Das multiple Myelom ist eine maligne Tumorerkrankung der Plasmazellen, die monoklonale Immunglobuline produzieren, in angrenzendes Knochengewebe eindringen und dieses zerstören. Zu den häufigen Manifestationen gehören lytische Läsionen in den Knochen, die Schmerzen und/oder Frakturen verursachen, Niereninsuffizienz, Hyperkalzämie, Anämie und wiederkehrende Infektionen. Die Diagnose erfordert in der Regel den Nachweis von M-Protein (das manchmal im Urin und nicht im Serum vorhanden ist, aber selten ganz fehlt) und/oder einer Leichtketten-Proteinurie sowie von überschüssigen Plasmazellen im Knochenmark. Die spezifische Behandlung umfasst meist eine Kombination aus konventioneller Chemotherapie, Kortikosteroiden und einem oder mehreren zusätzlichen Medikamenten wie Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib), immunmodulierende Wirkstoffe (z. B. Lenalidomid, Thalidomid, Pomalidomid) oder monoklonale Antikörper (z. B. Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab). Antikörper- und T-Zell-basierte Ansätze zur gezielten Bekämpfung von B-Zell-Reifungsantigenen haben sich als wirksam erwiesen. Hoch dosiertes Melphalan gefolgt von einer autologen peripheren Blutstammzellentransplantation kann ebenfalls eingesetzt werden.
(Siehe auch Plasmazellkrankheiten im Überblick.)
In den Vereinigten Staaten liegt das Lebenszeitrisiko für ein Multiples Myelom bei 1 zu 132 (0,76%) (1). Das Medianalter beträgt etwa 70 Jahre. Die Prävalenz ist bei dunkelhäutigen doppelt so hoch wie bei hellhäutigen Personen. Die Männer sind leicht in der Überzahl. Die Ätiologie ist unbekannt, obwohl chromosomale und genetische Faktoren, Strahlentherapie und Chemikalien vermutet werden.
Die American Cancer Society schätzt, dass im Jahr 2023 in den Vereinigten Staaten etwa 35.730 neue Fälle von multiplem Myelom diagnostiziert werden und etwa 12.590 Todesfälle zu erwarten sind (1).
Allgemeine Literatur
1. American Cancer Society. Key Statistics About Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2023.
Pathophysiologie des multiplen Myeloms
Das durch maligne Plasmazellen produzierte Paraprotein (monoklonales Immunglobulinprotein) ist bei etwa 55% der Myelom-Patienten IgG, bei etwa 20% IgA. Von den Patienten, die entweder IgG oder IgA produzieren, weisen 40% außerdem eine Bence-Jones-Proteinurie auf, die durch freie monoklonale kappa (κ)- oder lambda (λ)-Leichtketten im Urin gekennzeichnet ist. Bei 15–20% der Patienten sezernieren die Plasmazellen nur Bence-Jones-Proteine. Das IgM- und das IgD-Myelom machen jeweils etwa 1% der Fälle aus, wobei das IgD-Myelom bei Patienten asiatischer Abstammung häufiger vorkommt. IgE-Myelome sind äußerst selten. Selten haben Patienten kein M-Protein in Blut und Urin, obwohl der derzeit verwendete serumfreie Leichtkettenassay heute bei vielen dieser ehemals so genannten nicht sekretorischen Patienten monoklonale Lichtketten zeigt.
Diffuse Osteoporose oder diskrete osteolytische Läsionen sind oft vorhanden, wobei die häufigsten Stellen das Becken, die Wirbelsäule, die Rippen, der Oberschenkelknochen, der Oberarmknochen und der Schädel sind. Die Läsionen werden durch Knochenverdrängung infolge expandierender Plasmozytome oder durch Zytokine verursacht, die von malignen Plasmazellen sezerniert werden, Osteoklasten aktivieren und Osteoblasten unterdrücken, was zu Knochenverlust führt. Die Osteolysen sind üblicherweise multipel; gelegentlich finden sich solitäre intramedulläre Raumforderungen. Ein erhöhter Knochenverlust kann auch zu Hyperkalzämie führen. Extraossäre solitäre Plasmozytome sind untypisch, können aber in jedem Gewebe, vor allem im oberen Respirationstrakt, auftreten.
