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Trattamento farmacologico dei disturbi bipolari

Di

William Coryell

, MD, University of Iowa Carver College of Medicine

Revisionato/Rivisto ott 2023
Visualizzazione l’educazione dei pazienti

Scelta ed uso del farmaco

La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari Disturbi bipolari I disturbi bipolari sono caratterizzati da episodi di mania e depressione, che si alternano, nonostante molti pazienti abbiano una predominanza dell'una o dell'altra. La causa esatta è sconosciuta... maggiori informazioni può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche sono comuni e nessun farmaco è universalmente efficace. La selezione deve essere basata su ciò che è già stato efficace e ben tollerato in un dato paziente. Se non ci sono precedenti esperienze (o non sono note), la scelta si basa sull'anamnesi (rispetto agli effetti avversi dello specifico stabilizzatore dell'umore) e sulla gravità dei sintomi.

Per la psicosi maniacale grave, in cui la sicurezza immediata del paziente e la gestione sono compromesse, un urgente controllo comportamentale richiede solitamente un antipsicotico di 2a generazione Antipsicotici di seconda generazione I farmaci antipsicotici si suddividono in antipsicotici convenzionali e antipsicotici di 2a generazione in base alle loro affinità e attività recettoriale al neurotrasmettitore specifico. Gli... maggiori informazioni sedativo, talvolta integrato inizialmente con una benzodiazepina come il lorazepam o il clonazepam (vedi tabella ).

Per episodi acuti meno gravi in pazienti che non hanno controindicazioni (p. es., disturbi renali), il litio è una buona prima scelta sia per gli episodi depressivi che maniacali. Poiché il suo attacco è lento (da 4 a 10 giorni), a pazienti con sintomi significativi possono essere somministrati anche un anticonvulsivante o un antipsicotico di 2a generazione.

Una volta raggiunta la remissione, un trattamento preventivo con stabilizzatori dell'umore è indicato per tutti i pazienti bipolari I (il disturbo bipolare di tipo I è definito dalla presenza di almeno un episodio maniacale a pieno titolo). Se gli episodi si ripetono durante il trattamento di mantenimento, i medici devono valutare se l'aderenza è scarsa e, in caso affermativo, se la non aderenza abbia preceduto o seguito la recidiva. Le ragioni della mancata aderenza devono essere esaminate per determinare se un cambiamento del tipo di stabilizzatore dell'umore o del dosaggio potrebbero rendere il trattamento più accettabile.

Riferimenti per la scelta e l'uso dei farmaci

  • 1. Bobo WV: The diagnosis and management of bipolar I and II disorders: Clinical practice update. Mayo Clin Proc 92(10):1532-1551, 2017. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.06.022

  • 2. Calabrese JR, Durgam S, Satlin A, et al: Efficacy and safety of lumateperone for major depressive episodes associated with bipolar I or bipolar II disorder: A phase 3 randomized placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 178(12):1098-1106, 2021. doi: 10.1176/appi.ajp.2021.20091339

Litio

Il litio attenua gli sbalzi d'umore bipolari, ma non ha alcun effetto sull'umore normale. I pazienti con un'anamnesi familiare positiva per i tipici disturbi bipolari hanno maggiori probabilità di rispondere al litio.

Il carbonato di litio è tipicamente titolato in base ai livelli ematici, alla tolleranza e alla risposta. Livelli di mantenimento più elevati sono più protettivi contro episodi maniacali (ma non depressivi) ma hanno più effetti avversi. Gli adolescenti, che hanno una funzionalità glomerulare eccellente, hanno bisogno di dosi maggiori; i pazienti anziani hanno bisogno di dosi inferiori.

Il litio può provocare sedazione e danni cognitivi direttamente o indirettamente (causando ipotiroidismo Ipotiroidismo L'ipotiroidismo è un deficit di ormone tiroideo. I sintomi comprendono intolleranza al freddo, affaticamento e aumento di peso. I segni possono comprendere un tipico aspetto facciale, un linguaggio... maggiori informazioni Ipotiroidismo ) e spesso peggiorano acne Acne vulgaris L'acne vulgaris è caratterizzata dalla formazione di comedoni, papule, pustole, noduli, e/o cisti in seguito all'ostruzione e all'infiammazione delle unità pilosebacee (follicoli piliferi e... maggiori informazioni Acne vulgaris e psoriasi Psoriasi La psoriasi è una patologia infiammatoria che nella maggior parte dei casi si manifesta con papule e placche ben circoscritte, eritematose e ricoperte da squame argentee. L'eziologia è multifattoriale... maggiori informazioni Psoriasi . I più frequenti effetti avversi acuti lievi consistono in tremori fini, fascicolazioni, nausea, diarrea, poliuria, polidipsia e aumento di peso (in parte da attribuire al consumo di bevande molto caloriche). Questi effetti sono di solito transitori e spesso rispondono a lievi abbassamenti della dose, al suo frazionamento (p. es., 3 volte/die) oppure all'uso di formulazioni a rilascio prolungato. Non appena il dosaggio si sia stabilizzato, la dose intera va somministrata dopo la cena. Questo dosaggio 1 volta/die può migliorare l'aderenza e possibilmente ridurre la tossicità renale. Un beta-bloccante (p. es., atenololo da 25 a 50 mg per via orale 1 volta/die) può controllare gravi tremori; tuttavia, alcuni beta-bloccanti (p. es., propranololo) possono peggiorare la depressione.

