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Hepatische Fibrose

Von

Jesse M. Civan

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2018
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Quellen zum Thema

Unter einer Leberfibrose versteht man eine überschießende Wundheilung, bei der sich verstärkt Bindegewebe in der Leber einlagert. Extrazelluläre Matrix wird verstärkt produziert und/oder mangelhaft abgebaut. Auslöser sind chronische Schädigungen, vor allem wenn dabei eine entzündliche Komponente eine Rolle spielt. Die Fibrose selbst verursacht keine Symptome, kann aber zur portalen Hypertension (die Vernarbung beeinträchtigt den Blutfluss durch die Leber) oder zur Zirrhose (die Vernarbung bedingt eine Störung der normalen Leberarchitektur und resultiert in Leberfunktionsstörungen) führen. Die Diagnose erfolgt durch die Leberbiopsie. Die Behandlung besteht, wenn möglich, in der Beseitigung der zugrunde liegenden Ursache.

Bei der Leberfibrose sammelt sich übermäßiges Bindegewebe in der Leber an; dieses Gewebe vernarbt als Reaktion auf eine chronische, wiederholte Leberzellschädigung. Im Allgemeinen schreitet die Fibrose voran, wodurch die Leberarchitektur und schließlich die Funktion gestört werden. Dabei versuchen regenerierende Hepatozyten geschädigtes Gewebe zu ersetzen und zu reparieren. Wenn diese Vorgänge weit fortgeschritten sind liegt eine Leberzirrhose vor.

Verschiedene Arten von chronischen Leberschäden können eine Fibrose verursachen (siehe Tabelle: Erkrankungen und Medikamente, die eine hepatische Fibrose verursachen können). Eine selbstlimitierende, akute Leberschädigung (z. B. akute virale Hepatitis A), selbst wenn sie fulminant ist, führt nicht unbedingt zu Veränderungen des Architekturgerüst und Fibrosebildung, trotz des Verlustes von Hepatozyten. In den Anfangsstadien kann sich die Leberfibrose zurückbilden, wenn die Ursache reversibel ist (z. B. durch Viruselimination). Nach Monaten oder Jahren der chronischen oder wiederholten Schädigung wird die Fibrose permanent. Durch eine mechanische Gallengangsobstruktion entwickelt sich die Fibrose noch schneller.

Tabelle
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Erkrankungen und Medikamente, die eine hepatische Fibrose verursachen können

Krankheiten mit direkter Beteiligung der Leber

Autoimmunhepatitis

Speicherkrankheiten und angeborene Stoffwechselstörungen

  • Kupferspeicherkrankheiten (z. B. Morbus Wilson)

  • Fructosämie

  • Galaktosämie

  • Glykogenspeicherkrankheiten (insbesondere die Typen III, IV, VI, IX und X)

  • Eisenüberladung (Hämochromatose)

  • Lipidanomalien (z. B. Morbus Gaucher)

  • Peroxisomenstörungen (z. B. Zellweger-Syndrom)

  • Tyrosinämie

Angeborene Leberfibrose

Infektionen

  • – bakteriell (z. B. Brucellose)

  • – parasitär (z. B. Echinokokkose)

  • – viral (z. B. Hepatitis B oder C*)

Krankheiten mit Beeinflussung des Blutflusses in der Leber

Herzinsuffizienz

Medikamente und Chemikalien

Alkohol*

Amiodaron

Chlorpromazin

Isoniazid

Methotrexat

Methyldopa

Oxyphenisatin

Tolbutamid

Mechanische Obstruktion

Narbenbildung aufgrund zurückliegender Leberchirurgie

Gallengangsstenosen durch Gallensteine

* Die häufigsten Ursachen.

Gelegentlich verursacht durch Pyrrolizidinalkaloide, die in pflanzlichen Produkten wie Busch-Tees vorkommen.

Pathophysiologie

Eine Aktivierung von perivaskulären Sternzellen (Ito-Zellen, die Fett speichern) initiiert die Fibrose. Diese und benachbarte Zellen proliferieren und werden zu kontraktilen Zellen, die als Myofibroblasten bezeichnet werden. Diese Zellen produzieren große Mengen abnormaler Matrix (bestehend aus Kollagen, anderen Glykoproteinen und Glykanen) und matrizellulärer Proteine. Kupffer-Zellen (Makrophagen), geschädigte Hepatozyten, Thrombozyten und Leukozytenaggregate produzieren reaktive O2-Spezies und Entzündungsmediatoren (z. B. plättchenabhängigen Wachstumsfaktor, transformierenden Wachstumsfaktor, Bindegewebswachstumsfaktor). Somit führt die Aktivierung von Sternzellen zu einer veränderten extrazellulären Matrix, sowohl in der Menge als auch in ihrer Zusammensetzung.

