Unter einer chronischen Pankreatitis versteht man eine persistierende Entzündung des Pankreas mit dauerhafter Organschädigung, mit Fibrose und Gangstrikturen, verbunden mit einer Verschlechterung der exokrinen und endokrinen Funktion (Pankreasinsuffizienz). Alkoholkonsum und Zigarettenrauchen sind zwei der Hauptrisikofaktoren. Bauchschmerzen sind das vorherrschende Symptom bei den meisten Patienten. Die Diagnose wird in der Regel durch bildgebende Verfahren und Sekretin-Pankreozymin-Test gestellt. Die Behandlung umfasst hauptsächlich die Schmerzkontrolle und die Behandlung der Pankreasinsuffizienz.
(Siehe auch Übersicht über Pankreatitis und Akute Pankreatitis.)
Die durch Entzündungen und rezidivierende Pankreasverletzungen verursachte Fibrose ist das Kennzeichen der chronischen Pankreatitis, muss jedoch von der durch den Alterungsprozess und die diabetische Pankreatopathie verursachten Fibrose unterschieden werden.
Eine chronische Pankreatitis kann eine Verkalkung des Pankreasparenchyms, die Bildung von intraduktalen Steinen oder beides sowie eine Pankreasatrophie verursachen.
Pathogenese der chronischen Pankreatitis
Die Pathogenese der chronischen Pankreatitis ist derzeit nicht vollständig aufgeklärt. Mehrere Mechanismen wurden vorgeschlagen.
Die Stein- und Kanalobstruktionstheorie besagt, dass die Krankheit auf eine Duktusobstruktion zurückzuführen ist, die durch die Bildung von proteinreichen Pfropfen infolge eines Protein-Bikarbonat-Ungleichgewichts aus unbekannten Gründen verursacht wird. Diese Pfropfen können verkalken und schließlich Steine in den Pankreasgängen bilden. Bei chronischer Obstruktion führt eine anhaltende Entzündung zu Fibrose, Pankreasgangverzerrung, Strikturen und Atrophie. Nach mehreren Jahren führen die fortschreitende Fibrose und Atrophie zu einem Verlust der exokrinen und endokrinen Funktion.
Die Nekrose-Fibrose-Hypothese postuliert, dass wiederholte Angriffe von akuter Pankreatitis mit Nekrose der Schlüssel zur Pathogenese der chronischen Pankreatitis sind. Im Laufe der Jahre ersetzt der Heilungsprozess das nekrotische Gewebe durch fibrotisches Gewebe, was zur Entwicklung einer chronischen Pankreatitis führt.
Eine Nervenscheidenhypotrophie und eine perineurale Entzündung können zur Entstehung chronischer Schmerzen beitragen.
Ätiologie der chronischen Pankreatitis
In den USA sind etwa 50% der Fälle von chronischer Pankreatitis auf starken Alkoholkonsum zurückzuführen, wobei die chronische Pankreatitis häufiger bei Männern als bei Frauen auftritt. Allerdings entwickelt nur eine Minderheit von Menschen mit anhaltender Alkoholexposition letztendlich eine chronische Pankreatitis, was darauf hindeutet, dass es andere Kofaktoren gibt, die erforderlich sind, um eine offene Erkrankung auszulösen. Zigarettenrauchen ist ein unabhängiger, dosisabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Pankreatitis (1). Sowohl starker Alkoholkonsum als auch Rauchen erhöhen das Risiko eines Krankheitsfortschritts, und ihre Risiken sind wahrscheinlich additiv. Ein Großteil der Fälle von chronischer Pankreatitis ist idiopathisch.
Die tropische Pankreatitis ist eine idiopathische Form der chronischen Pankreatitis, die bei Kindern und jungen Erwachsenen in tropischen Regionen wie Indien, Indonesien und Nigeria auftritt. Die tropische Pankreatitis ist gekennzeichnet durch ein frühes Erkrankungsalter, große Ductus calculi, einen beschleunigten Krankheitsverlauf und ein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Weniger häufige Ursachen für chronische Pankreatitis sind genetische Erkrankungen, systemische Erkrankungen und duktale Obstruktion durch Stenose, Steine oder Krebs (siehe Tabelle Ursachen der chronischen Pankreatitis).