Bei vielen Patienten liegt bei der Diagnosestellung ein Nierenversagen vor oder es entwickelt sich im Verlauf der Erkrankung. Das Nierenversagen hat viele Ursachen, und meistens resultiert es aus einer Ablagerung von Leichtketten in den distalen Tubuli (myelombedingte Nierenerkrankung) oder aus Hyperkalzämie.
Die Patienten entwickeln häufig eine Anämie, die in der Regel auf eine Nierenerkrankung oder eine Unterdrückung der Erythropoese durch Krebszellen zurückzuführen ist, aber auch andere, nicht damit zusammenhängende Ursachen haben kann, wie Eisenmangel oder Vitamin-B12-Mangel.
Aufgrund des Mangels an normalen Antikörpern und anderer Immunstörungen haben einige Patienten eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen. Virale Infektionen, insbesondere Herpes-Zoster-Infektionen, treten als Folge von Behandlungsmodalitäten wie Proteasominhibitoren (z. B. Bortezomib, Ixazomib, Carfilzomib) und monoklonalen Antikörpern (z. B. Daratumumab, Elotuzumab, Isatuximab) auf.
Amyloidose entsteht bei 10% der Myelom-Patienten, am häufigsten bei jenen mit M-Proteinen des Lambda-Typs.
Es gibt verschiedene Ausprägungen des multiplen Myeloms (siehe Tabelle Variante Ausprägungen des multiplen Myeloms).
Symptome und Anzeichen des multiplen Myeloms
Persistierende Knochenschmerzen (besonders im Rücken oder Thorax), Nierenversagen und wiederkehrende bakterielle Infektionen sind die häufigsten Probleme bei der Präsentation, aber viele Patienten werden identifiziert, wenn routinemäßige Labortests einen erhöhten Gesamtproteinspiegel im Blut, Proteinurie oder unerklärliche Anämie oder Nierenversagen zeigen.
Zeichen einer Anämie können vorherrschen oder bei einigen Patienten der alleinige Grund für weitere Untersuchungen sein, manche Patienten weisen Zeichen eines Hyperviskositätssyndroms auf.
Pathologische (Fragilitäts-)Frakturen (d. h. Frakturen, die mit minimalem oder keinem Trauma auftreten) sind häufig, und der Zusammenbruch der Wirbel kann zu Kompression des Rückenmarks und Paraplegie führen.
Periphere Neuropathie, Karpaltunnelsyndrom (insbesondere mit assoziierter Amyloid-Erkrankung), abnorme Blutungen und Symptome von Hyperkalzämie (z. B. Polydipsie, Dehydrierung) sind häufig.
Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie sind ungewöhnlich.
Diagnose des multiplen Myeloms
Vollständiges Blutbild (CBC) mit Thrombozyten, peripherem Blutausstrich und Chemie-Panel (Blut-Harnstoff-Stickstoff [BUN], Kreatinin, Kalzium, Harnsäure, Laktatdehydrogenase [LDH])
Ektrophorese von Serum- und Urinprotein (bei einer 24-stündigen Urinsammlung) mit nachfolgender Immunfixation; quantitative Immunoglobuline; freie Leichtketten im Serum
Röntgenaufnahmen (Skelettuntersuchung) und entweder eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-CT-Untersuchung oder eine Ganzkörper-MRT
Knochenmarkuntersuchung, einschließlich konventioneller zytogenetischer und fluoreszierender In-situ-Hybridisierungsstudien (FISH)
Der Verdacht auf ein multiples Myelom besteht bei Patienten > 40 Jahren mit persistierenden, ungeklärten Knochenschmerzen, insbesondere nachts oder in Ruhe, anderen typischen Symptomen oder ungeklärten Laboranomalien (wie z. B. erhöhte Blut- oder Harnproteine, Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz oder Anämie) oder Röntgenbildern, die eine pathologische Fraktur oder lytische Läsionen zeigen.
Die Laboruntersuchungen umfassen routinemäßige Bluttests, LDH, Beta-2-Mikroglobulin im Serum, Urin- und Serum-Immun- und Proteinelektrophorese, freie Leichtketten im Serum. Die Patienten sollten sich auch einer Skelettuntersuchung unterziehen und, da sie empfindlicher auf Knochenerkrankungen reagieren als Röntgenaufnahmen, entweder einem PET-CT-Scan oder einer Ganzkörper-MRT. Eine Knochenmarkuntersuchung ist ebenso erforderlich wie konventionelle Zytogenetik und FISH-Untersuchungen (zur Übersicht siehe [1, 2]).
