi acuta grave) è rara; può essere accompagnata da brividi, febbre, dolore alla regione lombare e all'addome, prostrazione e shock. L'emoglobinuria causa colorazione rossa o bruno-rossastra delle urine.
Diagnosi dell'anemia emolitica
Conteggio periferico di striscio e reticolociti
Bilirubina sierica, lattato deidrogenasi (LDH), aptoglobina e alanina aminotransferasi (ALT)
Test dell'antiglobulina (di Coombs) e/o screening di emoglobinopatia
L'emolisi va sospettata in pazienti con anemia e reticolocitosi. Se si sospetta emolisi, va valutato lo striscio di sangue periferico insieme a bilirubina sierica, lattato deidrogenasi, aptoglobina e alanina aminotransferasi (ALT). Lo striscio periferico e la conta reticolocitaria sono i test più importanti per la diagnosi dell'emolisi. Il test delle antiglobuline o lo screening dell'emoglobinopatia (p. es., tramite cromatografia liquida ad alta prestazione) possono aiutare a identificare la causa dell'emolisi. Tuttavia, in alcuni pazienti con una anemia emolitica autoimmune la conta dei reticolociti non aumenta, il che crea un'emergenza ematologica che richiede una tempestiva terapia trasfusionale.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Le anomalie della morfologia dei globuli rossi sono spesso indicative della presenza e della causa di emolisi (vedi tabella Variazioni morfologiche dei globuli rossi nelle anemie emolitiche). La presenza di sferociti sullo striscio periferico suggerisce una causa extravascolare di emolisi come l'anemia emolitica autoimmune o la sferocitosi ereditaria, mentre la presenza di schistociti o di altri globuli rossi frammentati suggerisce una causa intravascolare come l'anemia emolitica microangiopatica (p. es., porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico-uremica, emolisi meccanica). Altri reperti caratteristici comprendono l'aumento dei livelli sierici di lattato deidrogenasi e della bilirubina indiretta con valori normali di alanina aminotransferasi (ALT) e la presenza di urobilinogeno urinario.
Frammenti di globuli rossi (schistociti) nello striscio periferico e diminuzione dei livelli sierici di aptoglobina sono indici di emolisi intravascolare; è però da tener presente che i livelli di aptoglobina possono diminuire in presenza di danno epatocellulare e aumentare a causa di infiammazioni sistemiche. Emolisi intravascolare è suggerita anche dalla valutazione dell'emosiderina urinaria. La presenza di emoglobina nelle urine, come anche l'ematuria e la mioglobinuria, produce una reazione positiva alla benzidina al test del dipstick urinario; può essere differenziata dall'ematuria per l'assenza di globuli rossi all'esame microscopico delle urine. L'emoglobina libera può rendere il plasma rosso scuro, il che è spesso evidente nel sangue centrifugato; la mioglobina non produce questo effetto.
Una volta accertata la presenza di emolisi, va ricercata l'eziologia. Restringere la diagnosi differenziale delle anemie emolitiche
Considerare i fattori di rischio (p. es., posizione geografica, genetica e presenza o meno di patologie di base)
Esaminare il paziente per splenomegalia
Eseguire test dell'antiglobulina diretto (test di Coombs diretto)
La maggior parte delle anemie emolitiche causa alterazioni in uno di questi parametri, e pertanto i risultati dei test possono indirizzare verso ulteriori indagini di laboratorio.
Altri test di laboratorio che possono aiutare a distinguere le cause di emolisi sono:
Elettroforesi quantitativa dell'emoglobina
Enzimi eritrocitari
Citometria a flusso
Agglutinine a freddo
Fragilità osmotica
Test delle antiglobuline diretto (di Coombs diretto)
Il test di Coombs diretto viene utilizzato per determinare se sulla membrana dei globuli rossi sono presenti anticorpi (IgG) agglutinanti i globuli rossi o complemento (C3). I globuli rossi del paziente vengono incubati con anticorpi rivolti contro IgG e C3 umani. Se IgG o C3 sono legati alla membrana dei globuli rossi, si verifica agglutinazione, risultato positivo. Un risultato positivo suggerisce la presenza di autoanticorpi contro i globuli rossi del paziente. Se il paziente ha ricevuto una trasfusione negli ultimi 3 mesi, un risultato positivo potrebbe anche rappresentare alloanticorpi contro i globuli rossi trasfusi (di solito ciò si verifica in caso di reazione emolitica acuta o ritardata). |
Test dell'antiglobulina indiretto (di Coombs indiretto)
Il test Coombs indiretto viene utilizzato per rilevare la presenza nel siero del paziente di anticorpi IgG contro i globuli rossi. Il siero del paziente viene incubato con globuli rossi reagenti; quindi si aggiunge siero di Coombs (contenente anti-IgG umani, cioè, anticorpi contro IgG umane). Se si verifica agglutinazione, è dimostrata la presenza di anticorpi IgG (auto-anticorpi o allo-anticorpi) contro i globuli rossi. Questo test è usato anche per determinare la specificità di un allo-Ac. |
Trattamento dell'anemia emolitica
Il trattamento dipende dallo specifico meccanismo emolitico.
I corticosteroidi sono utili nel trattamento iniziale dell'emolisi autoimmune da anticorpi caldi. Le trasfusioni sono utilizzate in pazienti con anemia sintomatica o quando vi è reticolocitopenia perché le cellule trasfuse resistono alla distruzione più a lungo dei globuli rossi del paziente.
La splenectomia è utile in alcune situazioni, in particolare quando il sequestro splenico è la causa principale della distruzione dei globuli rossi. Quando possibile, la splenectomia viene rinviata a 2 settimane dopo la vaccinazione contro i seguenti:
Nella malattia da agglutinine fredde, si raccomanda di evitare il raffreddamento e il sangue dovrà essere riscaldato prima della trasfusione. Pazienti che presentano emolisi da lungo tempo richiedono terapia sostitutiva di folati.