La tossicità acuta del litio si manifesta all'inizio con tremori macroscopici, iperreflessia profonda, cefalea persistente, vomito e confusione e può portare a stupor, convulsioni e aritmia. La tossicità ha più probabilità di svilupparsi nei seguenti:

  • Pazienti anziani

  • Pazienti con clearance della creatinina ridotta

  • Quelli con perdita di sodio (p. es., a causa di febbre, vomito, diarrea, o uso di diuretici)

I diuretici tiazidici, gli ACE-inibitori e i FANS diversi dall'aspirina possono contribuire all'iperlitiemia. I livelli ematici di litio devono essere misurati ogni 6 mesi ed ogni volta che la dose è modificata.

Gli effetti avversi frequenti a lungo termine del litio comprendono

Perciò, i livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) devono essere controllati quando viene iniziato il litio e in seguito una volta all'anno se c'è un'anamnesi familiare di disfunzione tiroidea o ogni due anni per tutti gli altri pazienti. I livelli devono essere misurati anche quando i sintomi suggeriscono una disfunzione tiroidea (anche quando c'è una mania ricorrente), in quanto l' ipotiroidismo Ipotiroidismo L'ipotiroidismo è un deficit di ormone tiroideo. I sintomi comprendono intolleranza al freddo, affaticamento e aumento di peso. I segni possono comprendere un tipico aspetto facciale, un linguaggio... maggiori informazioni Ipotiroidismo può attenuare l'effetto degli stabilizzatori dell'umore. Azotemia e creatininemia devono essere misurate al tempo zero, 2 o 3 volte durante i primi 6 mesi, e poi 1 o 2 volte/anno. Il calcio sierico e il paratormone devono essere misurati annualmente. La dose cumulativa è un fattore di rischio per il danno renale, quindi deve essere utilizzata la dose minima efficace per un'adeguata profilassi (1, 2, 3 Riferimenti relativi al litio La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche... maggiori informazioni ).

Riferimenti relativi al litio

  • 1. Presne C, Fakhouri F, Noël LH, et al: Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic factors. Kidney Int 64 (2):585-592, 2003. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00096.x

  • 2. Pawar AS, Kattah AG: Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438

  • 3. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al: Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X

Anticonvulsivanti

Gli anticonvulsivanti che agiscono come stabilizzatori dell'umore, soprattutto il valproato, e la carbamazepina, sono spesso utilizzati per stati acuti di mania e per stati misti (mania e depressione). La lamotrigina è efficace per le fluttuazioni dell'umore e la depressione. L'esatto meccanismo di azione degli anticonvulsivanti nel disturbo bipolare è sconosciuto, ma può coinvolgere i meccanismi dell'acido gamma-aminobutirrico e in via finale i sistemi di segnale di membrana mediati dalla proteina G. I loro vantaggi principali sul litio comprendono un margine terapeutico più largo e la mancanza di tossicità renale.

Per quanto riguarda il valproato, la dose iniziale e la via di somministrazione possono variare, ma richiede un aggiustamento basato sui livelli sierici target. Un protocollo di dose di carico basato sul peso può portare a un miglioramento più precoce dei sintomi. Gli effetti avversi comprendono nausea, mal di testa, sedazione, vertigini e aumento di peso; le rare reazioni avverse gravi comprendono epatotossicità e pancreatite.

La carbamazepina non deve essere oggetto di dose di carica; deve essere aumentata gradualmente per raggiungere il livello sierico target. Gli effetti avversi comprendono nausea, vertigini, sedazione, e instabilità. Effetti molto gravi comprendono aplasia midollare e agranulocitosi.