Hinweis zur Ätiologie
1. Yadav D, Gawes RH, Brand RE, et al: Alcohol consumption, cigarette smoking, and the risk of recurrent acute and chronic pancreatitis. Arch Intern Med 169:1035–1045, 2009. doi: 10.1001/archinternmed.2009.125. Clarification and additional information. Arch Intern Med 171(7):710, 2011. doi:10.1001/archinternmed.2011.124
Komplikationen der chronischen Pankreatitis
Wenn Lipase- und Protease-Sekrete auf < 10% des Normalen reduziert werden, entwickelt der Patient eine Malabsorption, gekennzeichnet durch Steatorrhoe, das Passieren von fettigen Stühlen oder sogar Öltröpfchen, die im Wasser schwimmen und schwer zu spülen sind. In schweren Fällen können auch Unterernährung, Gewichtsverlust und Malabsorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) auftreten.
Eine Glukoseintoleranz kann jederzeit auftreten, aber ein offensichtlicher Diabetes mellitus (pankreatogener Diabetes oder Typ-3c-Diabetes) tritt jedoch in der Regel erst spät im Verlauf einer chronischen Pankreatitis auf. Patienten besitzen auch ein Risiko für Hypoglykämie weil Pankreas-Alpha-Zellen, die Glucagon (ein gegenregulierendes Hormon) produzieren, verloren gehen.
Andere Komplikationen der chronischen Pankreatitis umfassen
Bildung von Pseudozysten
Obstruktion des Gallenganges oder des Zwölffingerdarms
Unterbrechung des Pankreasganges (mit der Folge von Aszites oder Pleuraerguss)
Thrombose der Milzvene (kann Magenvarizen verursachen)
Pseudoaneurysmen von Arterien in der Nähe der Bauchspeicheldrüse oder Pseudozyste
Patienten mit chronischer Pankreatitis haben ein erhöhtes Risiko für ein Adenokarzinom des Pankreas, und dieses Risiko scheint für Patienten mit hereditärer und tropischer Pankreatitis am größten zu sein.
Symptome und Beschwerden der chronischen Pankreatitis
Bauchschmerzen und Pankreasinsuffizienz sind die primären Manifestationen der chronischen Pankreatitis. Schmerzen können in den frühen Stadien der chronischen Pankreatitis vor der Entwicklung von offensichtlichen strukturellen Anomalien in der Bauchspeicheldrüse bei der Bildgebung auftreten. Schmerz ist oft das dominante Symptom bei chronischer Pankreatitis und ist bei den meisten Patienten vorhanden. Der Schmerz ist gewöhnlich postprandial, befindet sich im Oberbauch und wird teilweise durch Sitzen oder Vorbeugen erleichtert. Die Schmerzattacken sind zunächst episodisch, werden aber später kontinuierlich.
10–15% der Patienten haben keine Schmerzen, sondern Symptome einer Malabsorption. Klinische Manifestationen der Pankreasinsuffizienz sind Blähungen, Abdomen, Steatorrhoe, Unterernährung, Gewichtsverlust und Müdigkeit.
Diagnose der chronischen Pankreatitis
Bildgebende Untersuchungen
Pankreasfunktionstests
Die Diagnose einer chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung kann schwierig sein, da Amylase und Lipase häufig als Folge eines signifikanten Verlustes der Pankreasfunktion normal sind. Die Diagnose stützt sich auf klinische Beurteilung, bildgebende Untersuchungen und Pankreasfunktionstests.
Patienten mit ungeklärter oder anhaltender Verschlechterung der Symptome sollten auf Pankreaskrebs untersucht werden, insbesondere wenn eine Bauchspeicheldrüsenstriktur festgestellt wird. Die Auswertung kann das Bürsten der Strikturen für die Zytologie und die Messung von Serummarkern (z. B. CA 19-9, karzinoembryonales Antigen) beinhalten.
Bildgebende Untersuchungen
Bei einem Patienten mit einer typischen Vorgeschichte von starkem Alkoholkonsum und wiederkehrenden Episoden von akuter Pankreatitis kann der Nachweis einer Pankreaskalkalzifizierung auf der Abdomenübersichtsaufnahme ausreichend sein. Allerdings treten solche Kalzifikationen typischerweise in späteren Stadien der Krankheit auf und sind auch dann nur bei ca. 30% der Patienten sichtbar. Die CT kann auch bei Patienten mit einer Vorgeschichte von starkem Alkoholkonsum eingesetzt werden, bei denen einfache Röntgenaufnahmen nicht diagnostisch sind.