Routineblutuntersuchungen beinhalten Blutbild und klinische Chemie. Eine Anämie findet sich in 80% der Patienten, typischerweise normozytär und normochrom mit Geldrollenbildung, wobei es sich um Anhäufungen von 3–12 Erythrozyten handelt, die gestapelt aneinandergereiht sind. Leukozyten- und Thrombozytenwerte liegen üblicherweise im Normbereich. Serum-Harnstoff-Stickstoff, Serum-Kreatinin, LDH, Beta-2-Mikroglobulin und Serumharnsäure können erhöht sein. Die Anionenlücke ist manchmal erniedrigt. Eine Hyperkalzämie findet sich bei Diagnosestellung in etwa 10% der Patienten.
Die Immun- und Proteinelektrophorese wird an einer Serumprobe und an einer Urinprobe durchgeführt, die aus einer 24-Stunden-Sammlung konzentriert wurden, um die Menge des M-Proteins im Urin zu quantifizieren. Die Serumelektrophorese weist bei 80–90% der Patienten Paraproteine nach. Bei den restlichen 10 bis 20% handelt es sich um Patienten, die nur freie monoklonale Leichtketten (Bence-Jones-Protein) aufweisen, die mittels Urinprotein- und Immunelektrophorese nachgewiesen werden können. Selten haben die Patienten eine IgM-, IgD- oder IgE-Erkrankung. Bei einem kleinen Teil der Patienten ist das monoklonale Protein zum Zeitpunkt der Diagnose nicht nachweisbar; im Verlauf der Krankheit weisen jedoch immer mehr Patienten ein monoklonales Protein auf.
Die Immunfixationselektrophorese kann die Immunglobulinklasse der M-Proteine (IgG, IgA oder weniger häufig IgD, IgM oder IgE) nachweisen und Leichtkettenproteine aufdecken, falls die Serumimmunelektrophorese ein falsch-negatives Ergebnis bringt. Die Immunfixationselektrophorese wird bei negativer Serumelektrophorese durchgeführt, falls ein multiples Myelom vermutet wird.
Eine serumfreie Leichtkettenanalyse mit Abgrenzung der Kappa- und Lambda-Verhältnisse oder Unterschiede zwischen den beteiligten und unbeteiligten Leichtketten hilft, die Diagnose zu bestätigen und kann auch verwendet werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu überwachen und prognostische Daten zu liefern.
Der Serumspiegel von Beta-2-Mikroglobulin wird gemessen, wenn die Diagnose bestätigt oder sehr wahrscheinlich ist, und wird zusammen mit Serumalbumin zur Einstufung der Patienten im Rahmen des internationalen Staging-Systems verwendet (siehe Tabelle Überarbeitetes internationales Staging-System für das multiple Myelom). Beta-2-Mikroglobulin ist ein kleines Protein auf der Membran aller Zellen. Seine Konzentration variiert direkt mit der Tumormasse und dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung.
Die Röntgenaufnahmen umfassen eine Bewertung des Skeletts (d. h. einfache Röntgenaufnahme des Schädels, der Knochen, der Wirbelsäule, des Beckens und der Rippen). Ausgestanzte lytische Knochenläsionen oder eine diffuse Osteoporose finden sich bei 80% der Fälle. Skelettszintigraphien sind gewöhnlich nicht hilfreich. Ganzkörper-MRT können mehr Details aufdecken und werden durchgeführt, wenn Schmerzen oder neurologische Symptome an bestimmten Stellen auftreten. PET-CT-Scans liefern prognostische Informationen und dabei helfen, festzustellen, ob die Patienten ein einzelnes Plasmozytom oder multiple Myelome haben.
Image courtesy of Michael J. Joyce, MD, und Hakan Ilaslan, MD.
Eine Knochenmarkaspiration und eine Knochenmarkbiopsie werden durchgeführt. Sie können lose Anordnungen oder Anhäufungen von Plasmazellen aufdecken. Ein Myelom ist diagnostiziert, wenn ≥ 10% der Zellen Plasmazellen sind. Jedoch ist die Art der Knochenmarkbeteiligung variabel, weshalb einige Proben von Myelom-Patienten < 10% Plasmazellen haben können. Der Anteil der Plasmazellen im Knochenmark ist jedoch selten normal. Die Plasmazellmorphologie korreliert nicht mit der Klasse der synthetisierten Immunglobuline. Chromosomenuntersuchungen am Knochenmark (z. B. mit zytogenetischen Testverfahren wie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Immunhistochemie) können spezifische karyotypische Anomalien in Plasmazellen aufdecken, die Behandlungsentscheidungen beeinflussen können und mit unterschiedlichen Überlebensraten assoziiert sind.
