Pulmonale Hypertonie bedeutet erhöhter Druck im Lungenkreislauf. Sie hat viele sekundäre Ursachen. Einige Fälle sind idiopathisch. Bei pulmonaler Hypertonie können die Lungengefäße verengt, gestutzt, verloren gehen und/oder verstopft sein. Schwere pulmonale Hypertonie führt zu einer vermehrten Belastung des rechten Ventrikels und letztlich zu Insuffizienz. Die Symptomatik besteht aus Erschöpfung, Belastungsdyspnoe und gelegentlich leichten thorakalen Schmerzen und Synkopen. Die Diagnose wird durch Befund eines erhöhten pulmonalen Arteriendrucks gestellt (vermutet durch Echokardiographie und durch einen Rechtsherzkatheter bestätigt). Die Behandlung erfolgt mit pulmonalen Vasodilatatoren und Diuretika. In einigen fortgeschrittenen Fällen ist Lungentransplantation eine Option. Wenn keine behandelbare sekundäre Ursache gefunden wird, ist die Prognose insgesamt schlecht.
Es gibt drei verschiedene hämodynamische Profile der pulmonalen Hypertonie (siehe auch Tabelle Hämodynamische Profile der pulmonalen Hypertonie):
Präkapillare pulmonale Hypertonie
Postkapillare pulmonale Hypertonie
Kombinierte prä- und postkapillare pulmonale Hypertonie
Ätiologie der pulmonalen Hypertonie
Viele Erkrankungen und Medikamente verursachen pulmonale Hypertonie. Die insgesamt häufigsten Ursachen für pulmonale Hypertonie sind
Linksseitige Herzinsuffizienz, einschließlich diastolischer Dysfunktion
Lungenparenchymerkrankung mit Hypoxie
Zu den weiteren Ursachen der pulmonalen Hypertonie gehören Schlafapnoe, Bindegewebserkrankungen und rezidivierende Lungenembolie.
Pulmonale Hypertonie ist derzeit in 5 Gruppen eingeteilt (siehe Tabelle Klassifikation der pulmonalen Hypertonie), basierend auf einer Reihe von pathologischen, physiologischen und klinischen Faktoren. In der ersten Gruppe (pulmonale arterielle Hypertonie [PAH]) wirkt sich die primäre Erkrankung auf die kleinen Lungenarteriolen aus.
Eine kleine Anzahl von AH-Fällen tritt sporadisch auf, ohne dass eine identifizierbare Erkrankung vorliegt; diese Fälle werden als idiopathische PAH bezeichnet.
Es wurden erbliche Formen der PAH (autosomal-dominant mit unvollständiger Penetranz) identifiziert; dabei wurden Mutationen in den folgenden Genen gefunden:
Rezeptor für Activin-ähnliche Kinase Typ 1 (ALK-1)
Rezeptor für knochenmorphogenetisches Protein Typ 2 (BMPR2)
Caveolin 1 (CAV1)
Endoglin (ENG)
Wachstumsdifferenzierungsfaktor 2 (GDF2)
Kaliumkanalunterfamilie K-Mitglied 3 (KCNK3)
"Mothers against decapentaplegic homologue 9" (SMAD9)
T-Box-Transkriptionsfaktor 4 (TBX4)
Mutationen in BMPR2 verursachen 75% der Fälle. Die anderen Mutationen sind viel seltener und treten in etwa 1% der Fälle auf.
In etwa 20% der Fälle von hereditärer PAH sind die ursächlichen Mutationen nicht identifiziert.
Eine Mutation im Gen für den eukaryotischen Translations-Initiationsfaktor 2-Alpha-Kinase 4 (EIF2AK4) wurde mit der pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung, einer Form von PAH der Gruppe 1, in Verbindung gebracht (1, 2).
Bestimmte Medikamente und Toxine sind Risikofaktoren für PAH. Zu den eindeutig mit PAH assoziierten Substanzen gehören Appetitzügler (Fenfluramin, Dexfenfluramin, Aminorex), toxisches Rapsöl, Benfluorex, Amphetamine, Methamphetamine und Dasatinib. Auch andere Proteinkinase-Inhibitoren wurden mit arzneimittelinduzierter pulmonaler Hypertonie in Verbindung gebracht (3). Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, die von schwangeren Frauen eingenommen werden, stellen ein Risiko für die Entwicklung einer persistierenden pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen dar. Wirkstoffe, die wahrscheinlich oder möglicherweise mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) in Verbindung gebracht werden, sind amphetaminähnliche Drogen, Kokain, Phenylpropanolamin, Johanniskraut, Interferon-alpha, Interferon-beta, Alkylierungsmittel, Bosutinib (nur möglicherweise mit PAH in Verbindung gebracht), direkt wirkende antivirale Mittel gegen das Hepatitis-C-Virus, Leflunomid, Indirubin und L-Tryptophan (4).