Bei Patienten ohne eine typische Anamnese, aber mit Symptomen, die auf eine chronische Pankreatitis hindeuten, wird in der Regel das Abdomen-CT empfohlen, um Pankreaskrebs als Ursache für Schmerzen auszuschließen. Abdominal-CT kann verwendet werden, um Verkalkungen und andere Anomalien der Bauchspeicheldrüse (z. B. Pseudozysten oder erweiterte Gänge) zu erkennen, kann aber dennoch zu Beginn der Erkrankung normal sein.
Die MRT in Verbindung mit der Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie (MRCP) wird heute häufig zur Diagnose eingesetzt und kann sowohl Massen in der Bauchspeicheldrüse zeigen als auch eine optimale Visualisierung der mit einer chronischen Pankreatitis zusammenhängenden Veränderungen der Gänge ermöglichen. Die Verabreichung von IV Sekretin während der MRCP erhöht die Sensitivität für das Aufspüren von Duktusanomalien und ermöglicht auch eine funktionelle Beurteilung bei Patienten mit chronischer Pankreatitis. MRT ist genauer als CT und setzt Patienten keiner Strahlung aus.
Die endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) ist invasiv und wird nur selten zur Diagnose einer chronischen Pankreatitis eingesetzt. ERCP-Befunde könnten bei Patienten mit einer frühen chronischen Pankreatitis normal sein. Die ERCP sollte Patienten vorbehalten bleiben, bei denen eine therapeutische Intervention erforderlich ist.
Die endoskopische Sonographie ist weniger invasiv und ermöglicht die Erkennung subtiler Anomalien im Pankreasparenchym und im Pankreasgang. Diese Bildgebungsmodalität hat eine hohe Sensitivität, aber eine begrenzte Spezifität.
Pankreasfunktionstests
Die häufigsten Pankreasfunktionstests erfassen keine leichte bis mäßige exokrine Pankreasinsuffizienz mit ausreichender Genauigkeit. Spät in der Erkrankung werden Tests der exokrinen Pankreasfunktion zuverlässiger.
Pankreasfunktionstests werden klassifiziert als
Direkt: Überwachen Sie die tatsächliche Sekretion von exokrinen Pankreasprodukten (Bikarbonat und Enzyme).
Indirekt: Messen Sie die sekundären Auswirkungen des Mangels an Pankreasenzymen (z. B. Fett-Malabsorption).
Direkte Pankreasfunktionstests sind am nützlichsten bei Patienten, die ein früheres Stadium der chronischen Pankreatitis haben, bei denen bildgebende Untersuchungen nicht diagnostisch sind. Direkte Tests umfassen die intravenöse Infusion des Hormons Cholecystokinin, um die Produktion von Verdauungsenzymen zu messen oder die Infusion des Hormons Sekretin, um die Produktion von Bicarbonat zu messen. Die Duodenalsekrete werden unter Verwendung von gastroduodenalen Doppellumensammelröhrchen oder einem Endoskop gesammelt. Direkte Tests sind umständlich, zeitaufwendig und nicht gut standardisiert. Direkte Pankreasfunktionstests wurden meist aus der klinischen Praxis genommen und nur in wenigen spezialisierten Zentren durchgeführt.
Indirekte Pankreasfunktionstests sind bei der Diagnose früherer Stadien der chronischen Pankreatitis weniger genau. Diese Tests beinhalten Blut- oder Stuhlproben. Der Serum-Trypsinogen-Test ist ein kostengünstiger Test und ist in kommerziellen Laboratorien erhältlich. Sehr niedrige Konzentrationen von Trypsinogen im Serum (< 20 ng/ml) sind sehr spezifisch für chronische Pankreatitis. Ein 72-Stunden Test für Stuhlfäkalien bei Patienten, die eine fettreiche Diät befolgen, ist diagnostisch für Steatorrhoe. Dieser Test ist ziemlich zuverlässig, kann jedoch nicht die Ursache für die Malabsorption feststellen. In anderen Tests kann die fäkale Konzentration von Chymotrypsin und Elastase verringert werden. Die indirekten Tests sind weit verbreitet, weniger invasiv, kostengünstig und einfacher durchzuführen als die direkten Tests.
Behandlung der chronischen Pankreatitis
Schmerztherapie
Pankreasenzymsupplemente
Behandlung von Diabetes
Behandlung von anderen Komplikationen
Die Prognose für chronische Pankreatitis ist variabel.
