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Osteoporosi

Di

Marcy B. Bolster

, MD, Harvard Medical School

Ultima modifica dei contenuti feb 2020
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L'osteoporosi è una malattia progressiva del metabolismo osseo che provoca riduzione della densità ossea (massa ossea per unità di volume), con deterioramento della struttura. La debolezza dello scheletro porta a fratture per traumi minimi o inavvertiti, in particolare a livello di rachide toracico e lombare, polso e anca (chiamate fratture da fragilità). La diagnosi viene effettuata con la densitometria ossea con tecnica di assorbimento a RX (DXA) o tramite la conferma di una frattura da fragilità. Prevenzione e terapia comportano la modificazione dei fattori di rischio, l'integrazione esogena di calcio e vitamina D, esercizi per aumentare al massimo la resistenza dell'osso e la forza muscolare, migliorare l'equilibrio, ridurre al minimo il rischio di cadute e la terapia farmacologica per preservare la massa ossea o stimolare la formazione di nuovo tessuto osseo.

Fisiopatologia

L'osso è in continuo rimodellamento e riassorbimento. Normalmente, formazione e riassorbimento osseo sono strettamente equilibrati. Gli osteoblasti (cellule che producono la matrice organica dell'osso e quindi la mineralizzazione ossea) e gli osteoclasti (cellule che riassorbono l'osso) sono regolati dal paratormone, dalla calcitonina, dagli estrogeni, dalla vitamina D, da varie citochine e da altri fattori locali come le prostaglandine.

Il picco di massa ossea negli uomini e nelle donne si ha intorno ai 30 anni. I soggetti di colore raggiungono il picco più elevato di massa ossea rispetto ai bianchi e agli asiatici, invece gli ispanici presentano valori intermedi. Gli uomini hanno una massa ossea maggiore delle donne. Dopo aver raggiunto il picco, la massa ossea rimane stabile ai valori massimi per circa 10 anni, durante i quali la formazione ossea è all'incirca pari al riassorbimento. Dopo questo periodo, si verifica perdita di massa ossea a un tasso annuale dello 0,3-0,5%/anno circa. All'inizio della menopausa, la perdita di tessuto osseo aumenta nelle donne fino a valori di 3-5%/anno circa, per circa 5-7 anni, dopo cui la percentuale di perdita decresce.

La perdita di massa ossea da osteoporosi colpisce l'osso corticale e trabecolare (spongioso). Lo spessore dell'osso corticale, il numero e le dimensioni delle trabecole si riducono, portando a un aumento della porosità. Le trabecole possono essere interrotte o del tutto assenti. La perdita dell'osso trabecolare si verifica più rapidamente rispetto all'osso corticale, perché l'osso trabecolare è più poroso e il suo turnover osseo è più elevato. Tuttavia, la perdita di entrambi i tipi contribuisce alla fragilità scheletrica.

Fratture da fragilità

Una frattura da fragilità si verifica dopo un trauma minore di quanto ci si potrebbe aspettare per la frattura di un osso normale. Le cadute da una posizione ortostatica (in piedi) o cadute fuori dal letto in posizione clinostatica, sono considerate fratture da fragilità. I siti più frequenti per fratture da fragilità sono i seguenti:

Gli altri siti possono comprendere l'omero prossimale e la pelvi.

Le fratture in siti come il naso, le costole, le clavicola, e i metatarsi non sono considerate fratture correlate all'osteoporosi.

Classificazione

L'osteoporosi si può sviluppare come una patologia primaria o secondaria ad altri fattori. I siti di frattura sono simili sia nell'osteoporosi primaria che in quella secondaria.

Osteoporosi primaria

Più del 95% di osteoporosi nelle donne e circa l'80% negli uomini sono primarie e, quindi, senza una causa sottostante identificabile. La maggior parte dei casi si verifica nelle donne in postmenopausa e negli uomini anziani. Tuttavia, alcune condizioni possono accelerare la perdita ossea nei pazienti con osteoporosi primaria. L'insufficienza gonadica è un fattore importante sia negli uomini sia nelle donne; altri fattori comprendono diminuita assunzione di Ca, bassi livelli di vitamina D, determinati farmaci, e iperparatiroidismo. Alcuni pazienti hanno un insufficiente apporto di calcio durante lo sviluppo osseo durante l'adolescenza e, quindi, non raggiungono mai il picco di massa ossea.

Il principale meccanismo di perdita ossea è un aumentato riassorbimento osseo, che risulta nella diminuzione della massa ossea e nel deterioramento della microarchitettura, ma a volte la formazione ossea è compromessa. I meccanismi della perdita ossea possono comportare i seguenti:

  • I cambiamenti locali nella produzione delle citochine, in particolare quelli che coinvolgono le citochine come l'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B ligando inibitore che aumenta il riassorbimento osseo promuovendo la differenziazione e la maturazione degli osteoclasti

  • Alterata risposta di formazione durante il rimodellamento osseo, probabilmente causata dal declino relativo all'età del numero e dell'attività degli osteoblasti, in parte correlata agli sviluppi citochino-mediati nella proteina sclerostina

  • Altri fattori che influenzano il riassorbimento osseo come l'ormone paratiroideo e la vitamina D

Le fratture da fragilità raramente si verificano in bambini, adolescenti, donne in premenopausa, o uomini < 50 anni con normale funzione gonadica e senza alcuna causa secondaria, anche in quelli con ridotta massa ossea (Z-score valutati con la densitometria ossea con tecnica di assorbimento a RX [DXA]). Tali rari casi sono considerati osteoporosi idiopatica.