Patienten mit erblichen Ursachen für hämolytische Anämie, wie Sichelzellanämie, besitzen ein hohes Risiko Lungenhochdruck zu entwickeln (10% der Fälle basierend auf der Grundlage von Rechtsherzkatheter-Kriterien). Der Mechanismus steht im Zusammenhang mit intravaskulärer Hämolyse und Freisetzung von zellfreiem Hämoglobin in das Plasma, das Stickstoffmonoxid reinigt, reaktive Sauerstoffspezies erzeugt und das hämostatische System aktiviert. Zu den anderen Risikofaktoren für Lungenhochdruck in den roten Blutkörperchen gehören Eisenüberladung, Leberfunktionsstörungen, thrombotische Erkrankungen und chronische Nierenerkrankungen.
Literatur zur Ätiologie
1. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al: EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 46(1):65-9, 2014. doi: 10.1038/ng.2844
2. Girerd B, Weatherald J, Montani D, Humbert M: Heritable pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir Rev 26(145):170037, 2017. doi: 10.1183/16000617.0037-2017
3. Cornet L, Khouri C, Roustit M, et al: Pulmonary arterial hypertension associated with protein kinase inhibitors: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Eur Respir J 9;53(5):1802472, 2019. doi: 10.1183/13993003.02472-2018
4. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al: Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 53(1):1801913, 2019. doi: 10.1183/13993003.01913-2018
Pathophysiology of Pulmonary Hypertension
Zu den pathophysiologischen Mechanismen, die pulmonale Hypertonie verursachen, gehören
Erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand
Erhöhter Lungenvenendruck
Erhöhter pulmonal-venöser Fluss aufgrund von angeborenen Herzkrankheiten
Erhöhter pulmonal-vaskulärer Widerstand durch die Obliteration des pulmonalen Gefäßsystems und/oder pathologische Vasokonstriktion. Die pulmonale Hypertonie ist durch eine variable und manchmal pathologische Vasokonstriktion und durch endotheliale und glatte Muskelproliferation, Hypertrophie und chronische Entzündung charakterisiert, die zu Remodeling der Gefäßwände führt. Die Vasokonstriktion soll teilweise auf eine erhöhte Aktivität von Thromboxan und Endothelin-1 (beides Vasokonstriktoren) sowie eine verminderte Aktivität von Prostacyclin und Stickstoffoxid (beides Vasodilatatoren) zurückzuführen sein. Der erhöhte pulmonale Gefäßdruck, der aus der Vasokonstriktion resultiert, schädigt darüber hinaus das Endothel. Dadurch wird die Blutgerinnung an der Intimaoberfläche aktiviert, was den Hochdruck verschlechtern kann. Ferner kann eine thrombozytäre Gerinnungsstörung aufgrund von Plättchenfunktionsstörung wegen einer erhöhten Aktivität von Plasminogenaktivator Typ 1 und Fibrinopeptid A sowie einer verringerten Aktivität gewebespezifischer Plasminogenaktivatoren zum Hochdruck beitragen. Thrombozyten können, wenn sie stimuliert werden, auch eine Schlüsselrolle bei der Freisetzung von Substanzen spielen, die die Proliferation von Fibroblasten und glatten Muskelzellen, wie Plättchen-Wachstumsfaktor (PDGF), den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und der transformierende Wachstumsfaktor-beta erhöhen (TGF -beta). Eine lokale Gerinnung an der Endotheloberfläche sollte nicht mit einer chronischen thromboembolischen pulmonalen Hypertonie verwechselt werden, bei der der pulmonale Hochdruck durch organisierte Lungenembolien verursacht wird. Mutationen im BMPR2-Gen sind für die meisten Fälle von hereditärer PAH verantwortlich und treten auch bei idiopathischer PAH auf. Die aberrante BMPR2-Signalisierung stört das TGF-β/BMP-Gleichgewicht und begünstigt eine proproliferative und anti-apoptotische Reaktion in glatten Muskel- und Endothelzellen der Lungenarterie. Die BMPR2-Signalübertragung ist daher ein zunehmend untersuchter Angriffspunkt für Medikamente gegen pulmonale Hypertonie geworden.
Erhöhter Lungenvenendruck wird typischerweise durch Störungen verursacht, die die linke Seite des Herzens beeinflussen und die linken Kammerdrücke heben, was letztlich zu erhöhtem Druck in den Lungenvenen führt. Ein erhöhter Lungenvenendruck kann eine akute Schädigung der Kiefer-Kapillarwand und anschließende Ödeme verursachen. Anhaltend hohe Drücke können schließlich zu irreversiblen Verdickungen der Wände der Kiefer-Kapillarmembran führen und die Lungendiffusionskapazität verringern. Die häufigste Erscheinung bei Lungenvenenbluthochdruck ist eine Linksherzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF), in der Regel bei älteren Frauen, die Bluthochdruck und das metabolische Syndrom haben.
