Ein Neuron generiert ein Aktionspotenzial und leitet es an seinem Axon entlang weiter, dann wird dieses Signal über eine Synapse durch Freisetzung eines Neurotransmitters übertragen, der eine Reaktion in einem anderen Neuron oder einer Effektorzelle (z. B. Muskelzellen, die meisten exokrinen und endokrinen Zellen) triggert. Neurotransmitter ermöglichen es den Neuronen, miteinander zu kommunizieren. Die von einem präsynaptischen Neuron freigesetzten Neurotransmitter binden sich an Rezeptoren auf einem postsynaptischen Neuron. In Abhängigkeit vom beteiligten Neurotransmitter und vom Rezeptor kann das Signal die nachgeschaltete Zelle stimulieren oder inhibieren. Medikamente und Erkrankungen können die Kommunikation zwischen Neuronen beeinflussen, indem sie verschiedene Komponenten des Neurotransmissionsprozesses modulieren, darunter
Die Produktion, Freisetzung, Wiederaufnahme und Abbau von Neurotransmittern
Anzahl und Funktion der postsynaptischen Neurotransmitter-Rezeptoren
Manchmal treten Signale zwischen Neuronen in umgekehrter Richtung auf (so genannte retrograde Neurotransmission). In solchen Fällen setzen die Dendriten (die Empfangszweige einer Nervenzelle) auf den postsynaptischen Neuronen Neurotransmitter frei, die Rezeptoren auf den präsynaptischen Neuronen beeinflussen. Retrograde Übertragung kann präsynaptische Neuronen an der Freisetzung zusätzlicher Neurotransmitter hindern und dazu beitragen, das Aktivitätsniveau und die Kommunikation zwischen Neuronen zu kontrollieren.
Die Verschaltungen im zentralen Nervensystem (ZNS) sind komplex. Ein Impuls von einem Neuron zum anderen kann weitergegeben werden von
Axon zum Zellkörper
Axon zum Dendriten
Zellkörper zu Zellkörper
Dendrit zu Dendrit
Ein Neuron erhält gleichzeitig viele–exzitatorische und inhibitorische–Impulse von anderen Neuronen und integriert diese zu verschiedenen Entladungsmustern.
Weiterleitung
Die Ausbreitung eines Aktionspotenzials entlang eines Axons ist elektrisch, verursacht durch den Austausch von Natrium- und Kaliumionen durch die axonale Membran. Ein bestimmtes Neuron generiert nach jedem Stimulus immer dasselbe Aktionspotenzial und leitet es mit konstanter Geschwindigkeit über das Axon weiter. Die Leitungsgeschwindigkeit hängt vom Axondurchmesser und Myelinisierungsgrad ab und reicht von 1 bis 4 m/s in kleinen unmyelinisierten Fasern bis zu 75 m/s in großen myelinisierten Fasern. Die Ausbreitungsgeschwindigkeit ist in myelinisierten Fasern höher, denn die Myelinscheide weist regelmäßige Einschnürungen (Ranvier-Schnürring) auf, an denen das Axon unbedeckt ist. Der elektrische Impuls springt von einem Schnürring zum nächsten und überspringt dabei den myelinisierten Abschnitt des Axons. So beeinträchtigen Erkrankungen, die die Myelinscheide verändern (z. B. multiple Sklerose, Guillain-Barré-Syndrom), die Impulsweiterleitung und verursachen verschiedene neurologische Symptome.
Synaptische Transmission
Die Impulsübertragung erfolgt chemisch durch die Freisetzung spezifischer Neurotransmitter aus der Nervenendigung (Axonterminale). Neurotransmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt und binden kurzfristig an spezifische Rezeptoren des angrenzenden Neurons oder der Effektorzelle. Je nach Rezeptor kann die Antwort exzitatorisch oder inhibitorisch sein.
Normalerweise berühren sich die Neuronen nicht, sondern kommunizieren durch die Übertragung von Neurotransmittern über die Synapsen. Ein Synapsentyp, die elektrische Synapse, arbeitet ohne Neurotransmitter. Über Ionenkanäle ist das Zytoplasma des präsynaptischen mit dem des postsynaptischen Neurons direkt verbunden. Diese Art der Übertragung ist die schnellste.
Neurotransmitter, die im Nervenzellkörper synthetisiert werden, werden in Vesikeln am Nervenende gespeichert (siehe Abbildung Neurotransmission). Die Transmittermenge in einem Vesikel (üblicherweise mehrere tausend Moleküle) entspricht einem Quantum. Ein Aktionspotenzial, das am Axonende ankommt, öffnet axonale Kalziumkanäle; durch den Kalziumeinstrom werden die Neurotransmittermoleküle aus vielen Vesikeln freigesetzt, indem die Vesikelmembran jeweils mit der Membran der Axonterminale fusioniert. Dadurch wird eine Öffnung generiert, sodass die Moleküle durch Exozytose in den synaptischen Spalt abgegeben werden können.
