Sepsis neonatal

Sepsis neonatal de inicio precoz

Por lo general, la sepsis neonatal de inicio temprano se debe a microorganismos adquiridos intraparto. La mayoría de los recién nacidos presentan síntomas dentro de las 6 h del parto.

La mayoría de los casos se debe a estreptococo grupo B y a microorganismos entéricos gramnegativos (sobre todo, Escherichia coli). Los cultivos vaginales o rectales de mujeres embarazadas con un embarazo a término muestran tasas de colonización por estreptococos del grupo B de aproximadamente 18% (1, 2). Hasta el 50% de sus hijos también se colonizan (3). La densidad de colonización del recién nacido determina el riesgo de enfermedad invasiva de inicio temprano, que es significativamente más alto en caso de colonización intensa. Aunque solo 1 a 2/100 de los recién nacidos colonizados presentan enfermedad invasiva por estreptococo del grupo B, la mayoría de ellos presentan manifestaciones dentro de las primeras 6 h de vida. También se ha identificado sepsis por Haemophilus influenzae no tipificable en recién nacidos, especialmente en los prematuros.

Los casos restantes tienden a ser causados por bacilos entéricos gramnegativos (p. ej., especies de Klebsiella) y microorganismos grampositivos (Listeria monocytogenes, enterococos [p. ej., Enterococcus faecalis, E. faecium], estreptococos grupo D [p. ej., Streptococcus bovis], estreptococos alfa-hemolíticos y estafilococos). También, S. pneumoniae, H. influenzae tipo b y, con menor frecuencia, Neisseria meningitidis se han aislado. La gonorrea no tratada en el embarazo puede conducir a sepsis neonatal por N. gonorrhoeae (4).

Ciertas infecciones virales (p. ej., herpes simple diseminado, enterovirus, adenovirus, virus sincitial respiratorio) pueden manifestarse con una sepsis de inicio temprano o tardío.

Sepsis neonatal de aparición tardía

Por lo general, la sepsis neonatal de inicio tardío se contagia del ambiente (véase Infección neonatal hospitalaria). Los estafilococos son responsables de alrededor del 30 al 60% de los casos de inicio tardío, que se deben la mayoría de las veces a dispositivos intravasculares (en particular, catéteres vasculares centrales). E. coli se está volviendo cada vez más una causa importante de sepsis de inicio tardío, sobre todo en recién nacidos de peso extremadamente bajo. El aislamiento de Enterobacter cloacae o Cronobacter sakazakii en sangre o líquido cefalorraquídeo puede deberse a la contaminación de la alimentación. Cuando aparecen brotes de neumonía o sepsis hospitalaria por Pseudomonas aeruginosa debe sospecharse una contaminación de los equipos respiratorios.

Si bien la detección sistemática universal y la profilaxis antibiótica intraparto contra estreptococo grupo B han reducido significativamente la tasa de enfermedad de inicio temprano por este microorganismo, la tasa de sepsis de inicio tardío por estreptococo del grupo B no se ha modificado, lo que es compatible con la hipótesis de que la enfermedad de inicio tardío suele contagiarse del ambiente.

No se ha esclarecido la participación de los anaerobios (en particular, Bacteroides fragilis) en la sepsis de inicio tardío, aunque se han atribuido muertes a bacteriemia por Bacteroides.

Las especies de Candida son causas cada vez más importantes de sepsis de inicio tardío, sobre todo en lactantes con muy bajo peso.

Ciertas infecciones virales (p. ej., herpes simple diseminado, enterovirus, adenovirus, virus sincitial respiratorio) pueden manifestarse con una sepsis de inicio temprano o tardío.