Bei pulmonaler Hypertonie infolge von HFpEF sagen bestimmte hämodynamische Parameter ein erhöhtes Sterberisiko voraus. Zu diesen Parametern gehören:
Transpulmonaler Gradient (TPG, definiert als mittlerer Druckgradient von Lungenarterie zu Lungenarterien-Verschlussdruck) > 12 mmHg
Pulmonalvaskulärer Gefäßwiderstand (PVR, definiert als TPG dividiert durch das Herzzeitvolumen) ≥ 3 Woods-Einheiten
Diastolischer Lungengradient (DPG, definiert als der Druckgradient zwischen dem diastolischen Druck in der Lungenarterie und dem Verschlussdruck in der Lungenarterie) ≥ 7 mmHg
Bei den meisten Patienten führt die pulmonale Hypertonie im Laufe der Zeit zu einer Hypertrophie des rechten Ventrikels mit nachfolgender Dilatation und Rechtsherzinsuffizienz. Rechtsventrikuläre Versagen begrenzt das kardiales Auswurfvolumen während der Belastung.
Ein erhöhter pulmonalvenöser Blutfluss aufgrund einer angeborenen Herzerkrankung kann zu pulmonaler Hypertonie führen. Dies kann bei Erkrankungen wie Vorhofseptumdefekten, Ventrikelseptumdefekten und offenem Ductus arteriosus auftreten, vermutlich durch die Entwicklung charakteristischer pulmonaler Gefäßläsionen. Die tatsächliche Wirkung eines erhöhten pulmonalen Blutflusses ist jedoch nur unzureichend definiert, und ein erhöhter Fluss kann nur bei gleichzeitigem pulmonalem Gefäßwiderstand oder einem zweiten Stimulus zu einer Gefäßverengung führen.
Symptome und Beschwerden der pulmonalen Hypertonie
Zunehmende Belastungsdyspnoe und Erschöpfung treten ei fast allen Patienten auf. Atypischer leichter Brustschmerz und Schwindel bei Belastung oder Präsynkopen können die Dyspnoe begleiten und Anzeichen für eine schwerwiegendere Erkrankung sein. Diese Symptome kommen in erster Linie durch die unzureichende Auswurfleistung des Herzens zustande. Raynaud-Syndrom tritt in etwa 10% der Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie, die meisten sind Frauen. Bluthusten ist selten, kann aber tödlich sein. Heiserkeit durch die Kompression des N. laryngeus recurrens durch eine verbreiterte Pulmonalarterie (Ortner-Syndrom) tritt auch selten auf.
Bei fortgeschrittener Erkrankung können Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz ein rechtsventrikuläres Heben, ein weit gespaltener 2. Herzton (S2), eine akzentuierte pulmonale Komponente (P2) von S2, ein pulmonales Auswurfgeräusch, ein rechtsventrikulärer 3. Herzton (S3), ein Trikuspidalinsuffizienzgeräusch und eine Jugularvenendistention, möglicherweise mit V-Wellen, sein. Leberstauung und periphere Ödeme sind häufige Spätmanifestationen. Die pulmonale Auskultation ist im Allgemeinen normal. Die Patienten können auch Manifestationen der ursächlichen oder assoziierten Störungen aufweisen.
Diagnose der pulmonalen Hypertonie
Belastungsdyspnoe
Erste Bestätigung: Röntgenthorax, EKG und Echokardiographie
Identifikation der zugrunde liegenden Erkrankung: Spirometrie, Ventilation-Perfusions-Scan oder CT-Angiographie, hochauflösendes CT (HRCT) des Thorax, Lungenfunktionstests, Polysomnographie, HIV-Tests, komplettes Blutbild und Auto-Antikörper-Untersuchung
Bestätigung der Diagnose und Schwere der Messung: Katheterisierung der Pulmonalarterie (rechtes Herz)
Zusätzliche Studien zur Bestimmung des Schweregrads: 6-Minuten Strecke zu Fuß und Plasmaspiegel von N-terminalen Pro-Brain Natriuretic Peptiden (NT-proBNP) oder BNP
Pulmonale Hypertonie wird bei Patienten mit signifikanter Belastungsdyspnoe vermutet, die ansonsten relativ gesund sind und bei denen keine anamnestischen Hinweise oder Symptome einer anderen Störung bestehen, die pulmonale Symptome verursachen könnte.
