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Connettivite mista

Di

Alana M. Nevares

, MD, The University of Vermont Medical Center

Ultima modifica dei contenuti feb 2018
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La connettivite mista è una sindrome rara, specificamente definita, caratterizzata da aspetti clinici del lupus eritematoso sistemico, della sclerosi sistemica e della polimiosite e positività ad altissimo titolo per anticorpi antinucleo diretti contro un antigene ribonucleoproteico. Sono di frequente riscontro tumefazioni alle mani, sindrome di Raynaud, poliartralgia, miopatia infiammatoria, ipomotilità esofagea e pneumopatia interstiziale. La diagnosi viene posta con la combinazione di aspetti clinici, presenza di anticorpi anti-ribonucleoproteina e assenza di anticorpi specifici per altre malattie autoimmuni. Il trattamento varia a seconda della gravità della malattia e del coinvolgimento d'organo, ma solitamente si basa su una terapia di combinazione con corticosteroidi ed immunosoppressori.

La connettivite mista è presente in tutto il mondo e in tutti i gruppi etnici, con un picco d'incidenza nel periodo dell'adolescenza e nei 20 anni. Circa l'80% delle persone che hanno questa malattia sono donne. La causa della connettivite mista è sconosciuta. In molti casi, la malattia evolve verso una forma conclamata di sclerosi sistemica o di lupus eritematoso sistemico.

Sintomatologia

La sindrome di Raynaud (fenomeno di Raynaud) può precedere le altre manifestazioni di anni. Spesso, le prime manifestazioni sono simili al quadro clinico che si riscontra all'esordio del lupus eritematoso sistemico, della sclerosi sistemica, della polimiosite o anche dell'artrite reumatoide. Molti pazienti tendono a presentare all'esordio segni e sintomi compatibili con una diagnosi di connettivite indifferenziata. Le manifestazioni della malattia possono progredire e divenire diffuse, e il quadro clinico cambia nel tempo.

Il gonfiore iniziale e diffuso alle mani è tipico, ma non si riscontra nella totalità dei pazienti. I segni cutanei comprendono rash simili a quelli che si riscontrano nel lupus o nella dermatomiosite. Diffuse alterazioni cutanee simili a quelle riscontrabili nella sclerosi sistemica e nella necrosi o ulcerazione ischemica delle estremità distali delle dita possono svilupparsi in corso di connettivite mista.

Quasi tutti i pazienti lamentano artralgie diffuse e il 75% presenta un'artropatia franca. Spesso l'artrite non è deformante, ma possono essere presenti alterazioni erosive simili a quelle che si riscontrano nell'artrite reumatoide (p. es., deformità a bottoniera e a collo di cigno). L'ipostenia dei muscoli prossimali, con o senza dolore, è frequente, tipicamente fra pazienti con elevati livelli di enzimi muscolari (p. es., creatinfosfochinasi).

Un interessamento renale (più comunemente nefropatia membranosa) si riscontra in circa il 25% dei pazienti ed è tipicamente lieve; non è tipico, infatti, un coinvolgimento grave, con morbilità o mortalità, per i pazienti affetti da connettivite mista. Fino al 75% dei pazienti con connettivite mista mostra un coinvolgimento polmonare. Le interstiziopatie sono le più comuni forme di manifestazione polmonare mentre l'ipertensione polmonare è una delle principali cause di morte. Può manifestarsi insufficienza cardiaca. Può insorgere la sindrome di Sjögren.

Diagnosi

  • Eseguire i test per gli anticorpi antinucleo, gli anticorpi contro gli antigeni nucleari estraibili (anticorpi contro ribonucleoproteina U1 o RNP) e anticorpi anti-Smith (Sm) e anti-DNA

  • Valutare il coinvolgimento d'organo secondo le manifestazioni cliniche

Si deve sospettare la connettivite mista quando sono presenti quadri clinici che si sovrappongono in pazienti apparentemente affetti da lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica, o polimiosite.

