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Miosite autoimmune

Di

Alana M. Nevares

, MD, The University of Vermont Medical Center

Ultima modifica dei contenuti feb 2020
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Le miositi autoimmuni sono caratterizzate da alterazioni infiammatorie e degenerative dei muscoli (polimiosite) o di cute e muscoli (dermatomiosite). Le manifestazioni comprendono ipostenia simmetrica, occasionalmente dolorabilità e sostituzione fibrosa del muscolo, a volte con atrofia, principalmente dei muscoli prossimali dei cingoli. La diagnosi viene effettuata in base ai rilievi clinici e alle anomalie nelle indagini muscolari, che comprendono enzimi muscolari (aldolasi e creatinfosfochinasi), RM, elettromiografia e biopsia muscolare. Diversi tipi di miosite hanno manifestazioni polmonari e cardiache. La terapia è a base di corticosteroidi associati ad immunosoppressori e/o immunoglobuline EV.

Il rapporto donne:uomini è di 2:1. L'incidenza è 3-4 volte maggiore nelle persone di colore rispetto ai bianchi. Queste malattie possono insorgere a ogni età, ma si manifestano più comunemente tra i 40 e i 60 anni o, nei bambini, tra i 5 e i 15 anni.

Eziologia

L'eziologia della miosite autoimmune sembra essere legata a una reazione autoimmune all'interno del tessuto muscolare nei soggetti geneticamente suscettibili. Si verifica un raggruppamento familiare, e i sottotipi dell'antigene leucocitario umano sono associati alla miosite. Per esempio, gli alleli dell'aplotipo ancestrale 8.1 (HLA-DRB1*03-DQA1*05-DQB1*02) aumentano il rischio di polimiosite, dermatomiosite e di malattia polmonare interstiziale. Una miosite di natura virale e una neoplasia maligna sottostante possono rappresentare possibili eventi scatenanti. L'associazione di un tumore maligno con la dermatomiosite (meno con la polimiosite) suggerisce che una neoplasia maligna possa favorire la miosite in seguito a una reazione autoimmune contro un antigene comune, presente nel muscolo e nel tumore.

Fisiopatologia

Le alterazioni anatomopatologiche comprendono danno e atrofia cellulare, con gradi variabili di infiammazione. I muscoli di mani, piedi e viso sono colpiti in misura minore rispetto ad altri muscoli scheletrici. Il coinvolgimento dei muscoli della faringe, dell'esofago superiore e occasionalmente del cuore può compromettere la funzione di questi organi. Soprattutto in pazienti con anticorpi antisintetasi può innescarsi un processo infiammatorio a livello articolare e polmonare.

La dermatomiosite è caratterizzata da deposizione di immunocomplessi nei vasi ed è considerata una vasculite complemento-mediata. Invece, la principale anomalia fisiopatologica nella polimiosite è il danno muscolare mediato direttamente da cellule T.

Classificazione

La miosite autoimmune può essere classificata in 4 gruppi, principalmente basati su istopatologia e presentazione clinica:

  • Polimiosite

  • Dermatomiosite

  • Miopatie immuno-mediate necrotizzanti

  • Miosite da corpi inclusi

La dermatomiosite può essere distinta dalla polimiosite per la presenza di caratteristici reperti cutanei di dermatomiosite (vedi Sintomi e segni). Anche l'istopatologia muscolare differisce. La dermatomiosite e la polimiosite possono manifestarsi come malattie muscolari pure o come parte della sindrome da antisintetasi quando associate ad artrite (di solito non progressiva), febbre, malattia polmonare interstiziale, ipercheratosi della porzione radiale delle dita (mani da meccanico), e sindrome di Raynaud.

Le miopatie immuno-mediate necrotizzanti comprendono la miosite correlata agli anticorpi contro il segnale di riconoscimento delle particelle e la miosite indotta da statine, di solito hanno una presentazione aggressiva, livelli di creatinchinasi molto elevati e non coinvolgono organi extramuscolari.