Die Diagnose und Abgrenzung von anderen malignen Erkrankungen (z. B. metastasierendes Karzinom, Lymphom, Leukämie) und die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz erfordern in der Regel mehrere Kriterien:
Klonale Knochenmarkplasmazellen oder Plasmozytom
M-Protein im Plasma und/oder im Urin
Organschaden (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie oder Skelettläsionen)
Bei Patienten mit Paraprotein im Serum gilt das Myelom als nachgewiesen, wenn eine Bence-Jones-Proteinurie > 200 mg/24 h oder anomale freie Leichtketten im Serum, osteolytische Läsionen (ohne Nachweis einer metastatasierenden Tumorerkrankung oder einer granulomatösen Krankheit) und eine flächige oder gruppierte Anhäufung von Plasmazellen im Knochenmark vorliegen.
Literatur zur Diagnose
1. Sive J, Cuthill K, Hunter H, Kazmi M, Pratt G, Smith D and on behalf of British Society of Haematology: Guidelines on the diagnosis, investigation and initial treatment of myeloma: a British Society for Haematology/UK Myeloma Forum Guideline. Brit J Haematol 193:245–268, 2021. doi:10.1111/bjh.17410
2. Rajkumar SV: Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 97(8):1086-1107, 2022. doi:10.1002/ajh.26590
Prognose für das multiple Myelom
Das multiple Myelom ist fortschreitend und unheilbar, aber die mediane 5-Jahres-Überlebensrate hat sich dank der Fortschritte bei der Behandlung auf 58% verbessert (1). Ungünstige prognostische Anzeichen zum Zeitpunkt der Diagnose sind ein höheres Stadium, ein niedrigerer Serumalbuminspiegel, ein höherer Beta-2-Mikroglobulinspiegel, ein erhöhter LDH-Cholesterin-Spiegel, spezifische zytogenetische Anomalien in den Tumorzellen und ein höherer Gehalt an bösartigen Zellen im Blut. Patienten mit Nierenversagen haben anfänglich ebenfalls eine ungünstige Prognose, es sei denn, die Nierenfunktion hat sich durch die Therapie verbessert, die in der Regel aktuelle Behandlungsmöglichkeiten anwendet.
Weil das multiple Myelom letztlich zum Tod führt, dürften die Patienten von Gesprächen rund um die Pflege in der Terminalphase profitieren, an der die Ärzte und betroffene Familienmitglieder sowie Freunde teilnehmen. Es können Punkte wie Patientenverfügung, Verwendung von Magensonden und Schmerzlinderung besprochen werden.
Hinweis zur Prognose
1. American Cancer Society: Multiple Myeloma: Early Detection, Diagnosis, and Staging. Survival Rates for Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2023.
Behandlung des multiplen Myeloms
Konventionelle Chemotherapie bei symptomatischen Patienten
Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid und/oder Bortezomib, Carfilzomib oder Ixazomib, plus Kortikosteroide und/oder konventionelle Chemotherapie
Monoklonale Antikörper, einschließlich Elotuzumab, Isatuximab, und Daratumumab
Insbesondere bei rezidivierendem oder refraktärem Myelom: Selektiver Inhibitor des nuklearen Exports (SINE) Selinexor und der Histon-Deacetylase-Inhibitor Panobinostat
Insbesondere bei rezidiviertem oder refraktärem Myelom sind immunbasierte Behandlungen, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen, das auf Myelomzellen in hohem Maße exprimiert wird
Der BCL-2-Inhibitor (BCL2-Apoptoseregulator) Venetoclax für Patienten, deren maligne Zellen den Genmarker t(11;14) aufweisen
Erhaltungstherapie mit Kortikosteroiden, Thalidomid und/oder Lenalidomid sowie Proteasom-Inhibitoren, insbesondere orales Ixazomib
Möglicherweise autologe Stammzelltransplantation
Möglicherweise Strahlentherapie in spezifischen symptomatischen Bereichen, die nicht auf die systemische Therapie ansprechen
Behandlung von Komplikationen (Anämie, Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Infektionen und Skelettläsionen (insbesondere solche, die mit einem hohen Frakturrisiko verbunden sind)
Die Behandlung eines Myeloms hat sich in den letzten zwanzig Jahren verbessert, und das langfristige Überleben ist ein realistisches Therapieziel. Die Therapie beinhaltet die direkte Behandlung von malignen Zellen bei symptomatischen Patienten oder denjenigen mit Organdysfunktionen, die mit dem Myelom zusammenhängen (Anämie, Nierenversagen, Hyperkalzämien oder Knochenerkrankung).