Patienten erhalten zu Beginn eine Röntgenthoraxaufnahme, eine Spirometrie und ein EKG, um häufigere Ursachen von Dyspnoe zu diagnostizieren, gefolgt von einer transthorakaler Doppler-Echokardiographie zur Bestimmung der rechtsventrikulären Funktion und pulmonalarteriellen systolischen Drücke sowie zur Ermittlung struktureller Linksherzerkrankungen, die pulmonale Hypertonie verursachen könnten. Ein komplettes Blutbild wird aufgenommen, um die An- oder Abwesenheit von Erythrozytose, Anämie und Thrombozytopenie zu dokumentieren.
Die häufigsten Röntgenbefunde bei pulmonaler Hypertonie sind vergrößerte Hilusgefäße, die schnell in die Peripherie "prune", und ein rechter Ventrikel, der den vorderen Luftraum in der Seitenansicht füllt und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLco) ist in der Regel reduziert. Spirometrie und Lungenvolumen können normal sein oder eine leichte Einschränkung zeigen, und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) ist in der Regel reduziert. Andere Zeichen im EKG umfassen Verlagerung der Herzachse nach rechts, R > S in V1, S1Q3T3 (Hinweis auf rechtsventrikuläre Hypertrophie)Typ und erhöhte P-Wellen (Hinweis auf rechtsarterielle Dilatation) in Ableitung II.
Zusätzliche Tests werden je nach Indikation zur Ermittlung sekundärer Ursachen, die klinisch nicht offensichtlich sind, durchgeführt. Zu diesen Tests können gehören
Ventilations/Perfusions-Scan oder CT-Angiographie, um thromboembolische Erkrankung zu erkennen
HRCT für detaillierte Informationen über Erkrankungen des Lungenparenchyms bei Patienten, bei denen keine CT-Angiographie durchgeführt wird
Lungenfunktionstests zur Identifikation obstruktiver oder restriktiver Lungenerkrankung
Serumautoantikörper-Tests (z. B. antinukleäre Antikörper Rheumafaktor [HF], Scl-70 [Topoisomerase I], anti-Ro (anti-SSA), Antiribonucleoprotein [anti-RNP] und Anticentromer-Antikörpern), um den Nachweis für oder gegen assoziierten Autoimmunerkrankungen zu erbringen.
Chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie wird durch CT-Angiographie oder Beatmung/Perfusion (VQ)-Scanbefunde suggeriert und durch Arteriographie bestätigt. Eine CT-Angiographie ist sinnvoll, um proximale Gerinnsel und ein fibrotisches Vordringen des vaskulären Lumen zu bewerten. Weitere Untersuchungen wie HIV-Test, Bestimmung der Lebertests und Polysomnographie werden im entsprechenden klinischen Zusammenhang durchgeführt.
Wenn die Eingangsuntersuchungen die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie nahelegt, ist eine Pulmonalarterienkatheterisierung erforderlich, um Folgendes zu messen:
Rechtsatrialer Druck
Rechtsventrikulärer Druck
Pulmonaler Arteriendruck
Verschlussdruck der Pulmonalarterie
Herzminutenvolumen (Cardiac Output):
Linksventrikulärer diastolischer Druck
Die rechtsseitige Sauerstoffsättigung sollte gemessen werden, um einen Links-Rechts-Shunt durch einen Vorhofseptumdefekt auszuschließen. Obwohl das Auffinden eines mittleren pulmonalen arteriellen Drucks von > 20 mmHgund und ein pulmonaler arterieller Okklusionsdruck in der Abwesenheit einer zugrunde liegenden Erkrankung pulmonale Hypertonie identifizieren, weisen die meisten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie einen wesentlich höheren Druck (z. B. von durchschnittlich 60 mmHg) auf.
Gefäßerweiternde Wirkstoffe wie inhaliertes Stickstoffmonoxid, IV Epoprostenol oder Adenosin werden oft während der Katheterisierung verabreicht. Ein abnehmender rechtsseitiger Druck als Antwort auf diese Wirkstoffe kann bei der Auswahl der für die Behandlung genutzten Medikamente helfen. Eine Lungen-Biopsie, deren Entnahme früher weit verbreitet war, wird weder benötigt noch aufgrund der mit ihr verbundenen hohen Morbidität und Mortalität empfohlen.
Echokardiographie Erkenntnisse über rechtsventrikuläre systolische Dysfunktion (z. B. "tricuspid annular plane systolic excursion") und bestimmte Rechtsherzkatheter-Ergebnisse (z. B. niedrige Herzleistung, sehr hohe mittlere pulmonalarterielle Drücke und hoher Druck im rechten Vorhof) zeigen, dass Lungenhochdruck schwerwiegend ist.
Andere Indikatoren für den Schweregrad bei pulmonaler Hypertonie werden bewertet, um die Prognose einzuschätzen und um zu helfen, die Therapie zu überwachen. Sie beinhalten eine niedrigen 6-Minuten Gehstrecke und hohe Plasmaspiegel von N-terminale Pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-pro-BNP) oder Brain Naturetic Peptide (BNP).