La miosite da corpi inclusi è una patologia distinta che ha aspetti clinici simili alla polimiosite idiopatica cronica; tuttavia, si sviluppa in un'età più avanzata, frequentemente interessa i muscoli distali (p. es., muscoli di mani e piedi) spesso con atrofia muscolare, ha una progressione più lenta e non risponde alla terapia (terapia immunosoppressiva).

La miosite autoimmune può inoltre sovrapporsi ad altre malattie reumatiche autoimmuni, p. es., lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica, connettivite mista. Questi pazienti hanno sintomi e segni dei disturbi di sovrapposizione oltre alla miosite (manifesti come dermatomiosite o polimiosite).

Sintomatologia

L'insorgenza della miosite autoimmune può essere acuta (in particolare nei bambini) o subdola (particolarmente negli adulti). Possono anche comparire poliartralgie, sindrome di Raynaud, disfagia, sintomi polmonari (p. es., tosse, dispnea), e disturbi sistemici (soprattutto febbre, astenia e perdita di peso). La malattia grave è caratterizzata da disfagia, disfonia e/o debolezza diaframmatica.

L'ipostenia muscolare può progredire nel corso di settimane o mesi. Tuttavia, è necessario che il 50% delle fibre muscolari venga distrutto per causare debolezza sintomatica (ossia, la debolezza muscolare indica una miosite in stadio avanzato). I pazienti possono avere difficoltà a sollevare le braccia al di sopra delle spalle, a salire le scale e ad assumere la stazione eretta da seduti. A volte si sviluppano dolorabilità e atrofia del muscolo. I pazienti possono richiedere l'uso di una sedia a rotelle o rimanere a letto a causa della debolezza dei muscoli pelvici e dei cingoli scapolari. Anche i muscoli flessori del collo possono essere colpiti gravemente, causando incapacità di sollevare la testa dal cuscino. Il coinvolgimento dei muscoli faringei e dell'esofago superiore può compromettere la deglutizione e predisporre all'aspirazione. I muscoli delle mani, dei piedi e del viso non sono coinvolti fatta eccezione per la miosite da corpi inclusi, in cui è caratteristico il coinvolgimento distale, specialmente delle mani. Retrazioni degli arti possono infine svilupparsi.

Le manifestazioni articolari comprendono poliartralgie o poliartropatie, spesso associate a tumefazione, versamento e ad altre caratteristiche delle artropatie non deformanti. Insorgono in genere in un sottogruppo di pazienti con positività per anticorpi anti-Jo-1 o altri anticorpi antisintetasi.

L'interessamento viscerale (tranne che della faringe e dell'esofago superiore) è meno frequente nella miosite autoimmune che in altre malattie reumatiche (p. es., lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica). Occasionalmente, e specialmente nei pazienti con anticorpi antisintetasi, una malattia polmonare di tipo interstiziale (caratterizzata da dispnea e tosse) rappresenta la manifestazione clinica più rilevante. Possono verificarsi coinvolgimento cardiaco, soprattutto disturbi della conduzione e disfunzione ventricolare. I sintomi gastrointestinali, più frequenti nei bambini, sono dovuti a una vasculite associata e possono comprendere ematemesi, melena e perforazione intestinale ischemica.

Le manifestazioni cutanee, che compaiono nella dermatomiosite, tendono a essere scure ed eritematose. La fotosensibilità e l'ulcerazione cutanea sono visibili. L'edema periorbitale dall'aspetto violaceo (rash eliotropo) è relativamente specifico per dermatomiosite. In altre sedi corporee, il rash può essere leggermente rilevato e liscio o squamoso; esso può apparire sulla fronte, sulla "V" del collo e sulle spalle, sul torace, sulla schiena, sugli avambracci, sulle gambe, sui gomiti e sulle ginocchia, sui malleoli mediali e sul dorso delle articolazioni interfalangee prossimali e metacarpofalangee (papule di Gottron, altra lesione relativamente specifica). La base e i lati delle unghie possono essere iperemici o ispessiti. La dermatite desquamante con fissurazioni della cute può estendersi sul versante radiale delle dita. Può verificarsi calcificazione sottocutanea e muscolare, in particolare nei bambini. Le lesioni cutanee primarie spesso scompaiono completamente, ma possono essere seguite da alterazioni secondarie (p. es., pigmentazione brunastra, atrofia, neovascolarizzazione persistente, cicatrizzazione). Il rash sul cuoio capelluto può sembrare psoriaforme ed essere intensamente pruriginoso. I cambiamenti caratteristici della pelle possono verificarsi in assenza di malattia muscolare, nel qual caso la malattia è chiamata dermatomiosite amiopatica.