Osteoporosi secondaria

L'osteoporosi secondaria è responsabile di < 5% di osteoporosi nelle donne e del 20% circa negli uomini. Le cause ( Cause dell'osteoporosi secondaria) possono anche accelerare ulteriormente la perdita di tessuto osseo e aumentare il rischio di frattura in pazienti affetti da osteoporosi primaria.

Le ragioni per cui i pazienti affetti da insufficienza renale cronica hanno una bassa massa ossea possono essere varie, tra cui l'iperparatiroidismo secondario, il fosforo sierico elevato, la deficienza di calcitriolo, le anomalie nei livelli di calcio sierico e nella vitamina D, l'osteomalacia e i problemi di bassa rotazione dell'osso (malattia adinamica dell'osso).

Tabella
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Cause dell'osteoporosi secondaria

Cancro (p. es., mieloma multiplo)

Broncopneumopatia cronica ostruttiva a causa della malattia ed il suo trattamento con glucocorticoidi, uso di tabacco e ridotta attività fisica

Farmaci (p. es., glucocorticoidi, anticonvulsivanti, medrossiprogesterone, inibitori dell'aromatasi, rosiglitazone, pioglitazone, la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, eparina, etanolo, tabacco, inibitori della pompa protonica)

Malattia endocrina (p. es., eccesso di glucocorticoidi, iperparatiroidismo, ipertiroidismo, ipogonadismo, iperprolattinemia, diabete mellito)

Ipercalciuria

Ipervitaminosi A

Ipofosfatemia (cronica)

Ipovitaminosi D

Immobilizzazione

Malattie epatiche

Prolungata assenza di gravità (come si verifica nei voli spaziali)

Fattori di rischio

Per la crescita ossea sono necessarie sollecitazioni meccaniche, compreso il carico, poiché l'immobilizzazione o prolungati periodi di sedentarietà provocano una perdita di tessuto osseo. Un basso indice di massa corporea predispone alla riduzione della massa ossea. Alcune etnie, tra cui bianchi e asiatici, hanno un rischio maggiore di osteoporosi. L'insufficiente apporto dietetico di Ca, P, Mg e vitamina D predispone alla perdita di tessuto osseo, come del resto l'acidosi endogena. Anche l'uso di tabacco e alcol influenza negativamente la massa ossea. Anche una storia familiare di osteoporosi, in particolare una frattura dell'anca nei genitori, aumenta il rischio. I pazienti che hanno avuto una frattura da fragilità hanno un elevato rischio di avere altre fratture cliniche (sintomatiche) e fratture clinicamente asintomatiche come le fratture vertebrali da compressione.

Sintomatologia

I pazienti con osteoporosi sono asintomatici a meno che non si verifichi una frattura. Le fratture non vertebrali sono tipicamente sintomatiche, ma circa due terzi delle fratture vertebrali da compressione sono asintomatiche (anche se i pazienti possono avere mal di schiena cronico sottostante dovuto ad altre cause come l'artrosi). Una frattura vertebrale da compressione sintomatica inizia con un dolore acuto che in genere non si irradia, è aggravato dal carico, può essere accompagnato da dolenzia dei punti spinali, e in genere inizia a recedere in 1 settimana. Il dolore residuo può durare per mesi o restare costante, in tal caso si devono sospettare ulteriori fratture o disturbi di base alla colonna vertebrale.

Le fratture multiple delle vertebre toraciche possono infine causare cifosi dorsale, con accentuazione della lordosi cervicale. La sollecitazione anomala di muscoli e legamenti spinali può causare dolore cronico, tedioso, persistente, in particolare alla regione lombare. I pazienti possono avere dispnea a causa del ridotto volume intratoracico e/o senso di sazietà precoce dovuto alla compressione della cavità addominale quando la gabbia toracica si avvicina al bacino.

Diagnosi

  • Assorbimetria a RX a doppia energia (dual-energy x-ray absorptiometry, DXA)

  • RX standard (dirette) (solitamente effettuate, ma non diagnostiche)

Assorbimetria a RX a doppia energia (dual-energy x-ray absorptiometry, DXA)

La densità ossea deve essere misurata con assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) per selezionare i pazienti a rischio per fornire una misura quantitativa della perdita ossea e monitorare quelli sottoposti a trattamento (1).

Un'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) è raccomandata per i seguenti pazienti:

  • Tutte le donne ≥ 65 anni

  • Tutte donne tra la menopausa e i 65 anni che hanno fattori di rischio, tra cui una storia familiare di osteoporosi, basso indice di massa corporea (p. es., in precedenza definita come peso corporeo < 57,6 kg), e uso di tabacco e/o farmaci osteopenizzanti (p. es., glucocorticoidi).