Schmerztherapie
Die Schmerzkontrolle ist die schwierigste Aufgabe bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Pankreatitis. Zunächst sollten bei Patienten mit chronischer Pankreatitis energische Anstrengungen und angemessene Überweisungen zur Förderung der Raucherentwöhnung und der Alkoholabstinenz unternommen werden, um den Krankheitsverlauf so früh wie möglich zu verlangsamen. Zweitens sollten behandelbare Komplikationen der chronischen Pankreatitis wie Duodenal- oder Gallengangsobstruktion, die ähnliche Symptome verursachen können, gesucht werden. Patienten sollten eine fettarme (< 25 g/Tag) Diät einhalten (zu Reduktion der Pankreasenzymsekretion). Patienten mit chronischer Pankreatitis sollten über gesunde Lebensstilpraktiken informiert werden, und dies sollte bei jedem Besuch verstärkt werden.
Pankreas-Enzym-Ergänzung kann chronische Schmerzen reduzieren, indem sie die Freisetzung von Cholecystokinin aus dem Zwölffingerdarm unterdrückt und damit die Sekretion von Pankreasenzymen reduziert. Die Enzymtherapie ist bei Patienten mit weniger fortgeschrittener Erkrankung, bei Frauen und bei Patienten mit idiopathischer Pankreatitis erfolgreicher als bei Patienten mit alkoholischer Pankreatitis. Obwohl die Enzymtherapie wegen ihrer Sicherheit und ihrer minimalen Nebenwirkungen oft versucht wird, kann sie keinen wesentlichen Vorteil bei der Schmerzverbesserung bieten.
Häufig sind diese Maßnahmen nicht schmerzlindernd und erfordern eine erhöhte Menge an Opioiden, was das Suchtrisiko erhöht. Adjuvante Schmerzmittel wie trizyklische Antidepressiva, Gabapentin, Pregabalin und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wurden allein oder in Kombination mit Opioiden zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt; die Ergebnisse sind unterschiedlich. Die medikamentöse Behandlung von Schmerzen bei chronischer Pankreatitis ist oft unbefriedigend.
Glukokortikoide können zur Behandlung der autoimmunen Pankreatitis eingesetzt werden.
Andere Behandlungsmodalitäten schließen endoskopische Therapie, Lithotripsie, Zöliakie-Plexus-Nervenblockade und Operation ein.
Die endoskopische Therapie ist auf die Dekompression eines Pankreasganges gerichtet, der durch Strikturen, Steine oder beides verstopft ist und bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit entsprechender duktaler Anatomie eine Schmerzlinderung bewirken kann. Bei Vorliegen einer ausgeprägten Papillenstriktur oder Stenose im distalen Pankreasgang kann eine endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) mit Papillotomie, Stent-Einlage oder eine Dilatation wirksam sein. Pseudozysten können chronische Schmerzen verursachen. Einige Pseudozysten können endoskopisch drainiert werden.
Lithotripsie (Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie oder intraduktale Lithotripsie) wird normalerweise benötigt, um große oder betroffene Pankreassteine zu behandeln.
ie perkutane oder endoskopische ultraschallgesteuerte Nervenblockade des Plexus coeliacus mit einem Kortikosteroid und langwirkendem Anästhetikum kann bei einigen Patienten mit chronischer Pankreatitis eine kurzfristige Schmerzlinderung bewirken.
Eine chirurgische Therapiekann wirkungsvoll zur Schmerzlinderung beitragen. Operative Optionen sollten Patienten vorbehalten bleiben, die abstinent und in der Lage sind, ihre diabetische Stoffwechselfunktionsstörung, die möglicherweise durch Pankreasresektion verstärkt wird, zu behandeln. Eine Vielzahl von chirurgischen Optionen beinhalten Resektion und/oder Dekompression. Die Wahl des chirurgischen Eingriffs hängt von der Anatomie des Pankreasgangs, der Berücksichtigung lokaler Komplikationen, der Operationsgeschichte des Patienten und der lokalen Expertise ab. Ist z. B. der Pankreashauptgang > 5 bis 8 mm erweitert, lindert eine seitliche Pankreas- oder Partington-Rochelle-Modifikation des Puestow-Verfahrens bei etwa 70 bis 80% der Patienten die Schmerzen. Wenn der Pankreasgang nicht erweitert ist, kann eine Variante des modifizierten Puestow-Verfahrens, V-Plastik oder Hamburg genannt, durchgeführt werden.