Sobald eine pulmonale Hypertonie diagnostiziert wurde, wird die Familienanamnese erneut beleuchtet, um eine mögliche Vererbung zu eruieren (z. B. frühzeitiger Tod bei ansonsten gesunden Familienmitgliedern). Bei familiärer pulmonaler Hypertonie ist eine genetische Beratung erforderlich, um die Mutationsträger über das Erkrankungsrisiko (ca. 20%) aufzuklären und echokardiographische Screeninguntersuchungen zu empfehlen. Untersuchungen auf Mutationen im BMPR2-Gen bei idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie können helfen Familienmitglieder mit Risiko zu erkennen. Wenn Patienten für BMPR2 negativ sind, können Gentests für SMAD9, KCN3 und CAV1 helfen, Familienmitglieder mit Risiko zu identifizieren.
Prognose für pulmonale Hypertonie
Die 5-Jahres-Überlebensrate für behandelte Patienten beträgt ca. 50%. Einige Patientenregister weisen jedoch auf eine geringere Sterblichkeit hin (z. B. 20 bis 30% bei 3 bis 5 Jahren im französischen Register und 10 bis 30% bei 1 bis 3 Jahren im REVEAL-Register), vermutlich weil die derzeit verfügbaren Behandlungen besser sind. Indikatoren für eine schlechtere Prognose sind
Ungenügendes Ansprechen auf Vasodilatoren
Hypoxämie
Reduzierte allgemeine physische Funktionsfähigkeit
Wenige 6 Minuten zu Fuß entfernt
Hohe Plasmaspiegel von NT-Pro-BNP oder BNP
Echokardiographische Indikatoren der systolischen Dysfunktion des rechten Herzens (z. B. eine systolische Exkursion der Trikuspidalklappenebene von < 1,6 cm, ein dilatierter rechter Ventrikel, ein abgeflachtes interventrikuläres Septum mit paradoxer Septumbewegung und Perikarderguss)
Die Rechtsherzkatheteruntersuchung zeigt ein niedriges Herzminutenvolumen, einen sehr hohen mittleren pulmonalen Arteriendruck und/oder hohe rechtsatriale Drücke
Patienten mit systemischer Sklerose, Sichelzellenkrankheit, oder HIV-Infektion mit pulmonaler arterieller Hypertonie haben eine schlechtere Prognose als Patienten ohne pulmonale arterielle Hypertonie. Patienten mit Sichelzellkrankheit und Lungenhochdruck haben ein 40% 4-Jahres Sterblichkeitsrate.
Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Vermeidung von Aktivitäten, die den Zustand verschlechtern könnten (z. B. Rauchen, Höhenlage, Schwangerschaft, Verwendung von Sympathomimetika)
Idiopathische und familiäre pulmonale arterielle Hypertonie: IV Epoprostenol, inhalierte, orale, subkutan oder IV Prostacyclin-Analoga, orale Endothelin-Rezeptor-Antagonisten; orale Phosphodiesterase-5-Hemmer und/oder guanylatlösliche Zyklasestimulatoren; orale Prostazyklin-(IP2)-Rezeptor-Agonisten
Sekundäre pulmonale arterielle Hypertonie: Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung
Selten Lungentransplantation
Begleittherapie: ergänzendes Sauerstoff, Diuretika und/oder Antikoagulanzien
Pulmonale arterielle Hypertonie, Gruppe 1
Die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie entwickelt sich rasch weiter. Die Medikamente zielen auf 4 abweichende Signalwege ab, die bei der Entstehung von PAH eine Rolle spielen:
Endothelin-Signalweg
Stickstoffmonoxid-Signalweg
Prostazyklin-Signalweg
BMPR2-Signalweg
Bosentan, Ambrisentan und Macitentan sind orale Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), die auf den Endothelin-Signalweg abzielen.
Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sind orale Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5), die auf den Stickstoffmonoxid-Signalweg wirken. Riociguat, ein löslicher Guanylatzyklase-Stimulator, wirkt ebenfalls über den Stickstoffmonoxidweg.
Der Prostacyclin-Signalweg wird durch die Verabreichung von Epoprostenol, einem Prostazyklin-Analogon, angegangen, das die Funktion verbessert und die Überlebenszeit auch bei Patienten verlängert, die auf einen Vasodilatator während der Katheterisierung nicht ansprechen (1). Nachteile bestehen in der Notwendigkeit einer kontinuierlichen Infusion über einen zentralen Venenkatheter und häufige, beunruhigende Nebenwirkungen, darunter Flushsymptomatik, Diarrhö und Bakteriämie, aufgrund des verlegten zentralen Katheters. Prostazyklin-Analoga, die inhaliert, oral eingenommen oder subkutan oder IV (Iloprost und Treprostinil) verabreicht werden, sind erhältlich. Selexipag ist ein oral bioverfügbares kleines Molekül, das den Prostaglandin-I2-Rezeptor aktiviert und die Mortalitäts- und Morbiditätsraten senkt (2).