  • I pazienti (uomini e donne) di ogni età che hanno avuto fratture da fragilità

  • I pazienti con evidenza di densità ossea diminuita su studi di imaging o fratture vertebrali da compressione asintomatiche incidentalmente osservate su studi di imaging

  • Pazienti a rischio di osteoporosi secondaria

Sebbene la bassa densità ossea (e l'aumentato rischio di fratture associato) possa essere suggerita già dalla RX standard (diretta), deve essere confermata da una misurazione della densità ossea. La bassa densità ossea può anche essere suggerita da una scansione densitometrica a raggi X a doppia energia (DXA scan) del tallone o del dito di screening (p. es., fatto alle fiere della salute). Una scansione densitometrica a raggi X a doppia energia (DXA scan) anormale del tallone o del dito richiede una scansione densitometrica a raggi X a doppia energia convenzionale per confermare la diagnosi.

L'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) viene impiegata per misurare la densità minerale ossea (g/cm2); definisce l'osteopenia o l'osteoporosi (in assenza di osteomalacia), predice il rischio di frattura e può essere utilizzata per seguire la risposta al trattamento. Può essere misurata la densità ossea della colonna lombare, dell'anca, dell'epifisi distale del radio, o dell'intero corpo. (La TC quantitativa, è in grado di produrre misure simili nella colonna vertebrale o nell'anca ma al momento non è molto diffusa.) La misura ideale della densità ossea è effettuata in due siti, tra cui la colonna lombare ed un'anca; tuttavia, in alcuni centri, le misure sono prese dalla colonna vertebrale e da entrambe le anche.

Se il rachide o un'anca non sono disponibili per la scansione (p. es., a causa di una protesi totale dell'anca), si può analizzare l'epifisi distale del radio (chiamata "1/3 radius" DXA scan report). L'epifisi distale del radio deve essere valutata anche in pazienti con iperparatiroidismo perché questo è il sito più comune di perdita ossea in soggetti con iperparatiroidismo.

I risultati dell'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) sono riportati come T-score e Z-score. Il T-score corrisponde al numero di deviazioni standard da cui la densità ossea del paziente si differenzia dai picchi di massa ossea in una persona sana, giovane dello stesso sesso ed etnia. L'OMS stabilisce valori soglia di T-score per diagnosticare osteopenia e osteoporosi. Un punteggio di T < -1,0 e > -2,5 definisce l'osteopenia. Un punteggio di T ≤ -2,5 definisce l'osteoporosi.

Lo Z-score corrisponde al numero di deviazioni standard che la densità minerale ossea del paziente differisce da quello di una persona della stessa età e sesso, e deve essere usato per i bambini, le donne in pre-menopausa o uomini < 50 anni. Se la Z-score è ≤ -2,0, la densità ossea è bassa per l'età del paziente e devono essere considerate cause secondarie di perdita di massa ossea.

Attualmente i sistemi dell'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) centrali possono anche valutare le deformità vertebrali della colonna vertebrale toracica e lombare, una procedura definita come valutazione delle fratture vertebrali. Le deformità vertebrali, in assenza di trauma, anche quelle clinicamente silenti, sono diagnostiche di osteoporosi e sono predittive di un aumento del rischio di fratture future. L'analisi delle fratture vertebrali è più probabilmente utile in pazienti con perdita di altezza ≥ 3 cm. Se i risultati dell'analisi delle fratture vertebrali rivelano anomalie sospette, è necessario eseguire RX standard (dirette) per confermare la diagnosi.

La necessità di terapia farmacologica si basa sulla probabilità di frattura, che dipende dai risultati dell'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) nonché da altri fattori. Lo score FRAX (vedi Fracture Risk Assessment Tool) predice la probabilità a 10 anni di una frattura osteoporotica maggiore (anca, colonna vertebrale, avambraccio, o omero) o di una frattura dell'anca nei pazienti non trattati. Il punteggio tiene conto di significativi fattori di rischio per la perdita di massa ossea e fratture. Se il FRAX score è superiore a determinate soglie (negli Stati Uniti, una probabilità del ≥ 20% di frattura maggiore osteoporotica o una probabilità 3% di fratture dell'anca), deve essere raccomandata una terapia farmacologica. Ci sono limitazioni all'uso del punteggio FRAX in quanto non valuta diversi fattori, tra cui l'anamnesi delle cadute, la densità minerale ossea della colonna lombare del paziente o l'anamnesi familiare per fratture vertebrali.

Il monitoraggio della perdita ossea o della risposta al trattamento devono essere effettuate con valutazioni dell'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) seriate utilizzando la stessa apparecchiatura e confrontando la reale densità minerale ossea (g/cm2) piuttosto che il T-score. Nei pazienti con osteopenia, la densitometria ossea a raggi X (DXA scan) deve essere ripetuta periodicamente per determinare se è in corso perdita ossea o se si sta sviluppando un'osteoporosi conclamata che richiede un trattamento. La frequenza per il follow up della densitometria a raggi X (DXA scan) varia da paziente a paziente. L'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) viene spesso eseguita ogni 2 o 3 anni, ma a volte può essere eseguita meno frequentemente, ad esempio se la densità ossea è normale e il rischio di fratture è basso. Nei pazienti in trattamento per l'osteoporosi, l'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) deve essere ripetuta, di solito circa ogni 2-3 anni, ma a volte più frequentemente in pazienti che assumono glucocorticoidi. Una densità minerale ossea stabile o migliorata predice un rischio di frattura più basso e mostra una risposta al trattamento. Il monitoraggio della densità ossea con un'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) ripetuta può aiutare a identificare i pazienti a più alto rischio di fratture dovute a una risposta subottimale al trattamento dell'osteoporosi (1). I pazienti in trattamento per l'osteoporosi che hanno una densità minerale ossea significativamente ridotta su esami dell'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) seriali (una diminuzione se sottoposti a scansione utilizzando la stessa macchina) devono essere valutati per l'aderenza alla terapia farmacologica e per le cause secondarie di perdita di massa ossea.