Per la lamotrigina, la dose iniziale e la titolazione variano a seconda delle possibili interazioni con farmaci concomitanti. Il dosaggio è più basso per i pazienti che assumono valproato e più alto per i pazienti che assumono carbamazepina. La lamotrigina può causare eruzioni cutanee e, raramente, la potenzialmente fatale sindrome di Stevens-Johnson Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono gravi reazioni cutanee da ipersensibilità. I farmaci, in modo particolare sulfonamidici, anticonvulsivanti e antibiotici... maggiori informazioni Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica , in particolare se il dosaggio viene aumentato più rapidamente di quanto raccomandato. Durante il trattamento con lamotrigina, i pazienti devono essere incoraggiati a riferire ogni nuova eruzione cutanea, orticaria, febbre, ingrossamento delle ghiandole linfatiche, infiammazioni della bocca e degli occhi, e gonfiore delle labbra o della lingua.

Antipsicotici

  • Aripiprazolo

  • Cariprazina

  • Lurasidone

  • Olanzapina

  • Quetiapina

  • Risperidone

  • Ziprasidone

Sebbene ciascuno di questi farmaci possa avere effetti avversi extrapiramidali e causare acatisia, il rischio è più basso con farmaci più sedativi come quetiapina e olanzapina. Effetti avversi meno immediati comprendono l'aumento di peso sostanziale e lo sviluppo della sindrome metabolica Sindrome metabolica La sindrome metabolica è caratterizzata da una grossa circonferenza vita (dovuta al tessuto adiposo addominale in eccesso), ipertensione arteriosa, alterata glicemia plasmatica a digiuno (FPG)... maggiori informazioni (che si manifesta con aumento di peso, eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza e dislipidemia); il rischio può essere inferiore con gli antipsicotici di 2a generazione meno sedativi, lurasidone, ziprasidone e aripiprazole.

Nel caso di pazienti psicotici estremamente iperattivi con scarsa assunzione di cibo e acqua, un antipsicotico somministrato IM con sostegno delle funzioni vitali, in aggiunta al litio o a un anticonvulsivante, può essere appropriato.

Riferimento sugli antipsicotici

  • 1. Bowden CL: Atypical antipsychotic augmentation of mood stabilizer therapy in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 66 Suppl 3:12-19, 2005. PMID: 15762830

Antidepressivi

Antidepressivi Trattamento farmacologico della depressione Diverse classi di farmaci e i farmaci possono essere usati per trattare la depressione: Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Modulatori della serotonina (5-HT2 bloccanti)... maggiori informazioni specifici (p. es., gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Diverse classi di farmaci e i farmaci possono essere usati per trattare la depressione: Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Modulatori della serotonina (5-HT2 bloccanti)... maggiori informazioni ) vengono talvolta aggiunti per la depressione grave, ma la loro efficacia è controversa; essi non sono generalmente raccomandati come monoterapia per gli episodi depressivi, anche se ci sono prove che un inibitore della ricaptazione della serotonina (in particolare la sertralina) possa essere sicuro ed efficace come monoterapia per la depressione bipolare di tipo II (1 Riferimenti relativi agli antidepressivi La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche... maggiori informazioni ). Una serie di piccoli studi ha indicato che la tranilcipromina può essere più efficace di altri antidepressivi nel trattamento della depressione bipolare (2 Riferimenti relativi agli antidepressivi La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche... maggiori informazioni ).

Riferimenti relativi agli antidepressivi

  • 1. Gitlin MJ: Antidepressants in bipolar depression: An enduring controversy. Int J Bipolar Disord 6:25, 2018. doi: 10.1186/s40345-018-0133-9

  • 2. Heijnen WT, De Fruit J, Wiersma AI, et al: Efficacy of tranylcypromine in bipolar depression: A systematic review. J Clin Psychopharmacol 35: 700-705, 2015. doi: 10.1097/JCP.0000000000000409

Precauzioni durante la gravidanza

L'uso di litio durante la gravidanza è stato associato a un aumentato rischio di malformazioni cardiovascolari (in particolare anomalia di Ebstein). Tuttavia, il rischio assoluto di questa particolare malformazione è piuttosto basso (1 Riferimenti relativi alle precauzioni durante la gravidanza La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche... maggiori informazioni ). L'assunzione di litio durante la gravidanza sembra aumentare il rischio relativo di qualsiasi anomalia congenita di circa 2 volte, un rischio simile a quello da 2 a 3 volte associato all'uso di carbamazepina o lamotrigina, ed è sostanzialmente più basso del rischio associato all'uso di valproato.