Erregende und hemmende Signale
Die durch die Freisetzung von Neurotransmittern ausgelöste Reaktion kann das postsynaptische Neuron anregen (aktivieren) oder die Aktivität des postsynaptischen Neurons hemmen (blockieren). Postsynaptische Neurone empfangen multiple Neurotransmitter- und elektrische Signale und summieren diese zu einem Gesamtinput. Wenn ein Neuron überwiegend exzitatorische Signale empfängt, wird ein Aktionspotenzial ausgelöst; überwiegen inhibitorische Signale, bleibt das Neuron inaktiv und beeinflusst die Aktivität anderer Neurone nicht. Diese Addition von Antworten wird als Summierung bezeichnet.
Andere Formen der Summierung sind:
Räumliche Summation: Mehrere an verschiedenen Stellen des Neurons eintreffende Impulse werden summiert
Zeitliche Summation: Innerhalb eines kurzen Zeitraums eintreffende Impulse werden summiert
Damit ein Neuron ein Signal erzeugen und feuern kann, muss es ein Schwellenpotenzial erreichen. Ein Schwellenpotential entsteht durch eine Nettozunahme des Natriumeinstroms in die Zelle während des Austauschs von Natrium- und Kaliumionen. Wenn genügend Natrium in die Zelle eindringt, wird die Schwelle erreicht und ein Aktionspotenzial wird ausgelöst.
Neurotransmission
Durch ankommende Aktionspotenziale werden die axonalen Kalziumkanäle (Ca) geöffnet (nicht dargestellt). Kalzium (Ca++) aktiviert die Freisetzung von Neurotransmittern (NT) aus den Vesikeln, in denen sie gespeichert sind. Die Neurotransmittermoleküle gelangen in den synaptischen Spalt. Einige binden an postsynaptische Rezeptoren und leiten damit eine Antwort der nachgeschalteten Zelle ein. Die anderen werden zurück in das Axon gepumpt und gespeichert oder diffundieren in das umliegende Gewebe. |
Die Neurotransmittermenge in der Axonterminale ist typischerweise unabhängig von der neuronalen Aktivität. Sie wird durch Modifikation der Aufnahme von Neurotransmittervorstufen oder durch die Aktivität von Enzymen, die an der Synthese oder dem Abbau der Neurotransmitter beteiligt sind, relativ konstant gehalten.
Die Neurotransmitter-Rezeptor-Interaktion muss schnell beendet werden, um die Wirkung des Neurotransmitters zu beenden oder eine schnelle, wiederholte Aktivierung der Rezeptoren zu ermöglichen. Nachdem Neurotransmitter mit Rezeptoren interagiert haben
Sie können schnell zurück in die präsynaptischen Nervenendigungen (Wiederaufnahme) gepumpt werden, um sie zu recyceln oder zu zerstören.
Sie können durch Enzyme in der Nähe der Rezeptoren abgebaut werden.
oder sie diffundieren in die Umgebung und werden entfernt.
Neurotransmitter, die von den Nervenendigungen aufgenommen werden, werden zur Wiederverwendung in Granula oder Bläschen im Axonende gespeichert.
Eine Fehlfunktion dieser Prozesse kann zu einer klinischen Erkrankung führen. So wird zum Beispiel bei der Alzheimer-Krankheit ein Gedächtnisverlust durch eine Insuffizienz des Neurotransmitters Acetylcholin in den Synapsen postuliert, der das Ablegen neuer Erinnerungen vermittelt. Bestimmte Medikamente (z. B. Donepezil, Galanthamin, Rivastigmin) blockieren das Enzym Acetylcholinesterase (das Acetylcholin abbaut) und erhöhen so die Menge an Acetylcholin in der Synapse. Infolgedessen kann sich die Gedächtnisfunktion verbessern.
Einige Arten einzelner Neuronen können zwei oder mehr verschiedene Neurotransmitter (Kotransmission genannt) freisetzen—zum Beispiel Acetylcholin und Glutamat. Mehrere Neurotransmitter können auf ein einzelnes postsynaptisches Neuron wirken oder mehrere postsynaptische Neuronen beeinflussen. Kotransmission ermöglicht eine komplexe Kommunikation zwischen Neuronen.
Neurotransmitter können auch längerfristige Veränderungen bewirken, an denen zusätzliche Wege beteiligt sind, z. B. Veränderungen der Aktivität von Genen und Proteinen.
Rezeptoren
Neurotransmitterrezeptoren sind Proteinkomplexe, die die Zellmembran überspannen. Sie bestimmen, ob ein Neurotransmitter exzitatorisch oder inhibitorisch wirkt. Werden Rezeptoren kontinuierlich von Neurotransmittern oder Arzneimitteln stimuliert, werden sie unempfindlich (herabreguliert); Rezeptoren, die nicht von ihrem Neurotransmitter stimuliert oder aber chronisch durch Arzneimittel inhibiert werden, werden hypersensitiv (hochreguliert). Die Herab- bzw. Hochregulation von Rezeptoren beeinflusst maßgeblich die Entwicklung von Toleranz und körperlicher Abhängigkeit. Klinische Korrelate dieses Konzepts:
Bei der Organ- oder Gewebetransplantation entzieht die Denervierung den Rezeptoren ihren Neurotransmitter; Infolgedessen können transplantierte Organe übermäßig empfindlich auf neuronale Stimulation reagieren.
In der Suchtmedizin lassen sich Entzugssymptome zumindest teilweise durch ein Rebound-Phänomen aufgrund einer veränderten Rezeptoraffinität oder -dichte erklären.