Cambiamenti cutanei nella dermatomiosite

Diagnosi

  • Criteri clinici

  • Biopsia muscolare (dirimente)

La miosite autoimmune deve essere sospettata in pazienti con ipostenia dei muscoli prossimali con o senza dolore muscolare. La dermatomiosite invece si deve sospettare in pazienti con sintomi di miosite e reperti cutanei compatibili con dermatomiosite. La diagnosi di miosite autoimmune richiede la positività del maggior numero dei seguenti 5 criteri:

  • Ipostenia dei muscoli prossimali

  • Rash caratteristico

  • Innalzamento degli enzimi muscolari (se CPK non è elevato, aminotransferasi o aldolasi [che sono meno specifiche del CPK])

  • Alterazioni muscolari caratteristiche all'esame elettromiografico o alla RM

  • Alterazioni all'esame bioptico muscolare (esame diagnostico dirimente)

I reperti della biopsia possono variare, ma l'infiammazione cronica con la degenerazione e una certa rigenerazione muscolare sono peculiari. La polimiosite e la dermatomiosite possono spesso essere distinte tramite biopsia muscolare. Si consiglia, prima di intraprendere il trattamento della polimiosite, di effettuare diagnosi di certezza attraverso la biopsia muscolare per escludere altre patologie muscolari, come quelle dovute a enzimi mancanti o difettosi, miosite necrotizzante e rabdomiolisi post-virale. La biopsia muscolare non è solitamente necessaria quando i reperti cutanei sono caratteristici della dermatomiosite. Non vi è alcun riscontro patognomico della cute per la dermatomiosite alla biopsia, ma l'assenza di immunofluorescenza diretta aiuta a distinguere l'eruzione dall'eruzione in pazienti con lupus eritematoso sistemico.

Per aumentare la sensibilità del risultato della biopsia, il campione bioptico deve essere ottenuto da un muscolo che ha una o più delle seguenti caratteristiche:

  • Debolezza all'esame clinico

  • Edema muscolare individuato attraverso la RM

  • Coppia controlaterale di un muscolo del quale è stata documentata un'alterazione all'esame elettromiografico

Gli esami di laboratorio possono orientare nel sospetto diagnostico per questa malattia, determinarne la gravità, identificarne la sovrapposizione con altre patologie e contribuire a rilevare complicanze. Si devono eseguire i test specifici per la ricerca degli auto-Ac. Gli anticorpi antinucleo sono positivi fino all'80% dei pazienti con dermatomiosite e polimiosite. Se il test ANA è positivo, ulteriori test per tipi specifici di anticorpi sono importanti per aumentare il sospetto di una sindrome sovrapposta.

Il decorso e le manifestazioni cliniche sono associate a particolari anticorpi come descritto nella tabella Autoanticorpi nella miosite autoimmune. La relazione tra questi auto-Ac e la patogenesi della malattia resta incerta, benché l'Ac anti-Jo-1 sia un marker significativo di alveolite fibrosante, fibrosi polmonare, artrite e sindrome di Raynaud. Non ci sono anticorpi specifici per la polimiosite.