RX standard (diretta)

Le ossa mostrano una riduzione della radiodensità e la perdita di struttura trabecolare, ma non fino a circa il 30% di osso perduto. Tuttavia, le radiografie semplici sono importanti per documentare le fratture derivanti dalla perdita di tessuto osseo. La perdita di altezza del corpo vertebrale e l'aumento della biconcavità caratterizzano le fratture vertebrali da compressione. Le fratture delle vertebre toraciche possono causare una cuneizzazione anteriore dell'osso. Nelle ossa lunghe, benché la corticale possa essere sottile, la superficie del periostio rimane liscia. Le fratture vertebrali a T4 o superiore suggeriscono una patologia neoplastica piuttosto che l'osteoporosi primaria. Le radiografie semplici della colonna vertebrale devono essere considerate in pazienti anziani con forti dolori alla schiena e indolenzimento spinoso vertebrale localizzato.

L'osteoporosi indotta da corticosteroidi è più probabile che causi fratture da compressione vertebrale, ma può anche causare fratture in altri siti in cui le fratture osteoporotiche sono comuni. L'iperparatiroidismo può essere differenziato quando causa riassorbimento subperiostale o raramente lesioni ossee cistiche. L'osteomalacia può causare anomalie nei test di imaging simili a quelle di osteoporosi ( Osteopenia: differenziare osteoporosi e osteomalacia).

Osteopenia: differenziare osteoporosi e osteomalacia

L'osteopenia è la riduzione della massa ossea. Due patologie metaboliche dell'osso riducono la massa ossea: osteoporosi e osteomalacia.

Nell'osteoporosi, la massa ossea diminuisce, ma il rapporto tra mineralizzazione ossea e matrice ossea è normale.

Nell'osteomalacia, il rapporto tra mineralizzazione ossea e matrice ossea è basso.

L'osteoporosi deriva da una combinazione di bassa massa ossea, aumentato riassorbimento osseo e compromissione della formazione ossea. L'osteomalacia è dovuta a una ridotta mineralizzazione, in genere a causa di grave deficit di vitamina D o anormale metabolismo della vitamina D (vedi Vitamina D). L'osteomalacia può essere causata da disturbi che interferiscono con l'assorbimento della vitamina D (p. es., celiachia) e da alcuni farmaci (p. es., anticonvulsivanti). L'osteoporosi è molto più diffusa dell'osteomalacia negli Stati Uniti. Le due patologie possono coesistere e la loro espressione clinica è simile; inoltre, nell'osteoporosi può essere presente un deficit da leggero a moderato di vitamina D.

L'osteomalacia deve essere sospettata se il paziente ha dolori ossei, fratture ricorrenti alle costole o altre fratture insolite e se il livello di vitamina D è regolarmente molto basso. Per differenziare definitivamente le due patologie, i medici possono ricorrere a una biopsia ossea marcata con tetraciclina, ma questo è raramente giustificato.

Altri esami

Si deve considerare una valutazione per cause secondarie di osteoporosi in un paziente con uno Z-score ≤ -2,0 o se viene clinicamente sospettata una causa di perdita di osso secondaria. I test di laboratorio devono solitamente comprendere i seguenti:

  • Calcio sierico, magnesio e fosforo

  • Livello di 25-idrossi vitamina D

  • Test epatici, che comprendono test per una fosfatasi alcalina (ipofosfatasia)

  • Livello di paratormone intatto (iperparatiroidismo)

  • Testosterone sierico negli uomini (ipogonadismo)

  • Urine di 24 h per calcio e creatinina (ipercalciuria)

Altri esami come la misurazione dell'ormone tireostimolante o della tiroxina libera per valutare un ipertiroidismo, la misurazione del cortisolo libero nelle urine, emocromo e altri esami per escludere neoplasie, in particolare il mieloma (p. es., elettroforesi delle proteine sieriche e urinarie), devono essere considerati a seconda dei risultati clinici presentati.

I pazienti con perdita di peso devono essere sottoposti a screening per i disturbi gastrointestinali (p. es., malassorbimento, celiachia, malattia infiammatoria intestinale), nonché per il cancro. La biopsia ossea è riservata ai casi insoliti (p. es., giovani pazienti con fratture da fragilità e senza causa apparente, pazienti con insufficienza renale cronica che possono avere altri disturbi ossei, pazienti con livelli persistentemente bassi di vitamina D con sospetto di osteomalacia).

I livelli sierici a digiuno di C-telopeptide cross-link o urinari di N-telopeptide cross-link riflettono l'aumentato riassorbimento osseo. Anche se l'affidabilità varia per uso clinico di routine, C-telopeptide cross-link e N-telopeptide cross-link possono essere utili nel predire il rischio di frattura, nel monitoraggio della risposta alla terapia o con la temporanea astensione alla terapia farmacologica (2).