Die meisten Neurotransmitter interagieren primär mit postsynaptischen Rezeptoren, einige Rezeptoren sind jedoch präsynaptisch lokalisiert und vermitteln eine Feinabstimmung der Neurotransmitterfreisetzung.
Es gibt 2 Rezeptorfamilien: ionotrope und metabotrope. Ionotrope Rezeptoren (z. B. N-Methyl-D-Glutamat-, Kainat-, Quisqualat-, nikotinische Acetylcholin-, Glycin- und Gamma-Aminobuttersäure [GABA]-Rezeptoren) bestehen aus Ionenkanälen, die sich öffnen, wenn ein Neurotransmitter an sie bindet und eine sehr schnelle Reaktion bewirken. Bei den metabotropen Rezeptoren (z. B. Serotonin, Alpha- und Beta-adrenerge und dopaminerge Rezeptoren) interagieren Neurotransmitter mit G-Proteinen und aktivieren ein weiteres Molekül (einen Second Messenger wie cAMP), das über Proteinphosphorylierung, Kalziummobilisierung oder beide Mechanismen eine Reaktionskaskade auslöst. Diese durch Second Messenger vermittelten zellulären Veränderungen sind langsamer und ermöglichen eine feinere Modulation der schnellen ionotropen Neurotransmitterantwort. Die überwiegende Mehrzahl der Neurotransmitter aktiviert einen spezifischen Rezeptor und keinen Second Messenger.
Wichtige Neurotransmitter und Rezeptoren
Mindestens 100 Substanzen können als Neurotransmitter wirken; etwa 18 sind von größerer Bedeutung. Etliche kommen in leicht abweichenden Formen vor. Neurotransmitter können in verschiedene Klassen eingeteilt werden, wie zum Beispiel:
Kleine Moleküle (z. B. Glutamat, Aspartat, Gamma-Aminobuttersäure, Glycin, Adenosin, Acetylcholin, Serotonin, Histamin, Noradrenalin)
Neuropeptide (z. B. Endorphine)
Gasförmige Moleküle (z. B. Stickoxid, Kohlenmonoxid)
Endocannabinoide
Glutamat und Aspartat
Die Aminosäuren Glutamat und Aspartat sind die wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter im ZNS und können zur Toleranz gegenüber einer Opioidtherapie beitragen und Hyperalgesie vermitteln. Sie kommen in Kortex, Kleinhirn und Rückenmark vor. In den Neuronen nimmt die Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) als Antwort auf Glutamat zu. Exzessive Glutamatstimulation kann toxisch sein durch Erhöhung von intrazellulärem Kalzium, freien Radikalen und der Proteinaseaktivität.
Glutamatrezeptoren (stimuliert durch Glutamat und weniger stark durch Aspartat) werden als NMDA klassifiziert (N-Methyl-d-Aspartat) -Rezeptoren und Nicht-NMDA-Rezeptoren. Phenylcyclidin (PCP, auch bekannt als "Angel Dust") und Memantin (wird in der Demenztherapie eingesetzt) binden an NMDA-Rezeptoren.
Gamma-Aminobuttersäure
Gamma-Aminobuttersäure (GABA), eine aus Glutamat gewonnene Aminosäure, ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn. Nach Rezeptorinteraktion wird GABA aktiv in die Nervenendigung zurücktransportiert und metabolisiert. Glycin, das GABA in seiner Aktivität ähnelt, kommt hauptsächlich in Interneuronen (Renshaw-Zellen) des Rückenmarks und in Schaltkreisen, die antagonistische Muskeln entspannen, vor.
GABA-Rezeptoren werden klassifiziert als GABA-A (aktivieren Chloridkanäle) und GABA-B (metabotroper Rezeptor). GABA-A-Rezeptoren sind der Wirkort verschiedener neuroaktiver Substanzen, zu denen Benzodiazepine, Barbiturate, Picrotoxin und Muscimol gehören. Alkohol bindet auch an GABA-A-Rezeptoren. GABA-B-Rezeptoren werden aktiviert durch Baclofen, was zur Behandlung von Muskelspasmen eingesetzt wird (z. B. bei multipler Sklerose).
Serotonin
Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT) wird in den Raphe-Kernen und Mittellinienneuronen der Pons und des oberen Hirnstamms gebildet und aus Tryptophan synthetisiert. Die Serotoninspiegel werden kontrolliert durch die Aufnahme von Tryptophan und intraneuronaler Monoaminoxidase (MAO), die Serotonin abbaut. Letztlich wird Serotonin im Urin als 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) ausgeschieden.
Serotonerge (5-HT-)Rezeptoren (mit mindestens 15 Subtypen) werden klassifiziert als 5-HT1- (4 Subtypen), 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren. Selektive Serotoninrezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan) können Migräneanfälle durchbrechen. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) können auch zur Behandlung verschiedener psychischer Störungen (z. B. Depressionen, Angstzustände, Zwangsstörungen, posttraumatische Belastungsstörungen) eingesetzt werden.