Zu den Risikofaktoren für die Notwendigkeit einer raschen Behandlung des Myeloms bei Patienten, die anfänglich eine Organdysfunktion aufweisen, gehören
> 60% Plasmazellen im Knochenmark
> 1 Läsion im MRT
Spiegel der freien Leichtketten im Serum > 100 mg/l
Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird davon ausgegangen, dass sie ein aktives Myelom haben und sofort behandelt werden müssen, obwohl fast alle randomisierten klinischen Studien zur frühzeitigen Behandlung dieser Patienten keine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit ergeben haben. Patienten ohne diese Risikofaktoren oder Endorganfunktionsstörungen profitieren wahrscheinlich nicht von einer sofortigen Behandlung, die in der Regel so lange verweigert wird, bis Symptome oder Komplikationen auftreten.
Behandlung von malignen Zellen
Konventionelle Chemotherapie in der Vergangenheit war die initiale Behandlung des multiplen Myeloms, bestehend aus oralem Melphalan und Prednison in Zyklen von 4 bis 6 Wochen für 8 bis 12 Zyklen mit monatlicher Auswertung des Ansprechens. Bessere Ergebnisse wurden jedoch mit einem zusätzlichen Proteasom-Inhibitor wie Bortezomib, Carfilzomib oder Ixazomib oder mit den immunmodulatorischen Wirkstoffen Lenalidomid oder Thalidomid erzielt. Andere Chemotherapeutika, einschließlich Cyclophosphamid, Bendamustin, Doxorubicin und das analoge pegylierte liposomale Doxorubicin (Doxorubicin liposomal), sind ebenfalls effektiver, wenn sie mit einem immunomodulatorischen Medikament (Thalidomid, Lenalidomid oder Bortezomib) kombiniert werden. Die Überlebenschancen sind besser, wenn die Erstbehandlung sowohl Bortezomib als auch Lenalidomid mit Kortikosteroiden umfasst. Die Zugabe des monoklonalen Antikörpers Daratumumab zu Bortezomib und Dexamethason als Teil der Erstbehandlung scheint die Ergebnisse zu verbessern (1).
Das Ansprechen auf die Behandlung (siehe Tabelle Definition der Reaktion auf die Krebsbehandlung) wird angezeigt durch
Verminderung des M-Proteins im Serum und Urin
Verringerung des Gehalts der betroffenen serumfreien Leichtketten
Erhöht die Anzahl der Erythrozyten
Verbesserung der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenversagen
Normalisierung der Kalziumspiegel bei Patienten mit erhöhten Spiegeln
Abnahme der Knochenschmerzen
Abnahme der Müdigkeit
Eine autologe periphere Blutstammzelltransplantation kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine adäquate kardiale, hepatische, pulmonale und renale Funktion aufweisen, besonders dann, wenn die Krankheit stabil ist oder auf einige Zyklen der initialen Therapie angesprochen hat. Die neueren Behandlungsmöglichkeiten sind jedoch hochwirksam und können eine Transplantation weniger oft notwendig oder sogar auch ganz überflüssig machen. Jüngste klinische Studien zeigen ein längeres progressionsfreies Überleben, aber keine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit, wenn Patienten im Rahmen der Ersttherapie eine Stammzelltransplantation erhalten (2).
Eine allogene Stammzelltransplantation nach nicht-myeloablativer Therapie (z. B. niedrig dosiertes Cyclophosphamid und Fludarabin oder Strahlentherapie) kann bei einigen Patienten zu einem myelomfreien Überleben von 5–10 Jahren führen. Allerdings befindet sich die allogene Stammzelltransplantation mit myeloablativer oder nicht-myeloablativer Chemotherapie aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die aus der Graft-versus-Host-Krankheit resultiert, noch im experimentellen Stadium.