Referencias de la etiología

1. 1. Kwatra G, Cunnington MC, Merrall E, et al. Prevalence of maternal colonisation with group B streptococcus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2016;16(9):1076-1084. doi:10.1016/S1473-3099(16)30055-X

2. 2. Russell NJ, Seale AC, O'Driscoll M, et al. Maternal Colonization With Group B Streptococcus and Serotype Distribution Worldwide: Systematic Review and Meta-analyses. Clin Infect Dis. 2017;65(suppl_2):S100-S111. doi:10.1093/cid/cix658

3. 3. Prevention of Group B Streptococcal Early-Onset Disease in Newborns: ACOG Committee Opinion Summary, Number 782. Obstet Gynecol. 2019;134(1):1. doi:10.1097/AOG.0000000000003335

4. 4. Shane AL, Sánchez PJ, Stoll BJ. Neonatal sepsis. Lancet. 2017;390(10104):1770-1780. doi:10.1016/S0140-6736(17)31002-4

Sepsis neonatal de inicio precoz

Ciertos factores maternos obstétricos y perinatales aumentan el riesgo, en particular de sepsis neonatal de inicio temprano; por ejemplo, los siguientes:

• Rotura prelabor de membranas (PROM) que ocurre ≥ 18 horas antes del nacimiento

• Infección intraamniótica materna (más comúnmente se manifiesta como fiebre materna poco antes o durante el parto con leucocitosis materna, taquicardia, dolor uterino y/o líquido amniótico maloliente)

• Colonización por estreptococos del grupo B

• Parto pretérmino

La transmisión de ciertos patógenos virales (p. ej., rubéola, citomegalovirus), protozoos (p. ej., Toxoplasma gondii) y treponemas (p. ej., Treponema pallidum) puede producirse por diseminación hemática y transplacentaria de la infección materna. Algunos patógenos bacterianos (p. ej. L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) pueden llegar al feto por vía transplacentaria, pero la mayoría se adquieren por vía ascendente en el útero o durante el trabajo de parto y el parto debido al contacto con el líquido vaginal infectado.

Si bien la intensidad de la colonización materna se relaciona directamente con el riesgo de enfermedad invasiva del recién nacido, los hijos de muchas madres con colonización de baja densidad presentan colonización de alta densidad, con el consiguiente riesgo. El líquido amniótico contaminado con meconio o unto sebáceo promueve el crecimiento de estreptococo grupo B y E. coli. Por lo tanto, los escasos microorganismos de la cúpula vaginal pueden proliferar rápidamente tras la rotura prematura de membranas, lo que puede contribuir a esta paradoja. Por lo general, los microorganismos llegan al torrente sanguíneo por aspiración o deglución fetal de líquido amniótico contaminado, y causan bacteriemia.

La vía ascendente de infección ayuda a explicar fenómenos como la elevada incidencia de rotura prematura de membranas en infecciones neonatales, la importancia de la inflamación de los anexos (la amnionitis se asocia más a menudo con sepsis neonatal que la placentitis central), el mayor riesgo de infección en el gemelo más cerca del canal de parto y las características bacteriológicas de la sepsis neonatal de inicio temprano, que reflejan la flora de la cúpula vaginal de la madre.

Sepsis neonatal de aparición tardía

El factor de riesgo más importante de la sepsis de inicio tardío es:

• Parto pretérmino

Otros factores de riesgo incluyen los siguientes:

• Uso prolongado de catéteres intravasculares

• Enfermedades asociadas (que, sin embargo, pueden ser sólo un marcador del uso de procedimientos invasivos)

• Exposición a antibióticos (que seleccionan cepas bacterianas resistentes)

• Hospitalización prolongada

• Contaminación de equipo o soluciones IV o enterales

Los microorganismos grampositivos (p. ej., estafilococos coagulasa-negativos y Staphylococcus aureus) pueden provenir del ambiente o de la piel del paciente. Las bacterias entéricas gramnegativas suelen derivar de la flora endógena del paciente, que puede haber sido alterada por antibioticoterapia previa o poblada por microorganismos resistentes transferidos por las manos del personal (el principal medio de propagación) o equipo contaminado. Por lo tanto, las situaciones que aumentan la exposición a estas bacterias (p. ej., hacinamiento, cuidado inadecuado, lavado de manos inconstante por parte del personal sanitario) determinan tasas más altas de infección hospitalaria.

Los factores de riesgo de sepsis por especies de Candida son uso prolongado (> 10 días) de catéteres IV centrales, nutrición parenteral, administración previa de antibióticos (sobre todo cefalosporinas de tercera generación) y patología abdominal.