Die BMPR2 (bone morphogenic receptor type 2)-Signalweg wird von Sotatercept, einem neuartigen Medikament, beeinflusst. BMPR2 ist die häufigste Genmutation bei Patienten mit vererbbarer PAH und bei idiopathischer PAH. Sotatercept trägt dazu bei, das Gleichgewicht zwischen proliferationshemmenden und proliferationsfördernden Signalwegen wiederherzustellen, das bei PAH-Patienten im Zusammenhang mit der BMP-Signalübertragung gestört ist. Als Zusatz zur Hintergrundtherapie der pulmonalen Hypertonie verringerte Sotatercept den pulmonalen Gefäßwiderstand in einer dosisabhängigen Weise. Diese Veränderung wurde durch eine Verringerung des mittleren Drucks in der Lungenarterie und nicht durch den Keildruck in der Lungenarterie oder das Herzzeitvolumen verursacht. Dieser Befund war in allen Untergruppen der Hintergrundtherapie (einschließlich Prostazyklin-Infusionstherapie) gleich (3).
Im Allgemeinen wird eine Kombinationstherapie bevorzugt. Zum Beispiel, in einer Studie aus dem Jahr 2015 wurde die Wirksamkeit der Monotherapie mit oralem Ambrisentan 10 mg und oralem Tadalafil 40 mg mit der Kombinationstherapie dieser beiden Medikamente, die alle einmal täglich eingenommen wurden, verglichen (4). Unerwünschte klinische Ergebnisse (Tod, Krankenhausaufenthalt, Krankheitsprogression oder schlechtes Langzeitergebnis) waren bei einer Kombinationstherapie seltener als bei einer Monotherapie. Die Kombinationstherapie reduzierte ebenfalls signifikant die NT-proBNP-Spiegel und erhöhte die Gehstrecke von 6 Minuten und den Prozentsatz zufriedenstellender klinischer Reaktionen. Dieses Beispiel spricht dafür, die Behandlung der PAH mit einer Kombinationstherapie zu beginnen, die auf mehrere Signalwege abzielt. Allerdings können Phosphodiesterase-5-Inhibitoren nicht mit Riociguat kombiniert werden, weil beide Wirkstoffgruppen zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP)-spiegel erhöhen, und die Kombination zu gefährlichem Blutdruckabfall führen kann. Patienten mit schwerer Rechtsherzinsuffizienz und hohem Risiko für einen plötzlichen Tod, können von einer frühen Therapie mit einem intravenösen oder subkutanen Prostacyclinanalogon profitieren.
Eine sequenzielle Kombinationstherapie wird eher empfohlen als eine anfängliche Kombinationstherapie. Studien bestätigen, dass Morbidität und Mortalität mit Macitentan abnahmen, unabhängig davon, ob Macitentan allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt wurde. Riociguat verlängerte die 6-Minuten-Gehstrecke, verringerte den pulmonalen Gefäßwiderstand und verbesserte die Funktionsklasse als sequentielle Kombinationstherapie bei Patienten, die einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder ein Prostazyklin-Analogon erhalten (sowie bei Anwendung als Monotherapie) (5). Die FREEDOM-EV-Studie ergab, dass die Hinzufügung von oralem Treprostinil zur Basistherapie mit einem ERA- oder PDE5-Hemmer wirksamer als Placebo war, was die Verringerung der klinischen Verschlechterung, die Senkung des NT-proBNP, die Verbesserung der Funktionsklasse und die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke anging (6).
Morbidität und Mortalität sind mit Selexipag niedriger als mit Placebo, wenn Selexipag mit einem PDE 5-Inhibitor, einem ERA oder beidem kombiniert wird (7, 8). Studien deuten jedoch darauf hin, dass eine anfängliche Dreifachtherapie aus Macitentan, Tadalafil und Selexipag den pulmonalen Gefäßwiderstand oder die Hämodynamik nicht stärker verbessert als eine anfängliche Doppeltherapie mit Macitentan und Tadalafil allein (9). In bestimmten klinischen Szenarien bei Patienten mit idiopathischer, vererbbarer, medikamenten- oder toxininduzierter oder mit Bindegewebserkrankungen assoziierter PAH wird die Zugabe von Selexipag bei Patienten empfohlen, die eine duale orale ERA/PDE5-Inhibitor-Therapie erhalten (10).
