Pulmonale Hypertonie

Erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand

Erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand wird verursacht durch

• Pathologische Vasokonstriktion

• Obliteration des pulmonalen Gefäßbetts

Die pulmonale Hypertonie ist durch eine variable und manchmal pathologische Vasokonstriktion und durch endotheliale und glatte Muskelproliferation, Hypertrophie und chronische Entzündung charakterisiert, die zu Remodeling der Gefäßwände führt. Die Vasokonstriktion soll teilweise auf eine erhöhte Aktivität von Thromboxan und Endothelin-1 (beides Vasokonstriktoren) sowie eine verminderte Aktivität von Prostacyclin und Stickstoffoxid (beides Vasodilatatoren) zurückzuführen sein.

Der erhöhte pulmonale Gefäßdruck, der aus der Vasokonstriktion resultiert, schädigt darüber hinaus das Endothel. Dadurch wird die Blutgerinnung an der Intimaoberfläche aktiviert, was den Hochdruck verschlechtern kann.

Ferner kann eine thrombozytäre Gerinnungsstörung aufgrund von Plättchenfunktionsstörung wegen einer erhöhten Aktivität von Plasminogenaktivator Typ 1 und Fibrinopeptid A sowie einer verringerten Aktivität gewebespezifischer Plasminogenaktivatoren zum Hochdruck beitragen. Thrombozyten können, wenn sie stimuliert werden, auch eine Schlüsselrolle bei der Freisetzung von Substanzen spielen, die die Proliferation von Fibroblasten und glatten Muskelzellen, wie Plättchen-Wachstumsfaktor (PDGF), den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und der transformierende Wachstumsfaktor-beta erhöhen (TGF -beta). Eine lokale Gerinnung an der Endotheloberfläche sollte nicht mit einer chronischen thromboembolischen pulmonalen Hypertonie verwechselt werden, bei der der pulmonale Hochdruck durch organisierte Lungenembolien verursacht wird.

Mutationen im BMPR2-Gen sind für die meisten Fälle von hereditärer PAH verantwortlich und treten auch bei idiopathischer PAH auf. Die aberrante BMPR2-Signalisierung stört das TGF-β/BMP-Gleichgewicht und begünstigt eine proproliferative und anti-apoptotische Reaktion in glatten Muskel- und Endothelzellen der Lungenarterie. Die BMPR2-Signalübertragung ist daher zu einem zunehmend untersuchten Ziel für die Behandlung der pulmonalen Hypertonie geworden (1).

Erhöhter Lungenvenendruck

Erhöhter Lungenvenendruck wird typischerweise durch Störungen verursacht, die die linke Seite des Herzens beeinflussen und die linken Kammerdrücke heben, was letztlich zu erhöhtem Druck in den Lungenvenen führt. Ein erhöhter Lungenvenendruck kann eine akute Schädigung der Kiefer-Kapillarwand und anschließende Ödeme verursachen. Anhaltend hohe Drücke können schließlich zu irreversiblen Verdickungen der Wände der Kiefer-Kapillarmembran führen und die Lungendiffusionskapazität verringern.

Am häufigsten tritt die pulmonalvenöse Hypertonie bei linksseitiger Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) auf, typischerweise bei älteren Frauen mit Hypertonie und metabolischem Syndrom. Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit einer linksseitigen Herzerkrankung ist ein erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand ([PVR] definiert als transpulmonaler Gradient geteilt durch das Herzzeitvolumen) mit einem schlechteren Outcome verbunden.

Bei den meisten Patienten führt die pulmonale Hypertonie im Laufe der Zeit zu einer Hypertrophie des rechten Ventrikels mit nachfolgender Dilatation und Rechtsherzinsuffizienz. Rechtsventrikuläre Versagen begrenzt das kardiales Auswurfvolumen während der Belastung.

Erhöhter pulmonalvenöser Blutfluss

Ein erhöhter pulmonalvenöser Blutfluss aufgrund einer angeborenen Herzerkrankung kann zu pulmonaler Hypertonie führen. Dies kann bei Erkrankungen wie Vorhofseptumdefekten, Ventrikelseptumdefekten und persistierendem Ductus arteriosus auftreten, vermutlich durch die Entwicklung charakteristischer pulmonaler Gefäßläsionen. Die tatsächliche Wirkung eines erhöhten pulmonalen Blutflusses ist jedoch nur unzureichend definiert, und ein erhöhter Fluss kann nur bei gleichzeitigem pulmonalem Gefäßwiderstand oder einem zweiten Stimulus zu einer Gefäßverengung führen.