Los focos iniciales de infección pueden ser las vías urinarias, los senos paranasales, el oído medio, los pulmones o el aparato digestivo, desde donde más tarde pueden diseminarse a las meninges, los riñones, los huesos, las articulaciones, el peritoneo y la piel.

Referencia de los signos y los síntomas

1. 1. Hofer N, Müller W, Resch B. Neonates presenting with temperature symptoms: role in the diagnosis of early onset sepsis. Pediatr Int. 2012;54(4):486-490. doi:10.1111/j.1442-200X.2012.03570.x

Hemograma completo, fórmula leucocítica y frotis

El recuento de leucocitos totales y el recuento de bandas absoluto en los recién nacidos son pobres predictores de sepsis de aparición temprana. Sin embargo, una relación elevada de leucocitos polimorfonucleares inmaduros:totales de > 0,16 es sensible, y los valores por debajo de este límite tiene un alto valor predictivo negativo. Sin embargo, la especificidad es pobre, y muchos recién nacidos a término tienen una relación elevada. Los valores obtenidos después de 6 h de vida son más propensos a ser anormales y clínicamente útiles que los obtenidos inmediatamente después del nacimiento.

El recuento de plaquetas puede descender de horas a días antes del comienzo de la sepsis clínica, pero es más frecuente que permanezca elevado hasta más o menos un día después de que el recién nacido manifiesta la enfermedad. En ocasiones, este descenso se acompaña de otros hallazgos de coagulación intravascular diseminada (p. ej., aumento de los productos de degradación de la fibrina, reducción del fibrinógeno, prolongación del IIN [índice internacional normalizado]). Teniendo en cuenta el tiempo de estos cambios, el recuento de plaquetas no es típicamente útil en la evaluación de un recién nacido para la sepsis.

Dado el gran número de bacterias circulantes, a veces es posible observar microorganismos en los leucocitos polimorfonecleares o asociados con ellos mediante la tinción de Gram, azul de metileno o naranja de acridina de la capa leucocítica.

Independientemente de los resultados del hemograma completo o la evaluación del líquido cefalorraquídeo, todos los recién nacidos con presunta sepsis (p. ej., los que impresionan enfermos o están febriles o hipotérmicos) deben recibir antibióticos inmediatamente después obtener las muestras para los cultivos (p. ej., de sangre y líquido cefalorraquídeo [si es posible]).

Punción lumbar

La punción lumbar en recién nacidos ya hipoxémicos implica un riesgo de empeorar la hipoxia. Sin embargo, debe realizarse una punción lumbar en recién nacidos con diagnóstico presuntivo de sepsis en cuanto puedan tolerar el procedimiento (véase también Diagnóstico de la meningitis bacteriana neonatal). Los signos de meningitis bacteriana incluyen recuento elevado de glóbulos blancos, glucosa baja y proteína elevada. Se administra oxígeno suplementario antes de la punción lumbar y durante ésta para prevenir la hipoxia.

Hemocultivos

Con frecuencia, los vasos umbilicales están contaminados con microorganismos del muñón umbilical, en especial después de varias horas, de manera que los hemocultivos de vías venosas umbilicales pueden no ser fiables. Por consiguiente, la sangre para cultivo debe obtenerse por punción venosa, preferiblemente en 2 sitios periféricos. Aunque la preparación óptima de la piel para llevar a cabo antes de la obtención de hemocultivos en los recién nacidos no está definida, los médicos pueden aplicar un líquido que contiene yodo y dejar que el sitio se seque. Alternativamente, la sangre obtenida pronto después de la colocación de un catéter arterial umbilical también puede ser usada para el cultivo si es necesario.

Deben realizarse hemocultivos para microorganismos tanto aerobios como anaerobios. Sin embargo, la cantidad mínima de sangre por frasco de hemocultivo es 1,0 mL; si se obtiene < 2 mL, todo debe ser colocado en un solo frasco de hemocultivo para aerobios. Si se sospecha sepsis asociada con el catéter, es necesario obtener una muestra para cultivo a través de éste, así como una muestra periférica.