Behandlung des rezidivierten oder refraktären Myeloms
Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom können Kombinationen eines Proteasom-Inhibitors (Bortezomib, Ixazomib oder Carfilzomib) mit einem immunmodulatorischen Mittel (Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid) und Chemotherapie oder Kortikosteroiden verwendet werden. Diese Arzneimittel werden üblicherweise mit weiteren wirksamen Arzneimitteln kombiniert, mit denen der Patient bisher noch nicht behandelt wurde, auch wenn Patienten mit verlängerten Remissionen auf eine erneute Behandlung mit demselben Regime mit einer initialen Remission reagieren können. Patienten, die auf eine bestimmte Kombination von Medikamenten nicht ansprechen, könnten Verbesserungen zeigen, wenn ein anderes Medikament in derselben Klasse (z. B. Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren, Chemotherapeutika) als Ersatz eingesetzt wird.
Monoklonale Antikörper, die gegen Proteine auf Myelomzellen gerichtet sind, können auch bei rezidiviertem oder refraktärem Myelom hochwirksam sein. Zu den monoklonalen Antikörpern gehören Daratumumab, Isatuximab und Elotuzumab. Diese Antikörper sind wirksamer, wenn sie mit den immunmodulatorischen Wirkstoffen Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid und Dexamethason kombiniert werden. Daratumumab zeigt bessere Ergebnisse in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason, (3), und sowohl Daratumumab als auch Isatuximab zeigen ebenfalls eine bessere Wirksamkeit, wenn sie mit Carfilzomib und Dexamethason kombiniert werden. Eine Behandlung mit einem dieser monoklonalen Antikörper und nur Dexamethason ist jedoch bei vielen Patienten wirksam, ohne die Kosten und Nebenwirkungen zusätzlicher Medikamente.
Der selektive Inhibitor des nuklearen Exports (SINE) Selinexor und der Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDACi) Panobinostat sind besonders wirksam, wenn sie mit anderen aktiven Myelom-Arzneimitteln kombiniert werden.
Es gibt drei wirksame Immuntherapien, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen. Zu diesen Behandlungen gehören zelluläre Therapien für das Myelom, die chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zell-Therapien Idecabtagene Vicleucel und Ciltacabtagene Autoleucel sowie ein bispezifischer Antikörper Teclistamab, der ebenfalls auf CD3 auf T-Zellen abzielt. Obwohl diese Behandlungen wirksam sind, können sie erhebliche akute Nebenwirkungen verursachen (Zytokin-Release-Syndrom, neurologische Probleme) und ein hohes Risiko für anhaltende schwere Infektionen verursachen.
Der oral verabreichte BCL-2-Inhibitor Venetoclax hat sich als wirksam bei der Behandlung von Patienten erwiesen, deren Myelomzellen den genetischen Marker t(11;14) aufweisen (4).
Erhaltungstherapie
Erhaltungstherapien mit nicht zytotoxisch wirksamen Substanzen wie Interferon alpha wurden versucht, das die Remission verlängert, aber die Überlebensdauer nicht verbessert und Nebenwirkungen aufweist. Auch Kortikosteroide alleine sind in der Erhaltungstherapie wirksam.
Thalidomid kann auch als Erhaltungstherapie wirksam sein, und Lenalidomid allein oder mit Kortikosteroiden ist als Erhaltungstherapie wirksam. Allerdings gibt es einige Bedenken hinsichtlich sekundärer Malignome bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Lenalidomid erhalten, insbesondere nach autologer Stammzelltransplantation. Daher muss das Risiko der Entwicklung von Sekundärkarzinomen gegen die verbesserte Überlebensrate abgewogen werden.
Der orale Proteasom-Inhibitor Ixazomib ist als Einzelwirkstoff in der Erhaltungstherapie wirksam. Ob die Kombination von Ixazomib mit Lenalidomid wirksamer ist, ist nicht bekannt.
Die Rolle der Antikörper als Erhaltungstherapie muss noch definiert werden.
Behandlung von Komplikationen
Neben der direkten Behandlung von malignen Zellen muss die Therapie auch auf Komplikationen ausgerichtet sein, darunter:
Anämie
Hyperkalzämie
Hyperurikämie
Infektionen
Niereninsuffizienz
Skelettläsionen
Rekombinantes Erythropoetin kann zur Behandlung einer Anämie bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Anämie durch die Chemotherapie nicht ausreichend behoben wird. Falls die Anämie kardiovaskuläre oder gravierende systemische Symptome verursacht, werden Erythrozytenkonzentrate transfundiert. Ein Plasmaaustausch ist indiziert, wenn der Patient eine Hyperviskosität entwickelt, was bei Patienten mit Myelom selten vorkommt. Oft haben Patienten Eisenmangel aus Gründen, die nicht mit ihrem Myelom zusammenhängen und benötigen intravenöses Eisen. Bei Patienten mit Anämie sollten regelmäßig die Serum-Eisen-, Transferrin- und Ferritinwerte zur Überwachung des Eisenspeichers sowie der Vitamin B12-Spiegel gemessen werden.