Die Leitlinien für die Reihenfolge der Therapien können sich weiterentwickeln. Derzeit wird empfohlen, vasoaktive Tests im Katheterisierungslabor durchzuführen. Wenn Patienten vasoreaktiv sind, sollten sie mit einem Kalziumkanalblocker behandelt werden. Patienten, die nicht vasoreaktiv sind, sollten nach der jeweiligen New York Heart Association-Klasse (NYHA) behandelt werden. Bei Patienten der NYHA-Klasse II bis III sollte mit einem ERA plus einem PDE5-Hemmer begonnen werden. Ärzte können in Erwägung ziehen, die Kombination aus ERA und PDE5-Hemmer durch Selexipag zu ergänzen. Patienten, die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns der NYHA-Klasse IV angehören, sollten zuerst mit parenteralem Epoprostenol plus einem ERA/PDE5-Hemmer behandelt werden, und es sollte frühzeitig eine Überweisung an ein Transplantationszentrum in Erwägung gezogen werden (11).
Ausgewählte Untergruppen werden manchmal unterschiedlich behandelt. Prostacyclin-Analoga, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Guanylatcyclase-Stimulatoren wurden primär bei idiopathischer PAH untersucht. Allerdings können diese Medikamente bei Patienten mit PAH aufgrund von Bindegewebserkrankungen, HIV oder portopulmonaler Hypertonie vorsichtig eingesetzt werden (Arzneimittelwechselwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen). Vasodilatatoren sollten bei Patienten mit PAH aufgrund einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung wegen des Risikos eines katastrophalen Lungenödems vermieden werden (12).
Eine Lungentransplantationist die einzige Hoffnung auf Heilung, geht jedoch mit einer hohen Morbidität durch Abstoßungsreaktionen (Bronchiolitis-obliterans-Syndrom) und Infektion einher. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 50%. Lungentransplantation ist Patienten mit einer NYHA-IV-Erkrankung (definiert als Dyspnoe bei leichtester Belastung, was den Patienten an Stuhl oder Bett fesselt) oder komplexer angeborener Herzerkrankung vorbehalten, bei denen alle Behandlungen versagt haben und die andere Gesundheitskriterien erfüllen, um Transplantationskandidaten zu sein.
Zusätzliche Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz, einschließlich Diuretika, sind für viele Patienten notwendig. Die meisten Patienten sollten Warfarin erhalten, es sei denn, es besteht eine Kontraindikation.
Pulmonale Hypertonie, Gruppen 2–5
Die Primärtherapie besteht in der Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung. Patienten mit linksseitiger Herzkrankheit könnten eine Operation für eine Herzklappenerkrankung benötigen. In multizentrischen Studien wurde kein Nutzen von PAH-spezifischen Therapien bei pulmonaler Hypertonie infolge einer Linksherzerkrankung nachgewiesen. Daher wird die Verwendung dieser Arzneimittel für Patienten der Gruppe 2 nicht empfohlen. Das inhalative Prostazyklin-Analogon Treprostinil kann nachweislich die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern.
Patienten mit Lungenerkrankungen und Hypoxie profitieren von zusätzlichem Sauerstoff sowie einer Behandlung der primären Erkrankung. Es gibt keine schlüssigen Beweise für den Einsatz von pulmonalen Vasodilatatoren bei COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) Inhaliertes Treprostinil verbessert nachweislich die körperliche Leistungsfähigkeit von Patienten mit pulmonaler Hypertonie infolge einer interstitiellen Lungenerkrankung (13). Die Anwendung von Riociguat und den ERAs ist bei pulmonaler Hypertonie, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung zurückzuführen ist, generell kontraindiziert, da es in klinischen Studien vermehrt zu unerwünschten Ereignissen kam (14, 15).
Die Erstlinientherapie bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie nach chronischer thromboembolischer Erkrankung umfasst einen chirurgischen Eingriff mit pulmonaler Thromboendarteriektomie. Während eines kardiopulmonaler Bypass wird ein organisierter endothelialisierter Thrombus entlang der Lungengefäße disseziert, was ein aufwändigeres Verfahren darstellt als die akute chirurgische Embolektomie. Mit dieser Methode kann eine pulmonale Hypertonie bei einem beträchtlichen Teil der Patienten geheilt und die kardiopulmonale Funktion wiederhergestellt werden. Die perioperative Mortalität beträgt < 10%, die in Zentren mit extensiver Erfahrung behandelt werden. Die Ballon-Pulmonalangioplastie ist eine weitere interventionelle Option. Dieses Verfahren sollte nur in Expertenzentren bei symptomatischen Patienten durchgeführt werden, die nicht für eine pulmonale Endarteriektomie in Frage kommen. Riociguat hat die Trainingsfähigkeit und den pulmonalen Gefäßwiderstand bei Patienten verbessert, die keine chirurgischen Kandidaten sind oder bei denen das Risiko-Nutzen-Verhältnis zu hoch ist (5). Macitentan hat auch Verbesserungen des pulmonalen Gefäßwiderstands, des 6-Minuten-Gehtests und des NTproBNP-Spiegels bei inoperablen Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie gezeigt (16). Macitentan hat sich auch in Kombination mit anderen PAH-Therapien, einschließlich Riociguat, als sicher erwiesen (17).