Acetylcholin
Acetylcholin ist der wichtigste Transmitter der bulbospinalen Motoneuronen, der autonomen präganglionären Fasern, der postganglionären cholinergen (parasympathischen) Fasern und vieler Neuronen im ZNS (z. B. Basalganglien, motorischer Kortex). Es wird aus Cholin und Acetyl-Coenzym A durch Cholinacetyltransferase synthetisiert, und seine Wirkung wird durch Acetylcholinesterase schnell beendet. Die Acetylcholinspiegel werden durch die Acetylcholintransferase und die Cholinaufnahme reguliert. Bei Patienten mit der Alzheimer-Demenz sind die Spiegel dieses Neurotransmitters vermindert.
Cholinerge Rezeptoren werden in nikotinische N1-Rezeptoren (im Nebennierenmark und in autonomen Ganglien), N2-Rezeptoren (in der Skelettmuskulatur) sowie muskarinische M1- bis M5-Rezeptoren (weit verbreitet im ZNS) unterteilt. M1-Rezeptoren kommen vor im autonomen Nervensystem, in Striatum, Kortex und Hippokampus; M2-Rezeptoren finden sich im autonomen Nervensystem, im Herzen, in der intestinalen glatten Muskulatur, im Rhombenzephalon und im Kleinhirn.
Dopamin
Dopamin interagiert mit Rezeptoren an einigen peripheren Nervenfasern und mit vielen zentralen Neuronen (z. B. in Substantia nigra, Mittelhirn, ventralem Tegmentum und Hypothalamus). Dopamin wird aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Nach Freisetzung und Interaktion mit Rezeptoren wird Dopamin aktiv in die Nervenendigung wiederaufgenommen (Reuptake). Tyrosinhydroxylase und MAO (die Dopamin abbaut) regulieren die Dopaminspiegel in den Nervenendigungen.
Dopaminerge Rezeptoren werden klassifiziert als D1–D5. D3- und D4-Rezeptoren spielen eine Rolle in der Gedankenkontrolle (und sind von Bedeutung z. B. bei der Schizophrenie), die D2-Rezeptor-Aktivierung kontrolliert das extrapyramidale System. Allerdings bedeutet Rezeptoraffinität nicht das Vorhersagen der funktionalen Antwort (intrinsische Aktivität). Z. B. weist Ropinirol mit einer starken Affinität zum D3-Rezeptor eine intrinsische Aktivität durch Aktivierung von D2-Rezeptoren auf.
Noradrenalin
Noradrenalin ist der Neurotransmitter der meisten postganglionären sympathischen Fasern und vieler zentraler Neuronen (z. B. in Locus coeruleus und Hypothalamus). Der Vorläufer Tyrosin wird zu Dopamin umgewandelt, das durch die Dopamin-Beta-Hydroxylase zu Noradrenalin hydroxyliert wird. Nach Freisetzung und Rezeptorinteraktion wird ein Teil des Noradrenalins mithilfe der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut, der Rest wird aktiv in die Nervenendigung wiederaufgenommen und durch MAO abgebaut. Tyrosinhydroxylase, Dopamin-Beta-Hydroxylase und MAO regulieren die intraneuronalen Noradrenalinspiegel.
Adrenerge Rezeptoren werden klassifiziert als alpha-1 (postsynaptisch im sympathischen System), alpha-2 (präsynaptisch im sympathischen System und postsynaptisch im Gehirn), beta-1 (im Herzen) oder beta-2 (in anderen sympathisch innervierten Strukturen).
Endorphine und Enkephaline
Endorphine und Enkephaline sind Opioide.
Endorphine sind große Polypeptide, die viele zentrale Neuronen aktivieren können (z. B. in Hypothalamus, Amygdala, Thalamus und Locus coeruleus). Der Zellkörper enthält das große Polypeptid Pro-Opiomelanokortin, den Vorläufer von Alpha-, Beta- und Gamma-Endorphinen. Proopiomelanocortin wird entlang dem Axon transportiert und in Fragmente gespalten; eines davon ist das Beta-Endorphin, das in Neuronen enthalten ist, die zum periaquäduktalen Grau, zu limbischen Strukturen und den meisten Katecholamine enthaltenden Neuronen im Gehirn projizieren. Nach Freisetzung und Interaktion mit den Rezeptoren wird Beta-Endorphin von Peptidasen hydrolysiert.
Zu den Enkephalinen gehören Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin, kleine Polypeptide, die in vielen zentralen Neuronen vorkommen (z. B. im Globus pallidus, Thalamus, Nucleus caudatus und der zentralen grauen Substanz). Ihr Vorläufer, Proenkephalin, wird im Zellkörper synthetisiert und dann von spezifischen Peptidasen in aktive Peptide gespalten. Diese Substanzen sind auch im Rückenmark lokalisiert, wo sie Schmerzsignale modulieren.
Die Neurotransmitter für Schmerzsignale im Hinterhorn des Rückenmarks sind Glutamat und Substanz P. Enkephaline vermindern die Zahl freigesetzter Neurotransmitter und hyperpolarisieren die postsynaptische Membran, sie reduzieren dabei die Generierung von Aktionspotenzialen und die Schmerzwahrnehmung auf der Ebene des Gyrus postcentralis. Nach der Freisetzung werden Enkephaline in kleinere, inaktive Peptide und Aminosäuren hydrolysiert. Da exogene Enkephaline sehr schnell inaktiviert werden, sind diese Substanzen klinisch nicht nutzbar. Stabilere Moleküle (z. B. Morphin) werden stattdessen als Analgetika genutzt.