Hyperkalzämie wird mit kräftiger Salurese, IV Bisphosphonaten (vorzugsweise Zoledronsäure) nach Rehydration und gelegentlich Calcitonin oder Prednison behandelt. Denosumab kann auch zur Behandlung von Hyperkalzämie eingesetzt werden insbesondere bei Patienten mit schwerem Nierenversagen. Patienten sollten kalziumhaltige Nahrungsmittel, Kalziumpräparate und Vitamin D meiden.
Hyperurikämie kann bei einigen Patienten mit einer hohen Tumorbelastung und zugrunde liegenden Stoffwechselproblemen auftreten. Die meisten Patienten benötigen jedoch kein Allopurinol. Allopurinol oder Rasburicase ist bei Patienten mit hohen Harnsäurespiegeln im Serum oder hoher Tumorlast und einem hohen Risiko für ein durch die Behandlung induziertes Tumorlyse-Syndrom indiziert.
Eine Infektionsgefahr besteht eher während einer chemotherapeutisch induzierten Neutropenie. Darüber hinaus treten Infektionen mit dem Herpes-Zoster-Virus häufig bei Patienten auf, die mit bestimmten Arzneimitteln, insbesondere mit den Proteasomenhemmern (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib) und den monoklonalen Antikörpern (Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab) behandelt werden. Die neueren, gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichteten Behandlungen sind mit einem sehr hohen Risiko einer schweren Infektion assoziiert.
Nachgewiesene bakterielle Infektionen sollten mit Antibiotika behandelt werden. Die prophylaktische Anwendung von Antibiotika wird nicht routinemäßig empfohlen.
Die prophylaktische Anwendung antiviraler Medikamente (z. B. Acyclovir, Valganciclovir, Famciclovir) ist für Patienten indiziert, die einen Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib) oder einen monoklonalen Antikörper (Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab) erhalten.
Die prophylaktische Gabe von Immunglobulin i.v. kann das Infektionsrisiko verringern, ist aber im Allgemeinen Patienten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln und häufig wiederkehrenden Infektionen vorbehalten.
Pneumokokken-Impfstoff und Influenza-Impfstoff sind zur Infektionsvorbeugung angezeigt, sind aber bei den meisten Patienten aufgrund ihrer krankheits- und behandlungsbedingten Immunschwäche nicht wirksam. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen wird bei immungeschwächten Patienten nicht empfohlen. Der nicht lebensfähige rekombinante Zoster-Impfstoff, kann im Gegensatz zu dem früheren abgeschwächten Zoster-Impfstoff, zur Vorbeugung von Herpes zoster verabreicht werden, ist aber ebenfalls nur begrenzt wirksam.
Eine renale Beeinträchtigung kann oft durch eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr verbessert werden. Selbst Patienten mit anhaltender massiver Bence-Jones-Proteinurie (≥ 10–30 g/Tag) können eine intakte Nierenfunktion aufweisen, falls eine Urinausscheidung > 2000 ml/Tag gewährleistet wird. Dehydratation in Kombination mit hochosmolarem IV Kontrastmittel kann bei Patienten mit Bence-Jones-Proteinurie ein akutes oligurisches Nierenversagen auslösen. Ein Plasmaaustausch kann in einigen Fällen effektiv sein. Nephrotoxische Medikamente sollten vermieden werden. Um diesen Zustand umzukehren, ist eine rasche und aggressive Behandlung des zugrunde liegenden Myeloms wichtig, um die Konzentration des nephrotoxischen monoklonalen Immunglobulins zu senken.