Con il valproato, il rischio di difetti del tubo neurale o altre malformazioni congenite appare essere 2-7 volte maggiore rispetto ad altri anticonvulsivanti di uso comune e non deve essere usato durante la gravidanza (2 Riferimenti relativi alle precauzioni durante la gravidanza La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche... maggiori informazioni ). Il valproato aumenta il rischio di difetti del tubo neurale, difetti cardiaci congeniti, anomalie genitourinarie, anomalie muscoloscheletriche, e labbro leporino o palatoschisi. Inoltre, gli esiti cognitivi (p. es., punteggi QI) nei bambini di donne che hanno assunto valproato durante la gravidanza sono peggiori di quelli con altri anticonvulsivanti; il rischio sembra essere dose-dipendente. Il valproato inoltre sembra aumentare il rischio di disturbo da deficit di attenzione/iperattività Disturbo da deficit di attenzione/iperattività Il disturbo da deficit di attenzione/iperattività è una sindrome caratterizzata da difficoltà di attenzione, di controllo dell'impulsività e del livello di attività. Si distinguono 3 tipi di... maggiori informazioni e di disturbi dello spettro autistico Disturbi dello spettro autistico I disturbi dello spettro autistico sono disturbi dello sviluppo neurologico caratterizzati da compromissione delle relazioni sociali e della comunicazione, da comportamenti inusuali e stereotipati... maggiori informazioni (3 Riferimenti relativi alle precauzioni durante la gravidanza La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche... maggiori informazioni ).

L'ampio studio dell'uso di antipsicotici di 1a generazione e di antidepressivi triciclici durante la gravidanza iniziale non ha evidenziato motivi di preoccupazione. Vi sono prove che gli antipsicotici di seconda generazione sono sicuri, con la possibile eccezione del risperidone (4 Riferimenti relativi alle precauzioni durante la gravidanza La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche... maggiori informazioni ). Il rischio di teratogenicità sembra basso anche per gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Diverse classi di farmaci e i farmaci possono essere usati per trattare la depressione: Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Modulatori della serotonina (5-HT2 bloccanti)... maggiori informazioni (5 Riferimenti relativi alle precauzioni durante la gravidanza La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche... maggiori informazioni ). Alcuni studi suggeriscono che potrebbe esserci un piccolo aumento del rischio assoluto di difetti cardiaci congeniti con la paroxetina (6 Riferimenti relativi alle precauzioni durante la gravidanza La scelta degli agenti farmacologici per trattare i disturbi bipolari può essere difficile perché tutti i farmaci possono potenzialmente avere effetti avversi significativi, le interazioni farmacologiche... maggiori informazioni ), ma i dati sono incoerenti. I dati sui rischi per il feto degli antipsicotici di 2a generazione sono ancora scarsi, anche se questi farmaci vengono sempre più ampiamente utilizzati per tutte le fasi del disturbo bipolare.

L'uso di farmaci (in particolare inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e litio) prima del parto può avere effetti post-partum sui neonati.

Le decisioni sul trattamento sono complicate dal fatto che con una gravidanza non pianificata, effetti teratogeni potrebbero già aver luogo prima che i medici vengano a conoscenza del problema. Deve essere considerata la consultazione con uno psichiatra perinatale. In tutti i casi, discutere i rischi e i benefici del trattamento con i pazienti è importante. (Vedi anche Antidepressivi durante la gravidanza Antidepressivi durante la gravidanza Farmaci possono essere necessari per varie indicazioni durante la gravidanza. I farmaci più comunemente usati comprendono antiemetici, antiacidi, antistaminici, analgesici, antimicrobici, diuretici... maggiori informazioni .)

Riferimenti relativi alle precauzioni durante la gravidanza

  • 1. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al: Lithium exposure during pregnancy and the postpartum period: A systematic review and meta-analysis of safety and efficacy outcomes. Am J Psychiatry 177(1):76-92,2020. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030228

  • 2. Andrade C: Valproate in pregnancy: Recent research and regulatory responses. J Clin Psychiatry 79(3):18f12351, 2018. doi: 10.4088/JCP.18f12351

  • 3. Tomson T, Battino D, Perucca E: Valproic acid after five decades of use in epilepsy: Time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol 15 (2): 210-218, 2016. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2

  • 4. Huybrechts KF, Hernandez-Diaz S, Patorno E, et al: Antipsychotic use in pregnancy and the risk for congenital malformations. JAMA Psychiatry 73(9):938-946, 2016. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.1520

  • 5. Siegfried J, Rea GL: Intrathecal application of drugs for muscle hypertonia. Scand J Rehabil Med Suppl 1988;17:145-148. PMID: 3041564.

  • 6. Bérard A, Iessa N, Chaabane S, et al: The risk of major cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 81(4):589-604, 2016. doi: 10.1111/bcp.12849

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