Endorphin-Enkephalin(Opioid)-Rezeptoren werden klassifiziert als mu-1 und mu-2 (Beeinflussung von sensomotorischer Integration und Analgesie), delta-1 und delta-2 (Beeinflussung von motorischer Integration, kognitiver Funktion und Analgesie) und kappa-1, kappa-2, und kappa-3 (Beeinflussung der Regulation des Wasserhaushalts, von Analgesie und Nahrungsaufnahme). Neue Ergebnisse lassen das Vorkommen von sehr viel mehr Rezeptorsubtypen vermuten, mit pharmakologischen Implikationen:
Weitere Neurotransmitter
Dynorphine sind eine Gruppe von 7 Peptiden mit ähnlichen Aminosäuresequenzen. Sie sind wie die Enkephaline Opioide.
Das Peptid Substanz P moduliert die neuronale Reaktion auf Schmerz und Stimmung und kommt in zentralen Neuronen vor (in der Habenula, Substantia nigra, Basalganglien, Medulla und Hypothalamus). Es ist auch in den Spinalganglien stark konzentriert. Die Freisetzung wird durch intensive afferente schmerzhafte Stimuli getriggert. Substanz P moduliert zudem Übelkeit und Erbrechen durch Aktivierung von NK1A-Rezeptoren, die im Hirnstamm lokalisiert sind.
Stickstoffmonoxid (NO), ein labiles Gas, das viele neuronale Prozesse vermittelt, wird mithilfe der NO-Synthase aus Arginin gebildet. Neurotransmitter, die das intrazelluläre Kalzium erhöhen (z. B. Substanz P, Glutamat, Acetylcholin) stimulieren die NO-Synthese in Neuronen, die die NO-Synthase exprimieren. NO kann ein intrazellulärer Botenstoff sein und moduliert vermutlich bestimmte prä- und postsynaptische Reaktionen, indem es von einer Zelle in eine andere diffundiert. Es kann die Glutamat-(NMDA-Rezeptor-vermittelte) Neurotoxizität verstärken (z. B. bei der Parkinson-Krankheit, dem Schlaganfall oder der Alzheimer-Krankheit). NO beeinflusst andere Neurotransmitter (z. B. GABA und Acetylcholin), indem es den Kalziumeinstrom in die Zellen verändert und so die Freisetzung anderer Neurotransmitter erhöht.
Weitere gasförmige Neurotransmitter sind Kohlenmonoxid (CO) und Schwefelwasserstoff (H2S). Diese Transmitter werden in den Zellen des gesamten Körpers (einschließlich des Gehirns) produziert. Endogenes CO entsteht beim Metabolismus von Häm und kann an Prozessen wie Fiebererzeugung, Entzündung, Zellüberleben und Kontrolle der Blutgefäßerweiterung beteiligt sein. Mehrere Enzyme sind an der Produktion von H2S beteiligt, von dem man annimmt, dass es für die Bildung und Speicherung von Erinnerungen im Gehirn notwendig ist.
Substanzen mit weniger gut erforschter Rolle in der Neurotransmission sind Histamin, Vasopressin, vasoaktives intestinales Peptid, Carnosin, Bradykinin, Cholezystokinin, Bombesin, Somatostatin, Kortikotropin-Releasing-Faktor, Neurotensin und eventuell Adenosin.
Endocannabinoide sind endogene, auf Lipiden basierende Neurotransmitter, die die Funktion des Gehirns, des endokrinen Systems und des Immunsystems modulieren.
Mit fehlerhafter Neurotransmission assoziierte Störungen
Störungen oder Substanzen, die Produktion, Freisetzung, Aufnahme, Abbau oder Wiederaufnahme von Neurotransmittern oder die Zahl und Affinität von Rezeptoren verändern, können neurologische oder psychiatrische Symptome hervorrufen und Krankheiten verursachen (siehe Tabelle Beispiele für mit fehlerhafter Neurotransmission assoziierte Störungen). Arzneimittel, die die Neurotransmission modifizieren, können viele dieser Störungen lindern (z. B. M. Parkinson, Depression).