Riferimento di diagnosi

  • 1. Leslie WD, Majumdar SR, Morin SN, Lix LM: Change in bone mineral density is an indicator of treatment-related antifracture effect in routine clinical practice: A registry-based cohort study. Ann Intern Med 165(7):465–472, 2016. doi: 10.7326/M15-2937.

  • 2. Lorentzon M, Branco J, Brandi ML et al: Algorithm for the use of biochemical markers of bone turnover in the diagnosis, assessment, and follow-up or treatment of osteoporosis. Adv Ther 36(10): 2811–2824, 2019. doi: 10.1007/s12325-019-01063-9.

Trattamento

  • Modifica dei fattori di rischio

  • Integratori di calcio e vitamina D

  • Farmaci anti-riassorbitivi (p. es., i bifosfonati, la terapia ormonale sostitutiva, un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B ligando inibitore [denosumab])

  • Agenti anabolizzanti (p. es., analoghi dell'ormone paratiroideo come il teriparatide e l'abaloparatide)

  • Romosozumab, un anticorpo monoclonale contro la sclerostina con effetti sia antiriassorbitivi che anabolici

Gli obiettivi principali del trattamento dell'osteoporosi sono preservare la massa ossea, prevenire le fratture, ridurre il dolore e mantenere la funzione.

Preservare la massa ossea

Il tasso di perdita ossea può essere rallentato con i farmaci ma l'assunzione adeguata di calcio e di vitamina D e l'attività fisica sono critiche per mantenere una densità ossea ottimale. I fattori di rischio modificabili devono essere anche trattati.

La modifica dei fattori di rischio comprende l'aumento di esercizi con pesi, la riduzione al minimo dell'assunzione di caffeina e alcol, e l'astensione dal fumo. L'entità ottimale di esercizio fisico sotto carico non è definita, ma si raccomanda una media di 30 minuti al giorno. Un fisioterapista può sviluppare un programma di esercizio sicuro e mostrare come eseguire in sicurezza le attività quotidiane per ridurre al minimo il rischio di cadute e fratture della colonna vertebrale.

Tutti gli uomini e le donne devono assumere almeno 1000 mg di calcio elementare quotidianamente. Un apporto di 1200-1500 mg/die (incluso l'introito con la dieta) è raccomandato per le donne in postmenopausa, gli uomini anziani e in periodi di aumentate richieste, come sviluppo puberale, gravidanza e allattamento. L'assunzione di calcio deve provenire idealmente da fonti alimentari, con l'utilizzo di integratori se l'assunzione con la dieta è insufficiente. I supplementi di calcio vanno presi per lo più sotto forma di carbonato o citrato di calcio. Il citrato di calcio è assorbito meglio nei pazienti con acloridria, ma entrambe le formulazioni sono ben assorbite se assunte durante i pasti. I pazienti che assumono inibitori di pompa protonica o coloro che hanno subito un intervento di chirurgia bariatrica (bypass gastrico) devono assumere calcio citrato al fine di garantire un assorbimento massimo. Il calcio deve essere assunto in dosi frazionate di 500-600 mg 2 volte/die o 3 volte/die.

È consigliata un'integrazione di vitamina D di 600-800 unità/die. I pazienti con carenza di vitamina D possono avere bisogno di un dosaggio più elevato. La vitamina D è sono solitamente integrata sotto forma di colecalciferolo, la forma naturale della vitamina D, anche se l'ergocalciferolo, il derivato sintetico vegetale, probabilmente è anche accettabile. Il livello di 25-idrossi vitamina D deve essere ≥ 30 ng/mL.

I bifosfonati sono la prima linea per la terapia farmacologica. Inibendo il riassorbimento osseo, essi preservano la massa ossea e possono ridurre le fratture vertebrali e dell'anca fino al 50%. Il turnover osseo si riduce dopo 3 mesi di terapia con bifosfonati e la riduzione del rischio di frattura è evidente fin dal 1 anno successivo all'inizio della terapia. L'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA), quando eseguita in serie per monitorare la risposta al trattamento, deve essere eseguita a intervalli di 2 anni o più. I bifosfonati possono essere somministrati per via orale o per EV. I bifosfonati comprendono i seguenti:

  • Alendronato (10 mg 1 volta/die o 70 mg per via orale 1 volta/settimana)

  • Risedronato (5 mg 1 volta/die, 35 mg per via orale 1 volta/sett, o 150 mg per via orale 1 volta/mese)

  • Acido zoledronico (5 mg EV 1 volta l'anno)

  • Ibandronato per via orale (150 mg 1 volta al mese) o EV (3 mg 1 volta ogni 3 mesi)

Le evidenze scientifiche suggeriscono di proseguire il trattamento con alendronato orale per 5 anni o con acido zoledronico EV per 3 o 6 anni (1). La durata ottimale per gli altri bifosfonati non è ancora nota.

I bifosfonati orali devono essere assunti a stomaco vuoto con un intero bicchiere d'acqua (250 mL) e il paziente deve rimanere in posizione ortostatica per almeno 30 minuti (60 minuti per ibandronato) e non ingerire altro per bocca durante questo lasso di tempo. Questi farmaci sono indicati nei pazienti con clearance della creatinina > 35 mL/min. I bifosfonati orali possono causare irritazione esofagea. I disturbi esofagei che ritardano il tempo di transito e i sintomi di disturbi delle alte vie gastrointestinali sono controindicazioni relative alla somministrazione orale di bisfosfonati. I bifosfonati somministrati per via EV sono indicati se un paziente non è in grado di tollerare o non ha aderenza alla terapia farmacologica con i bifosfonati orali.