Andere chirurgische Ansätze umfassen eine partielle Resektion wie eine distale Pankreatektomie (bei ausgedehnten Erkrankungen am Pankreasschwanz), ein Whipple-Verfahren (bei ausgedehnten Erkrankungen am Pankreaskopf), eine pylorusschonende Pankreatikoduodenektomie (ähnlich einem Whipple-Verfahren), eine duodenumschonende Resektion des Pakreaskopfes oder eine totale Pankreatektomie mit Autotransplantation von Inseln. Insgesamt ist die chirurgische Drainage wirksamer als die endoskopische Vorgehensweise bei der Linderung von Obstruktionen und bei der Schmerzlinderung (1).
Pankreas-Enzymersatz
Bei Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz ist die Malabsorption von Fett schwerer als die Malabsorption von Proteinen und Kohlenhydraten. Fettmalabsorption führt auch zu einem Defizit an fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K). Die Pankreas-Enzymersatztherapie (Ersatz von defizienten Hormonen zur Behandlung von Pankreasinsuffizienz) wird verwendet, um Steatorrhoe zu behandeln. Es sind verschiedene Präparate erhältlich, und eine Dosis von 75.000 bis zu 150.000 United States Pharmacopeia-Einheiten (25.000 bis 50.000 internationale Einheiten) Lipase pro Mahlzeit und die Hälfte dieser Menge bei Zwischenmahlzeiten ist für eine angemessene Fettabsorption erforderlich. Die Behandlung sollte in diesen (niedrigen) Dosen mit anschließender Titration basierend auf dem klinischen Ansprechen begonnen werden. Die Vorbereitungen sollten zu den Mahlzeiten getroffen werden. Ein H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer sollte an Patienten verabreicht werden, die nicht-enterisch beschichtete Präparate einnehmen, um den Säureabbau der Enzyme zu verhindern.
Günstige klinische Reaktionen sind Gewichtszunahme, weniger Stuhlgang, Eliminierung von Öltropfenaustritt, Erhöhung des Gehalts an fettlöslichen Vitaminen und verbessertes Wohlbefinden. Das klinische Ansprechen kann durch eine Abnahme des Stuhlfetts nach einer Enzymersatztherapie dokumentiert werden. Ist Steatorrhoe besonders schwerwiegend und widerstandsfähig gegen diese Maßnahmen, können mittelkettige Triglyceride als Fettquelle bereitgestellt werden, da sie ohne Pankreasenzyme aufgenommen werden und andere Nahrungsfette proportional reduziert werden sollten. Auf Ersatz von fettlöslichen Vitaminen (A, D und K) ist zu achten, inkl. Vitamin E, das antioxidativ wirkt.
Behandlung von Diabetes
Der Patient sollte an einen endokrinen Spezialisten zur Behandlung von Diabetes überwiesen werden. Insulin sollte mit Vorsicht verabreicht werden, da der gleichzeitig bestehende Mangel an Glucagonsekretion durch Alphazellen zu einer ungehinderten und lang anhaltenden Hypoglykämie führen kann, die das Kennzeichen des pankreatogenen Diabetes (Typ-3c-Diabetes) ist. Orale Antidiabetika sind meist zur Behandlung der diabetischen Stoffwechsellage bei chronischer Pankreatitis nicht ausreichend.
Literatur zur Therapie
1. Yang CJ, Bliss LA, Freedman SD, et al: Surgery for chronic pancreatitis: The role of early surgery in pain management. Pancreas 44(5):819–823, 2015. doi: 10.1097/MPA.0000000000000333
Wichtige Punkte
Wiederkehrende Anfälle der akuten Pankreatitis können chronische persistierende Entzündungen, Ductusschäden und schließlich Fibrosen verursachen, die zu einer chronischen Pankreatitis führen.
Die Patienten haben episodische Bauchschmerzen, gefolgt von Anzeichen der Malabsorption im späteren Krankheitsverlauf.
Die Diagnose wird anhand des klinischen Befundes, bildgebenden Untersuchungen und Pankreasfunktionstests gestellt.
Die Behandlung der chronischen Pankreatitis umfasst hauptsächlich die Schmerzkontrolle und die Behandlung von Komplikationen, einschließlich der Pankreasinsuffizienz.