Beispiele für mit fehlerhafter Neurotransmission assoziierte Störungen
Krankheit | Pathophysiologie | Therapie |
|---|---|---|
Neurotransmitter-Ungleichgewichte | ||
Extrazelluläre Beta-Amyloid-Ablagerungen, intrazelluläre Neurofibrillenbündel und senile Plaques, insbesondere im limbischen System (z. B. Hippokampus), im entsprechenden kortikalen Assoziationsgebiet und in cholinergen Neuronen (z. B. im Nucleus basalis Meynert und seinen Projektionen zum Kortex) | Cholinesterasehemmer (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) verzögern den synaptischen Abbau von Acetylcholin und erreichen damit eine moderate Verbesserung von kognitiver Funktion und Gedächtnis. Memantin, ein NMDA-Rezeptorantagonist, kann das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und die Autonomie des Patienten erhöhen. Künftige Behandlungen könnten Medikamente beinhalten, die den H2S-Gehalt im Gehirn erhöhen und so das Kurzzeitgedächtnis verbessern oder den NO-Gehalt im Gehirn beeinflussen und so das Langzeitgedächtnis verbessern. | |
Kann eine verringerte Aktivität von GABA widerspiegeln, evtl. aufgrund eines Ungleichgewichts von endogenen Inhibitoren und/oder Stimulatoren des GABA-Rezeptors Kann auch Dysbalancen von Noradrenalin- und 5-HT-Antworten beinhalten | Benzodiazepine erhöhen die Wahrscheinlichkeit der Öffnung von Chlorid−Kanälen, die durch GABA über eine GABAA-Rezeptoraktivierung moduliert wird. Für eine langfristige Behandlung sind SSRI (selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer) wegen der möglichen Toleranzentwicklung gegenüber Benzodiazepinen die Mittel der Wahl. | |
Mögliche Hyperserotonämie, die bei 30–50% der autistischen Menschen auftritt, ohne Anzeichen zentraler 5-HT-Anomalien | SSRI und Risperidon können helfen. | |
Verletzungen (z. B. Trauma, Hypoxie, prolongierte Krampfanfälle) fördern die übermäßige Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern (z. B. Glutamat) und die Akkumulation von intrazellulärem Kalzium, was zum neuronalen Zelluntergang beiträgt | In experimentellen Modellen zu Ischämie und Verletzungen können Kalziumkanalblocker, Glycin und ältere NMDA-Rezeptorantagonisten (z. B. Dextromethorphan, Ketamin) das Ausmaß des Verlusts von Nervenzellen verringern; diese Wirkstoffe sind beim Menschen allerdings nicht wirksam. | |
Komplexe Anomalien in der cholinergen, katecholaminergen (noradrenerg, dopaminerg) und serotonergen (5-HT-)Übertragung Mögliche Beteiligung anderer Hormone und Neuropeptide (z. B. Substanz P, Dopamin, Acetylcholin, GABA) | Antidepressiva regulieren Rezeptoren direkt und indirekt herunter durch Wiederaufnahmehemmung von 5-HT (wie SSRI) und Noradrenalin oder Dopamin oder durch MAO-Blockade. Eine Blockade von 5 -HT2A/2C (ein 5-HT-Rezeptortyp, der im präfrontalen Bereich verbreitet ist) kann die Wirksamkeit von SSRI (z. B. Trazodon) erhöhen. | |
Krampfanfälle, die aus plötzlichen synchronen hochfrequenten Entladungen von lokalisierten Neuronengruppen in bestimmten Hirnregionen bestehen, evtl. verursacht durch eine erhöhte Aktivität von Glutamat oder eine reduzierte Aktivität von GABA | Phenytoin, Lamotrigin, Carbamazepin, Valproat, Topiramat und einige andere Anti-Epileptika (z. B. Zonisamid, Oxcarbazepin) stabilisieren spannungsabhängige Natriumkanäle. Ethosuximid und Gabapentin verringern bestimmte Kalziumströme. Phenytoin reduziert auch eine überschießende Neurotransmitterfreisetzung. Lamotrigin kann Glutamat- und Aspartatspiegel senken. Phenobarbital und Benzodiazepine verstärken eine Aktivierung von GABA durch Beeinflussung des GABAA-Rezeptor-Chloridkanal-Komplexes. Tiagabin blockiert die Aufnahme von GABA in Gliazellen. Valproat erhöht die GABA-Spiegel. Topiramat erhöht die GABA-Aktivität. | |
Erhebliche neuronale Schädigung in Kortex und Striatum aufgrund von Polyglutamin-Expansion (kodiert durch CAG-Repeat), die auf einem veränderten Gen auf Chromosom 4 beruht (das veränderte Gen bedingt die Überprodution des Proteins Huntingtin; dieses kann sich mit Molekülen verbinden, die eine übermäßige Stimulation von Zellen durch exzitatorische Aminosäure-Transmitter wie Glutamat induzieren) | Es gibt keine spezifische Behandlung; Arzneimittel, die NMDA-Rezeptoren blockieren, können jedoch die toxischen Wirkungen von überschüssigem Glutamat hemmen. GABA-mimetische Arzneimittel sind unwirksam. | |