L'osteonecrosi della mascella e le fratture femorali atipiche sono state segnalate raramente in pazienti sottoposti a terapia antiriassorbitiva con bifosfonati o denosumab. I fattori di rischio comprendono procedure dentali invasive, uso di bifosfonati EV e cancro. I benefici della riduzione di fratture correlate all'osteoporosi superano di gran lunga questo piccolo rischio. Sebbene alcuni dentisti chiedano al paziente di sospendere la terapia con bifosfonati per diverse settimane o mesi prima di una procedura odontoiatrica invasiva, non è tuttavia chiaro se ciò riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola.

L'uso di bifosfonati a lungo termine può aumentare il rischio di fratture femorali atipiche. Queste fratture si verificano a livello della diafisi femorale con minimo o senza trauma e possono essere precedute da settimane o mesi di dolore alla coscia. Le fratture possono essere bilaterali.

Per ridurre al minimo l'incidenza di fratture, occorre considerare la sospensione della terapia ai bifosfonati (la cosiddetta "bisphosphonate holiday") dopo circa

  • Da 3 a 5 anni di uso in pazienti con osteoporosi (diagnosticata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia [DXA]), ma con pochi o nessun altro fattore di rischio per la perdita di massa ossea (3 anni per l'acido zoledronico EV e 5 anni per i bifosfonati orali)

  • Da 5 a 10 anni di uso in pazienti con osteoporosi (diagnosticata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia [DXA]) e ulteriori fattori di rischio significativi come l'evidenza di fratture vertebrali

L'interruzione intermittente del trattamento con bifosfonati (sospensione temporanea della terapia), nonché l'inizio e la durata della terapia, dipendono da fattori di rischio del paziente quali età, comorbilità, storia pregressa di fratture, risultati dell'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) e rischio di caduta. L'interruzione del farmaco è di 1 anno o più. I pazienti in una vacanza da bifosfonati devono essere attentamente monitorati per una nuova frattura o una perdita ossea evidente accelerata su un'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA). Durante la terapia con un farmaco antiriassorbitivo, quale un bifosfonato, il turnover osseo viene soppresso come evidenziato da un basso tasso di cross-link dei N-telopeptidi (< 40 nmol/L) o di cross-link dei C-telopeptidi, a digiuno. Questi marcatori possono rimanere bassi per ≥ 2 anni dopo l'astensione dalla terapia farmacologica.

Nei pazienti non trattati, un aumento nei livelli di segni di turnover osseo, in particolare con livelli più alti, indica un aumento del rischio di frattura. Tuttavia, non è chiaro se i livelli di segni del turnover osseo debbano essere utilizzati come criteri riguardo a quando iniziare o terminare una vacanza dal farmaco.

La calcitonina di salmone per somministrazione nasale non deve essere utilizzata regolarmente per il trattamento dell'osteoporosi. La calcitonina di salmone può fornire analgesia a breve termine dopo una frattura acuta, per esempio una frattura vertebrale dolorosa, a causa di un effetto endorfinico. Non è stato dimostrato che riduca le fratture.

Gli estrogeni possono preservare la densità ossea e prevenire le fratture. Più efficaci se iniziati entro 4-6 anni dalla menopausa, gli estrogeni vengono somministrati per via orale e possono rallentare la perdita di tessuto osseo e probabilmente riducono le fratture anche se iniziati molto più tardivamente. L'uso di estrogeni aumenta il rischio di tromboembolia e tumore endometriale e può aumentare il rischio di carcinoma della mammella. Il rischio di tumore endometriale può essere ridotto nelle donne con utero integro assumendo un progestinico insieme agli estrogeni (vedi Terapia con ormoni). Tuttavia, l'assunzione di un'associazione di estrogeno e un progestinico aumenta il rischio di carcinoma mammario, arteriopatia coronarica, ictus e patologia biliare. A causa di queste preoccupazioni e della disponibilità di altri trattamenti per l'osteoporosi, i danni potenziali del trattamento con estrogeni per il trattamento dell'osteoporosi superano i suoi potenziali benefici per la maggior parte delle donne; quando si inizia il trattamento, deve essere considerato un breve corso con un attento monitoraggio.

Il raloxifene è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeniMenopausa : Modulatori selettivi dei recettori estrogenici che può essere adatto per il trattamento dell'osteoporosi nelle donne che non possono assumere bifosfonati. Viene somministrato per via orale 1 volta/die e riduce le fratture vertebrali del 50% circa, ma non ha dimostrato di ridurre le fratture all'anca. Il raloxifene non stimola l'utero e antagonizza gli effetti degli estrogeni a livello mammario. È stato dimostrato che questo riduce il rischio di carcinoma mammario invasivo. Il raloxifene è stato associato all'aumentato rischio di tromboembolismo.