Hinweis zur Pathophysiologie

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Literatur zur Diagnose

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Pulmonale arterielle Hypertonie, Gruppe 1

Die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie entwickelt sich rasch weiter. Die Medikamente zielen auf 5 abweichende Signalwege ab, die bei der Entstehung von PAH eine Rolle spielen:

• Endothelin-Signalweg

• Stickstoffmonoxid-Signalweg

• Prostazyklin-Signalweg

• Aktivin-Rezeptor-Signalweg

• Entzündungsweg

Bosentan, Ambrisentan und Macitentan sind orale Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), die auf den Endothelin-Signalweg abzielen.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sind orale Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5), die auf den Stickstoffmonoxid-Signalweg wirken. Riociguat, ein löslicher Guanylatzyklase-Stimulator, wirkt ebenfalls über den Stickstoffmonoxidweg.

Der Prostacyclin-Signalweg wird durch die Verabreichung von Epoprostenol, einem Prostazyklin-Analogon, angegangen, das die Funktion verbessert und die Überlebenszeit auch bei Patienten verlängert, die auf einen Vasodilatator während der Katheterisierung nicht ansprechen (1). Nachteile bestehen in der Notwendigkeit einer kontinuierlichen Infusion über einen zentralen Venenkatheter und häufige, beunruhigende Nebenwirkungen, darunter Flushsymptomatik, Diarrhö und Bakteriämie, aufgrund des verlegten zentralen Katheters. Prostazyklin-Analoga, die inhaliert, oral eingenommen oder subkutan oder IV (Iloprost und Treprostinil) verabreicht werden, sind erhältlich. Selexipag ist ein oral bioverfügbares kleines Molekül, das den Prostazyklin-I2-Rezeptor aktiviert und die Mortalitäts- und Morbiditätsrate senkt (2).

Der Aktivin-Rezeptor-Signalweg wurde kürzlich mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung gebracht und wird durch Sotatercept, einen Aktivin-Signaling-Inhibitor, angegriffen. Eine Dysregulation dieses Signalwegs ist durch erhöhte Serum- und Lungenaktivin-A-, Aktivin-B-, Follistatin-, Follistatin-like 3-Spiegel und reduzierte Inhibin-alpha-Spiegel bei pulmonaler arterieller Hypertonie gekennzeichnet (3). Diese Proteine, die zur Superfamilie des transformierenden Wachstumsfaktors beta (TGF-beta) gehören, werden mit dem Umbau der Lungengefäße in Verbindung gebracht und sind hilfreich bei der Vorhersage der Mortalität bei PAH.

BMPR2 ist die häufigste Genmutation bei Patienten mit vererbbarer PAH und bei idiopathischer PAH. Das BMPR2-Gen kodiert für das BMP-Protein, das ebenfalls ein Mitglied der TGF-beta-Superfamilie ist. Sotatercept hilft dabei, das Gleichgewicht zwischen den Anti-Proliferations- (BMP) und Pro-Proliferations- (Activin) Signalwegen wiederherzustellen, das bei Patienten mit PAH im Zusammenhang mit BMP-Signalen gestört ist. Als Zusatz zur Hintergrundtherapie der pulmonalen Hypertonie verringerte Sotatercept den pulmonalen Gefäßwiderstand in einer dosisabhängigen Weise. Diese Veränderung wurde durch eine Verringerung des mittleren Drucks in der Lungenarterie und nicht durch den Keildruck in der Lungenarterie oder das Herzzeitvolumen verursacht. Dieser Befund war in allen Untergruppen der Hintergrundtherapie (einschließlich Prostazyklin-Infusionstherapie) gleich (4). In einer Phase-3-Studie mit Sotatercept oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie zeigten Patienten, die Sotatercept erhielten, nach 24 Wochen eine signifikante Verbesserung des 6-Minuten-Gehtests. Die Patienten, die nach dem Zufallsprinzip mit Sotatercept behandelt wurden, zeigten auch eine signifikante Verbesserung des pulmonalen Gefäßwiderstandes, der NT-proBNP-Werte, der Lebensqualität, des Sterberisikos und der Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (5).

Seralutinib, ein niedermolekularer Kinaseinhibitor, zielt auf den Entzündungsweg und behandelt die Hypertrophie und Proliferation der glatten Muskelzellen der Lungenarterie sowie die perivaskuläre Entzündung, die bei PAH auftreten. Seralutinib ist ein potenter Inhibitor der Rezeptoren für abgeleitete Wachstumsfaktoren Alpha und Beta, des Rezeptors für koloniestimulierenden Faktor 1 und des Mast-/Stammzell-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Kits(6). In einer Phase-2-Studie kam es bei der Verabreichung von Seralutinib an Patienten mit PAH der Funktionsklasse II oder III (siehe Tabelle Funktioneller Status von Patienten mit pulmonaler Hypertonie) zu einer signifikanten Verringerung des pulmonalen Gefäßwiderstands (7).