Las especies de Candida crecen en hemocultivos y placas de agar sangre, pero si se sospechan otros hongos, debe usarse un medio específico para cultivo fúngico. En especies distintas de Candida, los hemocultivos de hongos pueden requerir de 4 a 5 días de incubación antes de positivizarse y pueden ser negativos aun en la enfermedad diseminada evidente. La prueba de colonización (en boca o materia fecal o en piel) puede ser útil antes de conocer los resultados del cultivo. Los neonatos con candidemia deben ser sometidos a punción lumbar para identificar la meningitis por Candida. Se practica oftalmoscopia indirecta con dilatación de las pupilas para identificar lesiones candidiásicas retinianas. La ecografía de riñón permite detectar un micetoma renal.

Análisis de orina y urocultivo

Se necesita prueba de orina sólo para la evaluación de la sepsis de aparición tardía. Debe obtenerse orina por caterismo o punción suprapúbica, no mediante colectores de orina. Si bien sólo el cultivo es diagnóstico, un hallazgo de ≥ 5 leucocitos/campo de alta resolución en orina centrifugada o cualquier microorganismo en una muestra de orina fresca no centrifugada es evidencia presuntiva de infección urinaria. La ausencia de piuria no descarta infección urinaria.

Otras pruebas para detectar infección e inflamación

A menudo, numerosas pruebas son anormales en la sepsis, y se las ha evaluado como posibles marcadores tempranos. Sin embargo, las sensibilidades tienden a ser bajas hasta etapas más tardías de la enfermedad, y las especificidades son subóptimas. Los biomarcadores no se consideran útiles para determinar el momento en que se deben iniciar los antibióticos para la sepsis neonatal debido a su escaso valor predictivo positivo, pero pueden tener un papel adyuvante para determinar cuándo puede ser aceptable la suspensión de los antibióticos si caso de sospecha de sepsis de inicio temprano.

Los reactantes de fase aguda son proteínas producidas por el hígado bajo la influencia de IL-1 cuando hay inflamación. La más estudiada es la proteína C reactiva cuantitativa. Una concentración de ≥ 1 mg/dL (9,52 nmol/L) (medida por nefelometría) es generalmente considerado anormal. Los niveles elevados se producen dentro de 6 a 8 h de desarrollar sepsis y alcanzan un pico en 1 día. La sensibilidad de las mediciones de proteína C reactiva es mayor si se mide después de las 6 a 8 h de la vida.

La procalcitonina está emergiendo como un marcador reactante de fase aguda de la sepsis neonatal. Aunque la procalcitonina aparece más sensible que la proteína C reactiva, es menos específica (4). Una combinación de biomarcadores que incluye procalcitonina y proteína C reactiva puede resultar más útil para determinar la duración de los antibióticos (5).

Referencias del diagnóstico

1. 1. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al. Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns ≥ 34 weeks' gestation. Pediatrics. 2014;133(1):30-36. doi:10.1542/peds.2013-1689

2. 2. Kuzniewicz MW, Walsh EM, Li S, Fischer A, Escobar GJ. Development and Implementation of an Early-Onset Sepsis Calculator to Guide Antibiotic Management in Late Preterm and Term Neonates. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2016;42(5):232-239. doi:10.1016/s1553-7250(16)42030-1

3. 3. Russell NJ, Stöhr W, Plakkal N, et al. Patterns of antibiotic use, pathogens, and prediction of mortality in hospitalized neonates and young infants with sepsis: A global neonatal sepsis observational cohort study (NeoOBS). PLoS Med. 2023;20(6):e1004179. Published 2023 Jun 8. doi:10.1371/journal.pmed.1004179

4. 4. Pontrelli G, De Crescenzo F, Buzzetti R, et al. Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: A meta-analysis. BMC Infect Dis. 2017;17(1):302. doi:10.1186/s12879-017-2396-7

5. 5. Stocker M, van Herk W, El Helou S, et al. C-reactive protein, procalcitonin, and white blood count to rule out neonatal early-onset sepsis within 36 hours: A secondary analysis of the neonatal procalcitonin intervention study. Clin Infect Dis. 2021;73(2):e383–e390. doi:10.1093/cid/ciaa876

Antimicrobianos

En la sepsis de inicio temprano, el tratamiento inicial debe consistir en ampicilina más un aminoglucósido (p. ej., gentamicina). Si se sospecha meningitis causada por un microorganismo gramnegativo, puede agregarse cefotaxima al aminoglucósido o reemplazarlo por ella.