Erhöhte Noradrenalin- und Dopaminaktivität, erniedrigte 5-HT-Spiegel und abnorme Transmission von Glutamat | Lithium ist traditionell Mittel der ersten Wahl. Es reduziert die Noradrenalinfreisetzung und erhöht 5-HT-Synthese. Valproat und Lamotrigin sind günstig, möglicherweise indem sie die Transmission von Glutamat normalisieren. Topiramat blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle, verstärkt die GABA-Aktivität bei einigen GABAA-Rezeptorsubtypen, antagonisiert den AMPA-/Kainat-Subtyp des Glutamatrezeptors und hemmt das Enzym Carboanhydrase, insbesondere die Isoenzyme II und IV. Es wird vermutet, dass Gabapentin an die Alpha-2/Delta-Untereinheit (1 und 2) des spannungsabhängigen Kalziumkanals im ZNS bindet. Carbamazepin und Oxcarbazepin stabilisieren spannungsabhängige Natrium-Kanäle. | |
Blockade von Dopamin-(D2-)Rezeptoren durch Arzneimittel (z. B. Antipsychotika, Methylphenidat) oder abruptes Absetzen eines dopaminergen Agonisten führt zu Muskelsteifigkeit, Fieber, verändertem mentalem Status und autonomer Instabilität | Die Behandlung mit einem D2-Agonisten (z. B. Bromocriptin) macht die gestörte Neurotransmission rückgängig. Weitere Arzneimittel werden auch nach Bedarf verwendet (z. B. Dantrolen, ein direkter Muskelblocker, wird eingesetzt, um die Muskelkrämpfe zu hemmen). | |
Gewebeschädigung, die die Freisetzung von Substanz P und Glutamat im Hinterhorn des Rückenmarks und die Freisetzung anderer Makromoleküle verursacht, die Schmerzsignale vermitteln, wie CGRP (das die kranialen Blutgefäße erweitern und zu Migräneschmerzen führen kann) und Neurokinin A und Bradykinin, die hauptsächlich in der Lamina II und IV des Rückenmarks lokalisiert sind Weitere Modulation dieser Signale durch Endorphine (im Rückenmark) und durch 5-HT und Noradrenalin (in den absteigenden Bahnen mit Ursprung im Gehirn) | NSAR hemmen die Prostaglandinsynthese selektiv (mit COX-2-Inhibitoren–z. B. Celecoxib, Parecoxib) oder nichtselektiv (mit COX-1- und -2 Inhibitoren–z. B. Ibuprofen, Naproxen) und reduzieren die Bildung von Schmerzimpulsen. Opioidanalgetika (z. B. Morphin) aktivieren Opioidrezeptoren (mu, delta und kappa)-Rezeptoren und reduzieren die Übertragung von Schmerzimpulsen. Neue Behandlungen, die CGRP-Rezeptoren blockieren können, können Schmerzen im Nervensystem behandeln. Diese Behandlungen verändern die CGRP-Signalübertragung und lindern so die Schmerzen bei Migräne; sie könnten auch für die Behandlung von Gesichtsschmerzen, diabetischen Neuropathien und Schmerzen nach Krebsbehandlungen in Betracht gezogen werden. | |
Hemmung des dopaminergen Systems durch Blockade der dopaminergen Rezeptoren durch Antipsychotika | Anticholinergika verringern die cholinerge Aktivität und stellen das Gleichgewicht zwischen cholinergem und dopaminergem System wieder her. | |
Verlust von dopaminergen Neuronen der Pars compacta in der Substantia nigra und in anderen Bereichen, mit reduzierten Dopamin- und Metenkephalin-Spiegeln, die das Dopamin-Acetylcholin-Gleichgewicht verändern und zur Überaktivität von Acetylcholin im Striatum führen | Levodopa erreicht den synaptischen Spalt, wird über präsynaptische nigrale Neuronen vom Axon aufgenommen und zu Dopamin dekarboxyliert, das in den Spalt sezerniert wird, um dendritische Dopaminrezeptoren zu aktivieren. Amantadin erhöht die präsynaptische Freisetzung von Dopamin; Dopaminagonisten stimulieren Dopaminrezeptoren, allerdings binden Bromocriptin, Pramipexol und Ropinirol nur an D2-, D3-, und D4-Dopaminrezeptorsubtypen. Anticholinergika reduzieren die Aktivität des cholinergen Systems, so stellen sie das Gleichgewicht von Dopamin und Acetylcholin wieder her. MAO-B-Hemmer verhindern die Wiederaufnahme von Dopamin, indem sie die Dopaminspiegel erhöhen. Selegilin, ein MAO-B-Hemmer, blockiert den Dopaminabbau und verlängert somit die Antwort auf Levodopa und ermöglicht eine reduzierte Dosierung von Carbidopa/Levodopa. Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) hemmen ebenfalls den Dopaminabbau. | |
Erhöhung von präsynaptischer Dopaminfreisetzung, Dopaminsynthese, Sensitivität oder Dichte postsynaptischer Dopaminrezeptoren oder eine Kombination davon | Antipsychotika blockieren Dopaminrezeptoren und reduzieren die dopaminerge Überaktivität auf ein normales Niveau. Haloperidol blockiert vorzugsweise D2- und D3-Rezeptoren (hohe Affinität) sowie D4-Rezeptoren (geringe Affinität) in mesokortikalen Bereichen. Clozapin bindet mit hoher Affinität D4- und 5-HT2-Rezeptoren, was eine Beteiligung des 5-HT-Systems an der Pathogenese der Schizophrenie und der Response auf die Behandlung nahelegt. Clozapin birgt ein signifikantes Leukopenierisiko. Olanzapin und Risperidon haben, ähnlich wie Haloperidol, ebenfalls eine hohe Affinität zu 5-HT2- und D2-Rezeptoren. | |
Hypersensitive Dopaminrezeptoren aufgrund einer chronischen Blockade durch Antipsychotika | Eine Dosisreduktion von Antipsychotika kann die Hypersensitivität der Dopaminrezeptoren verringern; in einigen Fällen können die Veränderungen jedoch irreversibel sein. | |