Il denosumab è un anticorpo monoclonale contro l'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B ligando inibitore e riduce il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Il denosumab può essere utile in pazienti che non tollerano o non rispondono ad altre terapie o in pazienti con funzionalità renale compromessa. Questo farmaco ha dimostrato di avere un buon profilo di sicurezza a 10 anni di terapia. Il denosumab è controindicato nei pazienti con ipocalcemia perché può causare sbalzi del calcio che inducono una grave ipocalcemia ed effetti avversi come la tetania. L'osteonecrosi della mascella e le fratture femorali atipiche sono state segnalate raramente in pazienti che assumevano denosumab.

I pazienti che assumono denosumab non devono sospendere la terapia perché interrompere questo farmaco può causare una rapida perdita di densità minerale ossea e, soprattutto, aumentare il rischio di fratture, in particolare di fratture vertebrali, talvolta multiple. Se e quando il denosumab viene sospeso, deve essere presa in considerazione la transizione verso un bifosfonato come l'acido zoledronico EV.

Il romosozumab è un anticorpo monoclonale contro la sclerostina (una piccola proteina prodotta dagli osteociti che inibisce la formazione di nuovo osso da parte degli osteoblasti) che è diventato disponibile dall'aprile del 2019. Ha effetti sia antiriassorbitivi che anabolizzanti e ha dimostrato di aumentare la densità minerale ossea nell'anca e nella colonna lombare e di ridurre il rischio di fratture nelle donne in postmenopausa (2). Il romosozumab è indicato per i pazienti con osteoporosi grave e viene somministrato con iniezione sottocutanea mensile per 1 anno (3). Il trattamento con romosozumab per 1 anno seguito da alendronato per 1 anno è più efficace del trattamento con alendronato per 2 anni (3). Il romosozumab ha un "black box warning" a causa dell'aumentato rischio di eventi cardiovascolari, compresi infarto del miocardio, ictus e morte cardiovascolare. I pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio o un ictus non devono iniziare il trattamento non prima di 12 mesi dall'evento. Così come con il denosumab, quando il romosozumab viene sospeso, deve essere somministrata la terapia con bifosfonati per prevenire una rapida perdita ossea.

Gli agenti anabolizzanti possono essere somministrati per un massimo di 2 anni di terapia durante la vita. Il teriparatide (paratormone sintetico [PTH1-34]) e l'abaloparatide (un analogo del paratormone umano che si lega al recettore del paratormone di tipo 1) vengono somministrati ogni giorno mediante iniezione sottocutanea e aumentano la massa ossea, stimolano la nuova formazione ossea e riducono il rischio di fratture. I pazienti che assumono un agente anabolizzante devono avere una clearance della creatinina > 35 mL/min. Il romosozumab, l'anticorpo monoclonale contro la sclerostina, ha effetti sia anabolici che antiriassorbitivi.

Questi tre agenti anabolizzanti (teriparatide, abaloparatide, e ROMO) sono generalmente indicati per i pazienti che presentano le seguenti caratteristiche:

  • Intolleranti ai farmaci antiriassorbitivi o che presentano controindicazioni al loro uso

  • Non-responder (ossia, sviluppo di nuove fratture o perdita della densità minerale ossea) a farmaci anti-riassorbimento, così come a Ca, vitamina D, e esercizio fisico

  • Possibilmente hanno osteoporosi grave (p. es., t score < 3,5) o più fratture vertebrali da fragilità

  • Hanno l'osteoporosi indotta da corticosteroidi (solo il teriparatide)

Ognuno i questi tre agenti anabolizzanti possono essere considerati per l'uso durante un'interruzione del bifosfonato.

L'uso di agenti anabolizzanti per il trattamento dell'osteoporosi è limitato a 2 anni sulla base di un "black box warning" per quanto riguarda l'aumentato, anche se raro, rischio di sviluppo di osteosarcoma. È importante sottolineare che, dopo aver completato un ciclo di trattamento di 2 anni con un agente anabolizzante, l'aumento di densità ossea viene perso rapidamente se il paziente non passa altrettanto velocemente ad un agente antiriassorbitivo come un bisfosfonato.

L'inizio immediato della terapia con agenti antiriassorbitivi dopo una frattura osteoporotica è stato controverso a causa della preoccupazione teorica che questi agenti possano ostacolare la guarigione dell'osso. Tuttavia, le recenti raccomandazioni di trattamento dell'American Society of Bone and Mineral Research (ASBMR) per la prevenzione secondaria delle fratture comprendono la raccomandazione di iniziare un bifosfonato orale durante la stessa ospedalizzazione dovuta alla frattura (4). Inoltre, non vi è alcun motivo per ritardare la terapia al fine di ottenere una scansione della densità ossea (assorbimetria a raggi X a doppia energia) in quanto la frattura dell'anca o della fragilità vertebrale sono la dimostrazione della presenza di osteoporosi. Gli agenti anabolizzanti possono essere usati in sicurezza in ogni momento dopo una frattura. Non è chiaro se l'uso precoce post-frattura degli agenti anabolizzanti acceleri la guarigione ossea.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Black DM, Reid IR, Boonen S, et al: The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: A randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res 27(2): 243–254, 2012. doi: 10.1002/jbmr.1494.

  • 2. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al: Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 375(16):1532-1543, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1607948.

  • 3. Saag KG, Petersen J, Brandi ML, et al: Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis. N Engl J Med 377(15):1417-1427, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1708322.