Skelettläsionen erfordern zahlreiche unterstützende Maßnahmen. Die Aufrechterhaltung der Gehfähigkeit und die Substitution von Kalzium und Vitamin D helfen, die Knochendichte zu erhalten. Der Vitamin D-Spiegel sollte bei der Diagnose und in regelmäßigen Abständen gemessen und die Vitamin D-Dosierung entsprechend angepasst werden. Analgetika und palliative Strahlentherapiedosen (18–24 gray) können Knochenschmerzen lindern. Jedoch kann die Strahlentherapie eine erhebliche Toxizität erzeugen und, weil sie die Knochenmarkfunktion unterdrückt, die Toleranz des Patienten für hämatotoxische Zytostatika beeinträchtigen.
Die meisten Patienten, insbesondere solche mit lytischen Läsionen und generalisierter Osteoporose oder Osteopenie, sollten monatlich IV Bisphosphonat (entweder Pamidronat oder Zoledronsäure) erhalten. Bisphosphonate reduzieren Skelettkomplikationen und Knochenschmerzen und können eine antitumoröse Wirkung haben. Für Patienten mit potenziell reversibler Niereninsuffizienz, die durch ein Myelom bedingt ist, aber nicht mit einer Hyperkalzämie oder mit anhaltenden Infusionsreaktionen nach einer Bisphosphonat-Infusion in Zusammenhang steht, bietet sich die monatliche Verabreichung von Denosumab (subkutan verabreicht) an, das im Gegensatz zu Bisphosphonaten nicht über die Nieren ausgeschieden wird und keine Infusionsreaktionen hervorruft. Sowohl Bisphosphonate als auch Denosumab können in seltenen Fällen eine Osteonekrose des Kiefers verursachen. Die Erhaltung einer ausgezeichneten Zahngesundheit und die Vermeidung von zahnärztlichen Explantaten und Implantaten sind wichtig, um das Risiko dieser Komplikation zu minimieren.
Literatur zur Behandlung
1. Abdallah N, Kumar SK. Daratumumab in untreated newly diagnosed multiple myeloma. Ther Adv Hematol 2019;10:2040620719894871. doi:10.1177/2040620719894871
2. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med 2022;387(2):132-147. doi:10.1056/NEJMoa2204925
3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;375(8):754-766. doi:10.1056/NEJMoa1606038
4. Sidiqi MH, Al Saleh AS, Kumar SK, et al. Venetoclax for the treatment of multiple myeloma: Outcomes outside of clinical trials. Am J Hematol 2021;96(9):1131-1136. doi:10.1002/ajh.26269
Wichtige Punkte
Maligne Plasmazellen produzieren monoklonales Immunglobulin und dringen in die Knochen ein und zerstören diese.
Die Ausweitung von Plasmozytomen und die Zytokinsekretion verursachen mehrere, diskrete, osteolytische Läsionen (in der Regel im Becken, in der Wirbelsäule, in den Rippen und im Schädel) und diffuse Osteoporose; Schmerzen, Knochenbrüche und Hyperkalzämie sind häufig.
Anämie und Nierenversagen sind häufig.
Amyloidose entwickelt sich bei etwa 10%, typischerweise bei Patienten, die überschüssige λ lambda-Leichtketten produzieren.
Eine Elektrophorese der Proteine im Serum und im Urin gefolgt von Immunfixation, quantitativen Immunglobulinen und der Messung der freien Leichtketten im Serum wird durchgeführt.
Führen Sie eine Knochenmarkaspiration und -biopsie durch.
Symptomatische Patienten und Patienten mit Organdysfunktion sollten mit einer medikamentösen Therapie behandelt werden, die Kortikosteroide, Chemotherapeutika, Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren, monoklonale Antikörper, selektive Inhibitoren des nuklearen Exports, Histon-Deacetylase-Inhibitoren und zelluläre und Antikörper-basierte Immuntherapien umfassen kann B-Zellreifungsantigen.
Eine Stammzelltransplantation ist für einige Patienten eine Option, aber neuere, hochwirksame Behandlungsmöglichkeiten können sie bei anderen überflüssig machen.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
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Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, et al: Diagnosis and management of multiple myeloma: A review. JAMA 327:464-477, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.0003
Cook G, Morris CTCM: Evolution or revolution in multiple myeloma therapy and the role of the UK. Brit J Haematol 191:542–551, 2020. doi:10.1111/bjh.17148
Gulla A, Anderson KC: Multiple myeloma: the (r)evolution of current therapy and a glance into the future. Haematologica 105:2358–2367, 2020. doi:10.3324/haematol.2020.247015
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Soekojo CY, Chng WJ: Treatment horizon in multiple myeloma. Eur J Haematol 109:425-440, 2022. doi: 10.1111/ejh.13840