Myofibroblasten, stimuliert durch Endothelin-1, tragen zur vermehrten portalvenösen Resistenz bei und erhöhen die Dichte der abnormen Matrix. Indem sich fibröses Gewebe um afferente Portalvenen und efferente Lebervenen einlagert, werden die Hepatozyten umgangen und in ihrer Blutversorgung eingeschränkt. Dadurch trägt die Fibrose sowohl zur Ischämie der Leberzellen (und damit zur Störung der hepatozellulären Funktion) als auch zur Entwicklung einer portalen Hypertonie bei. Das Ausmaß der Ischämie und der portalen Hypertension bestimmt den Leberschaden. Die kongenitale Leberfibrose betrifft z. B. nur die Portalvenenäste, während das Parenchym im Wesentlichen ausgespart bleibt. Es resultiert eine portale Hypertenstion, bei der die hepatozelluläre Funktion nicht eingeschränkt ist.

Symptome und Beschwerden

Die Leberfibrose selbst ist symptomlos. Die Symptome können Folge der die Fibrose verursachenden Störung oder, wenn sich die Fibrose zur Leberzirrhose weiter entwickelt, der Komplikationen einer portalen Hypertonie sein. Diese Symptome sind Gelbsucht, Varizenblutung, Aszites und portosystemischer Enzephalopathie. Die Zirrhose kann zur Leberinsuffizienz und möglichweise zu einem tödlichen Leberversagen führen.

Diagnose

  • Klinische Untersuchung

  • Ggf. Bluttests und/oder nichtinvasive bildgebende Verfahren

  • Ggf. Leberbiopsie

Verdacht auf eine Leberfibrose besteht bei Patienten mit bekannter chronischer Lebererkrankung (z. B. chronische Virushepatitis C und Hepatitis B [siehe Tabelle: Eigenschaften von Hepatitisviren], ) alkoholbedingte Lebererkrankung)oder bei pathologischen Leberwerten; in solchen Fällen werden Tests auf Fibrose durchgeführt und - falls vorhanden - ihr Schweregrad (Stadium) bestimmt. Die Kenntnis des Fibrosestadiums kann zu medizinischen Entscheidungen führen. Zum Beispiel ist ein Screening auf hepatozelluläres Karzinom und auf gastroösophageale Varizen bei bestätigter Zirrhose indiziert, generell aber nicht bei leichter bis mittelschwerer Fibrose. Die Beurteilung des Ausmaßes der Leberfibrose hilft bei der Einschätzung der Prognose von Patienten mit chronischer Virushepatitis. Seit der weit verbreiteten Verfügbarkeit von direkt wirkenden antiviralen Medikamenten hat die Kenntnis des Fibrosegrads jedoch bei der Entscheidung, wann eine antivirale Therapie eingeleitet werden soll, eine viel geringere Bedeutung.

Tests zur Bestimmung des Fibrosestadiums sind nichtinvasive bildgebende Untersuchungen, Blutuntersuchungen, Leberbiopsie und neuere Tests, die Lebersteifigkeit bewerten.

Nichtinvasive bildgebende Untersuchungen sind konventioneller Ultraschall, CT und MRT Diese Untersuchungen können Hinweise auf Leberzirrhose und portale Hypertonie wie Splenomegalie und Varizen geben. Allerdings sind sie nicht sensitiv für moderate oder sogar fortgeschrittene Fibrose, wenn Splenomegalie und Varizen nicht vorhanden sind. Obwohl Fibrose als veränderte Echogenität im Ultraschall oder Heterogenität im CT-Signal erscheint, sind diese Befunde unspezifisch und können auf Leberparenchymfett hinweisen.

Neue Technologien können die Genauigkeit von Ultraschall und MRT beim Feststellen einer Fibrose oder frühen Zirrhose erhöhen; dazu gehören Ultraschall-Elastographie, Magnetresonanz-Elastographie und "acoustic radiation force impulse imaging". Für diese Tests werden mit einer Sonde akustische Schwingungen auf das Abdomen gegeben. Die Übertragungsgeschwindigkeit der Schwingungen durch das Lebergewebe wird gemessen; dies ist ein Hinweis darauf, wie steif (d.h. fibrosiert) die Leber ist.