La ampicilina es activa contra microorganismos como estreptococos del grupo B, enterococos y Listeria. La gentamicina proporciona un efecto sinérgico contra estos organismos y también sirve para tratar muchas infecciones por gramnegativos. Las cefalosporinas de tercera generación proporcionan una cobertura adecuada para la mayoría de los patógenos gramnegativos. La ceftriaxona está contraindicada en recién nacidos hiperbilirrubinémicos o en aquellos que reciben soluciones IV que contienen calcio. Es posible modificar los antibióticos en cuanto se identifica el microorganismo.

Los recién nacidos en buen estado general previo que ingresan de la comunidad con una probable sepsis de inicio tardío también deben recibir tratamiento con ampicilina más gentamicina o ampicilina más cefotaxima. Si se presume una meningitis por gramnegativos, puede usarse ampicilina, cefotaxima y un aminoglucósido. En la sepsis de inicio tardío adquirida en el hospital, el tratamiento inicial debe incluir vancomicina (activa contra S. aureus resistente a meticilina) más un aminoglucósido. Si en la sala de recién nacidos hay prevalencia de P. aeruginosa, puede usarse ceftazidima, cefepima o piperacilina/tazobactam agregado a un aminoglucósido, o en su lugar, dependiendo de las susceptibilidades locales.

En recién nacidos tratados antes con un curso completo de 7 a 14 días de un aminoglucósido que deben recibir un nuevo tratamiento, se debe considerar un aminoglucósido diferente o una cefalosporina de tercera generación.

Si se sospecha una infección por estafilococos coagulasa-negativos (p. ej., un catéter permanente colocado durante > 72 h) o se aislan estos microorganismos en sangre u otro líquido normalmente estéril y se consideran patógenos, el tratamiento inicial de la sepsis de inicio tardío debe incluir vancomicina. Sin embargo, si el microorganismo es sensible a nafcilina, debe reemplazarse la vancomicina por este fármaco o cefazolina. Puede ser necesario retirar la presunta fuente del microorganismo (en general, un catéter intravascular permanente) para curar la infección, porque los estafilococos coagulasa-negativos pueden estar protegidos por una biopelícula (una cubierta que favorece la adherencia de los microorganismos al catéter).

Como el crecimiento de Candida en el hemocultivo puede demandar de 2 a 3 días, iniciar el tratamiento empírico con anfotericina B desoxicolato y retirar el catéter infectado antes de que los cultivos confirmen la infección por levadura pueden salvar la vida.

La terapia antiviral debe iniciarse cuando se realiza el diagnóstico diferencial entre el virus del herpes simple, el virus de la varicela-zóster y el citomegalovirus.

Otros tratamientos

Se han usado exanguinotransfusiones en recién nacidos con cuadros graves (en particular, con hipotensión y acidosis metabólica). Su presunta utilidad es aumentar las concentraciones de inmunoglobulinas circulantes, reducir las endotoxinas circulantes, aumentar las concentraciones de hemoglobina (con concentraciones más altas de ácido 2,3-difosfoglicérico) y mejorar la perfusión. Sin embargo, la evidencia para apoyar esta terapia es mixta y no suficiente para recomendar su uso (1).

El plasma fresco congelado puede ayudar a revertir las deficiencias de opsoninas termoestables y termolábiles que presentan los recién nacidos de bajo peso, pero no hay estudios controlados sobre su uso, y deben considerarse los riesgos asociados con la transfusión (2).

Se ha recurrido a transfusiones de granulocitos (véase Glóbulos blancos (leucocitos)) en recién nacidos sépticos y granulocitopénicos, pero no han mejorado de manera convincente el pronóstico.