Patienten mit Sichelzellenanämie, die an pulmonaler Hypertonie leiden, werden aggressiv mit Hydroxyharnstoff, Eisenchelation und ergänzendem Sauerstoff wie angezeigt behandelt. Bei symptomatischen Patienten mit erhöhtem pulmonalem Gefäßwiderstand und normalem Keildruck in der Lungenarterie, der durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung bestätigt wurde (ähnlich der Pathophysiologie der PAH), kann eine selektive pulmonale gefäßerweiternde Therapie (mit Epoprostenol oder einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten) in Betracht gezogen werden. Sildenafil erhöht das Auftreten von schmerzhaften Sichelzellkrisen bei Patienten mit Sichelzellanämie und sollte deshalb nur verwendet werden, wenn die Patienten limitierte gefäßverschließende Sichelzellkrisen haben und mit Hydroxyharnstoff oder Transfusionstherapie behandelt werden.
Literatur zur Behandlung
1. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 334(5):296–301, 1996. doi: 10.1056/NEJM199602013340504
2. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al: Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 2522-33, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503184
3. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 384(13):1204–1215, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2024277
4. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al: Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 834-44, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413687
5. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al: Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369(4): 330-40, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1209655
6. White RJ, Jerjes-Sanchez C, Bohns Meyer GM, et al: Combination therapy with oral treprostinil for pulmonary arterial hypertension. A double-blind placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 201(6):707–717, 2020. doi: 10.1164/rccm.201908-1640OC
7. Tamura Y, Channick RN: New paradigm for pulmonary arterial hypertension treatment. Curr Opin Pulm Med 22(5): 429-33, 2016. doi: 10.1097/MCP.0000000000000308
8. McLaughlin VV, Channick R, Chin K, et al: Effect of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: Results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol 65 (suppl): A1538, 2015.
9. Chin KM, Sitbon O, Doelberg M, et al: Three- versus two-drug therapy for patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 78(14):1393–1403, 2021. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.057
10. McLaughlin VV, Channick R, De Marco T, et al: Results of an expert consensus survey on the treatment of pulmonary arterial hypertension with oral prostacyclin pathway agents. Chest 157(4):955–965, 2020. doi: 10.1016/j.chest.2019.10.043
11. Condon DF, Nickel NP, Anderson R, et al: The 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension: what's old is new. F1000Research 8:F1000 Faculty Rev-888, 2019. doi: 10.12688/f1000research.18811.1
12. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 37(1): 67-119, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317
13. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, et al: Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 384(4):325–334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2008470
14. Nathan SD, Behr J, Collard HR, et al: Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 7(9):780–790, 2019. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30250-4
15. Sahay S, Channick R, Chin K, et al: Macitentan in pulmonary hypertension (PH) due to chronic lung disease: Real-world evidence from OPUS/OrPHeUS. J Heart Lung Trans 40 (4) [Suppl]: S105-S106, 2021.
16. Ghofrani HA, Simonneau G, D'Armini AM, et al: Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 5(10):785–794, 2017. doi:10.1016/S2213-2600(17)30305-3
17. Channick R, McLaughlin V, Chin K, et al: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Real-world experience with macitentan. J Heart Lung Trans 38(4) [suppl]: S483, 2019. doi: https://www.jhltonline.org/article/S1053-2498(19)31231-8/fulltext
Wichtige Punkte
Pulmonale Hypertonie ist in 5 Gruppen unterteilt.
Pulmonale Hypertonie sollte bei Patienten vermutet werden, die eine Dyspnoe haben, die nicht durch eine andere klinisch manifeste Herz- oder Lungenerkrankung erklärt werden kann.
Am Beginn der Diagnostik stehen Röntgenthorax, Spirometrie, EKG und transthorakale Doppler-Echokardiographie.
Die Diagnose wird durch Rechtsherzkatheter bestätigt.
Gruppe 1 sollte mit Kombinationstherapie mit Vasodilatatoren behandelt werden und, wenn diese unwirksam eine Lungentransplantation in Betracht gezogen werden.
Ziehen Sie eine Behandlung der Gruppe 3 mit inhaliertem Treprostinil in Betracht.
Behandeln Sie Gruppe 4 mit einer pulmonalen Thromboendarterektomie, es sei denn, der Patient ist kein Kandidat für eine Operation.
Gruppe 2, 3 und 5 sollte durch Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung, die Behandlung von Symptomen und manchmal andere Maßnahmen behandelt werden.