  • 4. Conley RB, Gemma Adib G, Adler RA, et al: Secondary fracture prevention: Consensus clinical recommendations from a multistakeholder coalition. J Bone Miner Res, 2019 [Epub ahead of print]. doi: 10.1002/jbmr.3877.

Prevenire le fratture

Molti pazienti anziani sono a rischio di cadute a causa di scarsa coordinazione, problemi di vista, ipostenia muscolare, confusione ed uso di farmaci che causano ipotensione posturale o alterano il sensorio. Esercizi di rafforzamento del core possono aumentare la stabilità. Per prevenire le fratture sono importanti educare i pazienti circa i rischi di cadute e fratture, modificare l'ambiente casalingo rendendolo più sicuro, e sviluppare programmi individuali per aumentare la stabilità fisica e ridurne il rischio.

Trattare il dolore e mantenere la funzione

La lombalgia acuta che deriva da fratture da compressione vertebrale deve essere trattata con un supporto ortopedico (ortesi), antidolorifici e, quando la contrattura muscolare è molto evidente, calore umido e massaggi. Gli esercizi di rafforzamento del core sono utili per i pazienti che hanno mal di schiena e una precedente frattura vertebrale guarita. La lombalgia cronica può esser alleviata da un corsetto ortopedico ed esercizi volti a rinforzare i muscoli paravertebrali. Evitare il sollevamento di carichi pesanti può essere d'aiuto. L'allettamento deve essere ridotto al minimo, incoraggiando al tempo stesso esercizi sotto carico adeguati e attentamente pianificati.

In alcuni casi, la vertebroplastica o la cifoplastica possono essere usate per alleviare il dolore grave dovuto a una nuova frattura vertebrale da fragilità; tuttavia, l'evidenza di efficacia è inconcludente. Nella vertebroplastica, il metil metacrilato viene iniettato nel corpo vertebrale. Nella cifoplastica, il corpo vertebrale viene dapprima ampliato con un palloncino e dopo viene iniettato il metacrilato di metile. Queste procedure possono ridurre le deformità nelle vertebre trattate ma non riducono e possono perfino aumentare il rischio di frattura nelle vertebre adiacenti. Altri rischi possono comprendere fratture costali, fuoriuscita di cemento, embolia polmonare o infarto del miocardio. È giustificato un ulteriore studio per determinare le indicazioni per queste procedure.

Prevenzione

Gli obiettivi principali di prevenzione sono doppi: preservare la massa ossea e prevenire le fratture. Misure preventive sono indicate per i seguenti casi:

  • Donne in postmenopausa

  • Uomini anziani

  • Pazienti che hanno osteopenia

  • Pazienti che assumono glucocorticoidi sistemici ad alte dosi e/o a lungo termine

  • Pazienti con osteoporosi

  • Pazienti con cause secondarie di osteoporosi

Misure preventive per tutti questi pazienti comprendono assunzione appropriata di calcio e vitamina D, esercizi con pesi, prevenzione delle cadute, e altri modi per ridurre il rischio (p. es., evitando il fumo di tabacco e limitando il consumo di alcol). Inoltre, la terapia farmacologica è indicata per i pazienti che soffrono di osteoporosi o con osteopenia se sono ad aumentato rischio di fratture come per esempio i pazienti con un punteggio alto di FRAX e quelli che assumono glucocorticoidi. La terapia farmacologica tende a coinvolgere gli stessi farmaci come sono indicati per il trattamento dell'osteoporosi. Educare i pazienti e la comunità sull'importanza della salute delle ossa rimane di massima importanza.

Punti chiave

  • L'osso è perso a una velocità di circa 0,3 a 0,5%/anno dopo i 40 anni, accelerando dopo la menopausa nelle donne a circa 3 a 5%/anno per circa 5-7 anni.

  • Più del 95% di osteoporosi nelle donne e circa l'80% negli uomini sono primarie.

  • Sospettare un'osteoporosi nei pazienti che hanno fratture inaspettate causate da una piccola forza (fratture da fragilità) della colonna vertebrale, del radio distale o dell'anca.

  • Utilizzare l'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) per misurare la densità ossea in donne ≥ 65 anni; donne tra menopausa e 65 anni che presentano fattori di rischio (p. es., storia familiare di osteoporosi, un basso indice di massa corporea, e uso di tabacco e/o droghe con un alto rischio di perdita ossea [compresi i glucocorticoidi]); uomini e donne di ogni età che presentano fratture da fragilità; prove su studi di imaging di densità ossea diminuita o fratture vertebrali da compressione asintomatiche; e pazienti a rischio di osteoporosi secondaria.

  • Considerare di esaminare i pazienti per cause secondarie di osteoporosi se lo Z-score è ≤ -2,0 o se viene clinicamente sospettata una causa di perdita di osso secondaria.

  • Per il trattamento e la prevenzione, garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D, l'uso di integratori in caso di necessità, e modificare i fattori di rischio per aiutare a preservare la massa ossea (p. es., con un costante esercizio fisico e riducendo al minimo l'uso di caffeina, alcol e tabacco).

  • I trattamenti comprendono farmaci anti-riassorbimento (p. es., i bifosfonati, un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, l'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B ligando inibitore, un farmaco usato per la terapia ormonale sostitutiva) o con un agente anabolizzante come il teriparatide, l'abaloparatide o il romosozumab.

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