Die Leberbiopsie bleibt der Goldstandard für die Diagnose und die Stadienbestimmung der Leberfibrose und für die Diagnose der zugrunde liegenden Lebererkrankung, die die Fibrose verursacht. Allerdings ist die Leberbiopsie invasiv, was mit einem 10–20%igen Risiko für geringe Komplikationen (z. B. postprozedurale Schmerzen) und einem 0,5–1%igen Risiko für schwere Komplikationen (z. B. gravierende Blutungen) verbunden ist. Auch hat die Leberbiopsie Beschränkungen durch Stichprobenfehler und ungenügender Interobserver-Übereinstimmung in der Interpretation der histologischen Befunde. Daher darf die Leberbiopsie nicht immer durchgeführt werden. Eine Leberbiopsie wird in der Regel nicht nur zum Staging einer Leberfibrose durchgeführt, es sei denn, unterschiedliche nichtinvasive Tests führen zu nicht übereinstimmenden Ergebnissen.

Blutuntersuchungen beinhalten kommerzielle Tests, die indirekte Marker (z. B. Serumbilirubin) und direkte Marker der Leberfunktion kombinieren. Direkte Marker sind Substanzen, die an der Pathogenese der extrazellulären Matrixablagerung eine Rolle spielen, oder Zytokine, die die Ablagerung extrazellulärer Matrix induzieren. Diese Tests werden am besten zur Unterscheidung von zwei Fibrosestufen eingesetzt: nicht vorhanden bis minimal versus mittelschwer bis schwer; sie differenzieren nicht genügend zwischen mittelschwerer bis schwerer Fibrose. Wenn daher Verdacht auf Fibrose besteht, ist eine Möglichkeit, mit einem dieser Tests zu beginnen und nur dann eine Leberbiopsie zu machen, wenn das Testergebnis auf mittelschwere bis schwere Fibrose hinweist.

Welcher Test durchgeführt wird, hängt vom klinischen Verdacht ab, der auf der klinischen Untersuchung einschließlich der Leberwerte basiert. Zum Beispiel können nichtinvasive Bluttests verwendet werden, um die Indikation für eine Biopsie festzustellen; in einigen dieser Fälle sind bildgebende Untersuchungen nicht notwendig.

Therapie

  • Behandlung der Ursache

Da die Fibrose eine Reaktion auf eine Leberschädigung darstellt, sollte sich die Erstbehandlung auf die Ursache (Entfernung der Ursache für die Leberschädigung) konzentrieren. Eine solche Behandlung umfasst die Elimination von Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus bei chronischer Virushepatitis, den Verzicht auf Alkohol bei alkoholischer Leberkrankheit, die Entfernung von Schwermetallen wie Eisen bei Hämochromatose oder von Kupfer bei Morbus Wilson sowie die Dekomprimierung der Gallengänge bei Gallengangsobstruktion. Solche Behandlungen können das Fortschreiten der Fibrose stoppen und bei manchen Patienten auch einige fibrotische Veränderungen rückgängig machen.

Behandlungen, die auf eine Rückbildung der Fibrose zielen, in der Regel zu toxisch für den Langzeiteinsatz (Kortikosteroide, Penicillamin) oder weisen keine belegte Wirkung auf (z. B. Colchicin). Andere antifibrotische Therapien werden derzeit in Studien untersucht. Silymarin, das in Mariendistel vorhanden ist, ist ein beliebtes alternatives Arzneimittel, das zur Behandlung von Leberfibrose angewendet wird. Es scheint sicher zu sein (außer in Kombination mit bestimmten Medikamenten zur Behandlung von Hepatitis C), es mangelt jedoch an Wirksamkeit.

Wichtige Punkte

  • Eine selbstlimitierende, akute Leberschädigung (z. B. aufgrund akuter viraler Hepatitis A), selbst wenn sie fulminant ist, neigt nicht zur Fibrosebildung.

  • Die häufigsten Ursachen von Leberfibrose sind Hepatitis B und C sowie Alkoholmissbrauch.

  • Eine Fibrose verursacht bis zum Progress zu einer Zirrhose keine Symptome.

  • Die Leberbiopsie ist, obwohl nicht perfekt, der Goldstandard unter den Diagnoseverfahren, wurde aber zunehmend durch nichtinvasive Alternativen ersetzt.

  • Nicht-invasive Tests, einschließlich Ultraschall-Elastographie und Magnetresonanz-Elastographie, werden immer wichtiger.

  • Es erfolgt eine ursächliche Behandlung der Fibrose.

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