Inizialmente si devono eseguire i test per la ricerca degli anticorpi antinucleo e per gli anticorpi anti-U1 RNP. Quasi tutti i pazienti hanno alti titoli di anticorpi antinucleo con pattern di fluorescenza misto. Gli anticorpi contro gli U1 RNP sono solitamente presenti a titoli estremamente elevati. Gli anticorpi contro la componente ribonucleasi-resistente Sm dell'antigene nucleare estraibile (anticorpi anti-Sm) e contro il DNA a doppia elica (negativo nella connettivite mista per definizione) sono dosati per escludere altre patologie.

Il fattore reumatoide è spesso presente, e il titolo può essere alto. La velocità di eritrosedimentazione è spesso elevata.

La presenza di ipertensione polmonare deve essere verificata il prima possibile con test di funzionalità polmonare ed ecocardiografia. Ulteriori indagini dipendono dalla sintomatologia; manifestazioni di miosite, di coinvolgimento renale o polmonare devono indurre a eseguire esami strumentali per lo studio di tali apparati (p. es., creatinfosfochinasi, RM, elettromiografia o biopsia muscolare per la diagnosi di miosite).

Prognosi

Il tasso di sopravvivenza complessiva a 10 anni è circa dell'80%, ma la prognosi dipende in gran parte dal tipo di sintomatologia predominante. I pazienti con caratteristiche di sclerosi sistemica e polimiosite hanno una prognosi peggiore. I pazienti hanno un aumentato rischio di sviluppare aterosclerosi. Le cause di morte comprendono l'ipertensione polmonare, l'insufficienza renale, l'infarto del miocardio, la perforazione del colon, la sepsi e l'emorragia cerebrale. Alcuni pazienti vanno incontro a remissione stabile spontanea per molti anni.

Trattamento

  • FANS o antimalarici per la malattia lieve

  • Corticosteroidi e altri immunosoppressori (p. es., metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile) per malattie da moderate a gravi

  • Calcio-antagonisti (p. es., nifedipina) e inibitori della fosfodiesterasi (p. es., tadalafil) per il fenomeno di Raynaud

La gestione generale e la terapia iniziale sono adattate allo specifico quadro clinico e sono simili a quelle del lupus eritematoso sistemico o del fenotipo clinico dominante. La maggior parte dei pazienti con malattia moderata o grave risponde ai corticosteroidi, in particolare se la terapia è intrapresa precocemente, e ad altri immunosoppressori (p. es., metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile). La malattia lieve è spesso controllata con i FANS, gli antimalarici, o, talvolta, con i corticosteroidi a basso dosaggio. Un grave interessamento degli organi principali richiede generalmente dosi più elevate di corticosteroidi (p. es., prednisone 1 mg/kg per via orale 1 volta/die) e l'utilizzo addizionale di immunosoppressori. Se i pazienti sviluppano caratteristiche di miosite o sclerosi sistemica, il trattamento è uguale a quello di tali malattie.

I pazienti con sindrome di Raynaud devono essere trattati in base ai loro sintomi e a come tollerato dalla loro pressione arteriosa con i calcio-antagonisti (p. es., nifedipina) e gli inibitori della fosfodiesterasi (p. es., tadalafil).

I pazienti vanno monitorati attentamente per l'aterosclerosi. I pazienti in terapia a lungo termine con corticosteroidi devono ricevere la terapia di profilassi per l'osteoporosi. La profilassi per le infezioni opportunistiche, come per esempio da Pneumocystis jirovecii (vedi prevenzione della polmonite da Pneumocystis jirovecii), deve essere avviata se si utilizza la terapia di combinazione immunosoppressiva.

Alcuni esperti incoraggiano lo screening per l'ipertensione polmonare su base periodica con test di funzionalità polmonare e/o ecocardiografia ogni 1-2 anni, a seconda dei sintomi.

Punti chiave

  • La connettivite mista simula il più delle volte il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi sistemica, e/o la polimiosite.

  • Tipicamente, si riscontrano gli anticorpi antinucleo e gli anticorpi anti-U1 RNP mentre gli anti-Sm e gli anti-DNA sono assenti.

  • Bisogna prevedere l'insorgenza di ipertensione polmonare.

  • Trattare la malattia lieve con FANS o antimalarici, mentre per le malattie ad espressione particolarmente aggressiva trattare con corticosteroidi e altri immunosoppressori.

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