Tabella
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Autoanticorpi nella miosite autoimmune

Auto-Ac

Caratteristiche cliniche

Sindrome antisintetasica*

Anti-Jo-1

Miosite†

Pneumopatia interstiziale

Anti-PL-7

Pneumopatia interstiziale†

Miosite

Anti-PL12

Pneumopatia interstiziale†

Miosite

Anti-EJ

Pneumopatia interstiziale

Miosite

Anti-OJ

Pneumopatia interstiziale

Miosite

Anti-KS

Pneumopatia interstiziale†

Miosite

Anti-ZO

Pneumopatia interstiziale

Miosite

Anti-HA

Pneumopatia interstiziale

Miosite

Dermatomiosite

Anti-Mi-2

Malattia cutanea grave

Risponde bene al trattamento

Anti-MDA5

Sindrome cardiopolmonare

Dermatomiosite amiopatica, papule palmari

Anti-TIF1g

Aumento del rischio di cancro

Anti-NXP-2

Calcinosi sottocutanea

Aumento del rischio di cancro

Miopatia immuno-mediata necrotizzante

Anti-SRP

Grave, difficile da trattare

Anti-HMGCR

Miopatia associata alle statine immuno-mediata (raramente può essere presente senza precedente esposizione a statine da prescrizione)

Miosite da corpi inclusi

5'-nucleotidasi citosolica 1A

Miosite da corpi inclusi

*Tutti questi autoanticorpi possono essere presenti in pazienti con forme complete o incomplete di sindrome da antisintetasi. Le caratteristiche della sindrome da antisintetasi comprendono febbre, artrite non erosiva, malattia polmonare interstiziale, ipercheratosi della porzione radiale delle dita (mani da meccanico) e sindrome di Raynaud. L'eruzione cutanea della dermatomiosite può essere presente o meno. I pazienti con anticorpi della sindrome da antisintetasi e malattia muscolare possono avere reperti di dermatomiosite o polimiosite.

†Questa caratteristica è più prominente rispetto alle altre.

Modificato da Mammen A: malattia autoimmune del muscolo. In Handbook of Clinical Neurology, edited by SJ Pittock and A Vincent. Elsevier BV, 2016, pp. 467–484.

L'evidenza di un aumento del rischio di cancro è relativamente forte nella dermatomiosite e meno forte per la polimiosite. Pertanto, lo screening oncologico deve essere considerato per i pazienti ≥ 40 anni affetti da dermatomiosite o per i pazienti 60 anni affetti da polimiosite in quanto tali pazienti hanno spesso tumori misconosciuti. Lo screening deve comprendere almeno esame obiettivo che includa seni, pelvi e retto (con il test per la ricerca del sangue occulto nelle feci); emocromo con formula; profilo biochimico; mammografia; analisi delle urine; RX torace; e ogni altro esame appropriato per l'età del paziente. Indagini supplementari devono basarsi sull'anamnesi e sui risultati dell'esame obiettivo. Alcune autorità mediche raccomandano di eseguire una TC del torace, addome e pelvi, così come una colonscopia, in particolare nei pazienti affetti da dermatomiosite. Non è necessario sottoporre a screening i pazienti più giovani che non presentano sintomi di neoplasie maligne.

Prognosi

Remissioni a lungo termine (addirittura evidenti guarigioni) si verificano in una percentuale di pazienti che arriva fino al 50% entro 5 anni, in genere nei bambini. In qualsiasi momento tuttavia possono comparire ricadute. Il tasso complessivo di sopravvivenza a 5 anni è del 75%, ed è più elevato nei bambini. Il decesso negli adulti è preceduto da grave e progressiva ipostenia muscolare, disfagia, denutrizione, polmonite ab ingestis o insufficienza respiratoria con sovrapposizione infettiva. Il decesso nei bambini con dermatomiosite può essere la conseguenza di una vasculite intestinale. La dermatomiosite e la polimiosite sono state associate a un aumento del rischio di cancro. Una neoplasia maligna, quando presente, influenza generalmente la prognosi complessiva.

Trattamento

  • Corticosteroidi

  • Immunosoppressori (p. es., metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, rituximab, tacrolimus)

  • Immunoglobuline EV

L'attività fisica deve essere moderatamente ridotta fino a quando l'infiammazione non regredisce.