Normale Neurotransmitter, die vom Immunsystem blockiert oder zerstört werden | ||
Spiegelt die Inaktivierung von Acetylcholinrezeptoren und postsynaptischen histochemischen Veränderungen an der neuromuskulären Endplatte durch Autoimmunreaktionen wider | Anticholinergika hemmen die Acetylcholinesterase, erhöhen die Acetylcholinspiegel an der Endplatte, stimulieren indirekt verbliebene Rezeptoren und verstärken somit die Muskelaktivität. | |
Abnahme der neuronalen Aufnahme von Neurotransmittern | ||
Zerstörung der oberen und unteren Motoneuronen, möglicherweise teilweise verursacht durch Glutamatneurotoxizität | Riluzol, das die glutamaterge Übertragung hemmt, verlängert ihr Überleben moderat. | |
Normale Neurotransmitter bei Ionenkanaldefekten | ||
Episodische Ataxie | Defekte spannungsabhängige Kaliumkanäle, die distale Muskelwogen und Koordinationsstörungen verursachen (Myokymie) | Die Behandlung mit Acetazolamid ist bei einigen Formen von episodischer Ataxie wirksam. |
Hyperkaliämische periodische Paralyse | Natriumkanalinaktivierung | Schwere Anfälle können durch Kalziumglukonat, Glukose und Insulin beendet werden. |
Hypokaliämische periodische Paralyse | Defekte spannungsabhängige Kalziumkanäle | Akute Anfälle können durch Kaliumsalze beendet werden. Acetazolamid ist zur Prävention wirksam. |
Antikörper, die die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin verringern | Kortikosteroide, 3,4-Diaminopyridin (DAP), Guanidin, IVIG und Plasmapherese können helfen. | |
Paramyotonia congenita | Defekte spannungsabhängige Natriumkanäle verursachen kälteinduzierte Myotonie und episodische Schwäche | Mexiletin (ein Natriumkanalblocker) und Acetazolamid (ein Carboanhydrase-Inhibitor) können helfen. |
Rasmussen-Enzephalitis | Postvirale Produktion von Antikörpern gegen Glutamatrezeptoren beeinflussen glutamatgesteuerte Kanäle Markanteste Form von Epilepsia partialis continua | Kortikosteroide und antivirale Arzneimittel sind in der Regel unwirksam. Die funktionelle Hemisphärektomie (z. B. Durchtrennung des Corpus callosum) kann Krampfanfälle kontrollieren, wenn keine Spontanremission eintritt. |
Startle-Krankheit (Hyperekplexie, Stiff-Baby-Syndrom) | Mutation im Gen für die alpha-1-Untereinheit des Glycin-gesteuerten Kanals Charakteristika sind Steifigkeit, nächtliche Myoklonien und eine exzessive Schreckreaktion mit Hyperreflexie und plötzlichem Umfallen | Clonazepam oder bestimmte andere Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Phenobarbital, Diazepam, Valproat) können zu einer Besserung führen. |
Vergiftung | ||
Hemmung der Acetylcholinfreisetzung aus Motoneuronen durch das Toxin aus Clostridium botulinum | Es gibt keine spezifische Pharmakotherapie. Winzige Mengen des Toxins werden verwendet, um bestimmte Dystonien, Spastik, neuropathischen Schmerz und Migräne zu behandeln oder um kosmetisch Hautfalten zu glätten. | |
Amanita muscaria (Fliegenpilz): Enthält Ibotensäure (mit Glutamat-ähnlichen Wirkungen) und einen Muscimol-ähnlichen Metaboliten (die Wirkungen ähneln denen von GABA) Inocybe (Trichterling) und Clitocybe (Risspilz) Spezies: Stimulation von Muskarinrezeptoren durch Muskarin und verwandte Verbindungen | Die Behandlung ist unterstützend, da kein Arzneimittel die Auswirkungen auf die Neurotransmission umkehren kann. Atropin hilft, muskarinische Erscheinungen umzukehren. | |
Irreversible Hemmung der Acetylcholinesterase und deutlicher Anstieg der Acetylcholinspiegel im synaptischen Spalt | Pralidoxim entfernt das Toxin von der Acetylcholinesterase und unterstützt die Umkehr von nikotinischen und muskarinischen Erscheinungen. Atropin hilft, muskarinische Effekte schnell umzukehren. | |
Schlangengift von Bungarus multicinctus (Taiwanesischer gebänderter Krait) | Blockiert Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte durch alpha-Bungarotoxin | Ein Gegengift scheint wirksam zu sein und ist verfügbar. |
* Das Lambert-Eaton-Syndrom ist ein antikörpervermitteltes paraneoplastisches Syndrom, das in der Regel bei kleinzelligem Bronchialkarzinom auftritt. Es kann bereits vorliegen, bevor sich der Tumor manifestiert. | ||
CGRP = Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid; CRF = Kortikotropin(ACTH)-Releasing-Faktor; GABA = Gamma-Aminobuttersäure; H2S = Schwefelwasserstoff; 5-HT = Serotonin; IVIG = IV-Immunglobuline; MAO = Monoaminoxidase; MAO-B = MAO Typ B; NMDA =N-Methyl-d-Aspartat; NO = Stickstoffmonoxid; NSAID = nichtsteroidale Antirheumatika; PIP2 = Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat. | ||