Los factores estimulantes de colonias (factor estimulante de la colonia de granulocitos [G-CSF] y factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos [GM-CSF]) recombinantes han aumentado el número de neutrófilos y su función en recién nacidos con presunta sepsis, pero no parecen ofrecer beneficios de rutina en recién nacidos con neutropenia grave; se requiere un estudio más exhaustivo.

Referencias del tratamiento

1. 1. Mathias S, Balachander B, Bosco A, Britto C, Rao S. The effect of exchange transfusion on mortality in neonatal sepsis: a meta-analysis. Eur J Pediatr. 2022;181(1):369-381. doi:10.1007/s00431-021-04194-w

2. 2. Sokou R, Parastatidou S, Konstantinidi A, et al. Fresh frozen plasma transfusion in the neonatal population: A systematic review. Blood Rev. 2022;55:100951. doi:10.1016/j.blre.2022.100951

Referencia del pronóstico

1. 1. Giannoni E, Agyeman PKA, Stocker M, et al. Neonatal Sepsis of Early Onset, and Hospital-Acquired and Community-Acquired Late Onset: A Prospective Population-Based Cohort Study. J Pediatr. 2018;201:106-114.e4. doi:10.1016/j.jpeds.2018.05.048

Indicaciones maternas para la profilaxis del estreptococo grupo B

Todas las pacientes embarazadas deben someterse a pruebas de cribado para la colonización por estreptococo del grupo B alrededor de las 35 a 37 semanas de gestación utilizando cultivos vaginales y rectales (3).

Las mujeres con prueba de estreptococos del grupo B positiva y/o bacteriuria por estreptococos del grupo B en cualquier momento durante el embarazo actual deben recibir profilaxis antibiótica cuando comience el trabajo de parto o se rompan las membranas. La profilaxis antibiótica no se requiere para las pacientes sometidas a cesárea antes del inicio del trabajo de parto y antes de la rotura de membranas.

Las mujeres con un resultado negativo para estreptococo del grupo B deben recibir antibióticos durante el parto si antes dieron a luz a un bebé con enfermedad invasiva por estreptococos del grupo B.

Las mujeres cuyo estado es desconocido para estreptococos del grupo B (p. ej., debido a que no fueron evaluadas o los resultados no están disponibles) deben recibir antibióticos durante el parto si ≥ 1 de los siguientes factores están presentes:

• < 37 semanas de edad gestacional

• Rotura de membranas ≥ 18 h

• Temperatura intraparto ≥ 38° C

• Prueba de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) intraparto positiva para estreptococos del grupo B (en pacientes con NAAT intraparto negativa para estreptococos del grupo B, se debe administrar profilaxis antibiótica en presencia de otros factores de riesgo)

• Tamizaje positivo conocido para estreptococos del grupo B en un embarazo previo

Las mujeres que tuvieron una prueba de estreptococos del grupo B positiva en un embarazo tienen una probabilidad del 50% de tener colonización por estreptococos del grupo B en un embarazo posterior (4).

Los antibióticos normalmente utilizados son penicilina, ampicilina ocefazolina y deben ser administrados por vía intravenosa durante ≥ 4 horas antes del parto. La selección debe tener en cuenta los patrones locales de resistencia a los antimicrobianos de estreptococos del grupo B.

Referencias de la prevención

1. 1. Brady MT, Polin RA. Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis. Pediatrics. 2013;132:166-8. doi:10.1542/peds.2013-1310

2. 2. Polin RA and the Committee on Fetus and Newborn.Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics. 2012;129:1006-1015. doi:10.1542/peds.2012-0541

3. 3. Prevention of Group B Streptococcal Early-Onset Disease in Newborns: ACOG Committee Opinion, Number 797 [published correction appears in Obstet Gynecol. 2020 Apr;135(4):978-979. doi: 10.1097/AOG.0000000000003824]. Obstet Gynecol. 2020;135(2):e51-e72. doi:10.1097/AOG.0000000000003668

4. 4. Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al. Management of infants at risk for group B streptococcal disease. Pediatrics. 2019;144(2):e20191881. doi:10.1542/peds.2019-1881