I corticosteroidi sono inizialmente i farmaci di elezione. Per la malattia in fase acuta agli adulti si somministra prednisone per via orale 1 mg/kg (solitamente all'incirca da 40 a 60 mg) 1 volta/die. Per le malattie gravi con disfagia o debolezza del muscolo respiratorio, il trattamento di solito inizia con terapia con corticosteroidi a dosi pulsate (p. es., metilprednisolone da 0,5 a 1 g EV 1 volta/die per 3-5 giorni).

Ripetute determinazioni della creatininchinasi sono il migliore indicatore di efficacia terapeutica. Tuttavia, in pazienti affetti da atrofia muscolare diffusa, i livelli sono a volte normali nonostante sia presente una miosite cronica in fase attiva. I risultati RM dell'edema muscolare o elevati livelli di creatininchinasi generalmente differenziano una miosite in fase di riacutizzazione da una miopatia indotta da corticosteroidi. L'aldolasi è un'alternativa, essendo meno specifica per il danno muscolare rispetto alla creatinfosfochinasi, ma può essere positiva nei pazienti con miosite e livelli normali di creatinfosfochinasi. I livelli di enzimi diminuiscono o raggiungono valori normali nella maggior parte dei pazienti in 6-12 sett, a cui fa seguito un miglioramento della forza muscolare. Una volta che i livelli degli enzimi sono tornati alla normalità, il dosaggio di prednisone può essere gradualmente ridotto. La normalizzazione della creatinfosfochinasi di solito precede il ritorno della forza muscolare. Se i livelli degli enzimi muscolari si innalzano, si incrementa la dose.

L'obiettivo generale è di ridurre al minimo l'esposizione ai corticosteroidi, motivo per cui un secondo farmaco (tipicamente metotrexato, tacrolimus o azatioprina come farmaci non-steroidei di prima linea) viene iniziato contemporaneamente ai corticosteroidi o poco dopo in modo che il prednisone possa essere ridotto a una dose massima di 5 mg/die, idealmente entro circa 6 mesi. Le immunoglobuline EV sono una buona opzione per i pazienti che non rispondono rapidamente alla terapia, sviluppano complicanze infettive con corticosteroidi ad alto dosaggio e altri immunosoppressori o sottoposti a chemioterapia. Alcuni esperti possono utilizzare una combinazione di tutte e 3 le terapie nei casi gravi o quando è presente tossicità da corticosteroidi. Ai bambini è necessario somministrare dosi iniziali di prednisone da 30 a 60 mg/m2 1 volta/die.

Talvolta i pazienti trattati cronicamente con dosi elevate di corticosteroidi divengono progressivamente deboli dopo la risposta iniziale per il sovrapporsi di una miopatia da corticosteroidi indolore. In questi pazienti, la creatinfosfochinasi rimane normale anche se i pazienti sono astenici.

La miosite associata a cancro è più refrattaria ai corticosteroidi. La miosite associata a neoplasia può andare incontro a remissione se il tumore viene asportato.

Le persone con una malattia autoimmune sono a più alto rischio di aterosclerosi e devono essere attentamente monitorate. I pazienti in terapia a lungo termine con corticosteroidi devono ricevere la terapia di profilassi per l'osteoporosi. La profilassi per le infezioni opportunistiche, come per esempio da Pneumocystis jirovecii (vedi prevenzione della polmonite da Pneumocystis jirovecii), deve essere avviata se si utilizza la terapia di combinazione immunosoppressiva.

Punti chiave

  • La debolezza muscolare causata dalla miosite è molto spesso prossimale.

  • Le eruzioni cutanee eliotropiche e le papule Gottron sono specifiche per la dermatomiosite.

  • Per stabilire la diagnosi, bisogna cercare il rash cutaneo caratteristico, la debolezza muscolare, elevati livelli di creatininchinasi, e le alterazioni muscolari all'esame elettromiografico o RM.

  • Se i pazienti non presentano i caratteristici reperti cutanei, eseguire la biopsia muscolare per confermare la diagnosi.

  • Si consideri lo screening nei pazienti ≥ 40 anni con dermatomiosite e nei pazienti di età ≥ 60 anni con polimiosite per il rischio di cancro.

  • Trattare i pazienti con corticosteroidi e con altri immunosoppressori.

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