Die Richtlinien für den ersten Therapieansatz empfehlen vasoaktive Tests im Katheterlabor. Wenn Patienten vasoreaktiv sind, sollten sie mit einem Kalziumkanalblocker behandelt werden. Patienten, die nicht vasoreaktiv sind, sollten auf der Grundlage ihrer Funktionsklasse behandelt werden (siehe Tabelle Funktionsstatus von Patienten mit pulmonaler Hypertonie). Bei Patienten der WHO-Funktionsklasse IV mit Hochrisiko-Befunden wie Brustschmerzen oder Synkopen sollte eine Kombinationstherapie mit einem intravenösen oder subkutanen Prostazyklin plus Ambrisentan (ERA) und Tadalafil (PDE5) begonnen werden (8). Patienten mit WHO-Funktionsklasse IV ohne Hochrisikomerkmale sollten mit einer Kombinationstherapie aus Ambrisentan und Tadalafil oder Macitentan (ERA) und Tadalafil begonnen werden. (9, 10).

Von wenigen Ausnahmen abgesehen, wird Patienten mit pulmonaler Hypertonie der Gruppen 1 und 4 im Allgemeinen eine Kombinationstherapie bevorzugt, die durch eine wachsende Zahl von Belegen gestützt wird. In einer randomisierten Studie, in der die Wirksamkeit einer Monotherapie mit oralem Ambrisentan 10 mg und oralem Tadalafil 40 mg mit einer Kombinationstherapie aus diesen beiden Medikamenten, die alle einmal täglich eingenommen werden, verglichen wurde, führte die Kombinationstherapie zu einer signifikanten Senkung der NT-proBNP-Werte und zu einer Verlängerung der 6-Minuten-Gehstrecke sowie zu einer Erhöhung des Prozentsatzes zufriedenstellender klinischer Reaktionen (11). Unerwünschte klinische Ergebnisse (Tod, Krankenhausaufenthalt, Krankheitsprogression oder schlechtes Langzeitergebnis) waren bei einer Kombinationstherapie seltener als bei einer Monotherapie. Dieses Beispiel spricht dafür, die Behandlung der PAH mit einer Kombinationstherapie zu beginnen, die auf mehrere Signalwege abzielt. Phosphodiesterase-5-Hemmer können jedoch nicht mit Riociguat (einem löslichen Guanylatcyclase-Stimulans) kombiniert werden, da beide Medikamentenklassen den zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP)-Spiegel erhöhen und die Kombination zu gefährlicher Hypotonie führen kann. Patienten mit schwerer Rechtsherzinsuffizienz, bei denen ein hohes Risiko für einen plötzlichen Tod besteht, können von einer frühzeitigen Therapie mit einem intravenösen oder subkutanen Prostazyklin-Analogon-haltigen Kombinationsschema (in der Regel in Kombination mit einem PDE5-Hemmer und einem ERA) profitieren.

Die SERAPHIN-Studie zeigte eine signifikante Verringerung der Morbidität und Mortalität durch den Einsatz von Macitentan, das allein oder als Hintergrundtherapie bei PAH (in erster Linie mit Phosphodiesterase-5-Hemmern) verabreicht werden kann (12). In der PATENT-1-Studie erhöhte Riociguat die 6-Minuten-Gehstrecke, verringerte den pulmonalen Gefäßwiderstand und verbesserte die funktionelle Klasse, wenn es als sequentielle Kombinationstherapie bei Patienten angewendet wurde, die einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder ein Prostazyklin-Analogon erhielten (sowie bei Anwendung als Monotherapie) (13). Die FREEDOM-EV-Studie ergab, dass die Hinzufügung von oralem Treprostinil zur Basistherapie mit einem ERA- oder PDE5-Hemmer wirksamer als Placebo war, was die Verringerung der klinischen Verschlechterung, die Senkung des NT-proBNP, die Verbesserung der Funktionsklasse und die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke anging (14).

Morbidität und Mortalität sind bei Selexipag (einem Prostazyklin-Agonisten) niedriger als bei Placebo, wenn Selexipag mit einem PDE 5-Inhibitor, einem ERA oder beidem kombiniert wird (15, 16). Studien deuten jedoch darauf hin, dass eine anfängliche Dreifachtherapie aus Macitentan, Tadalafil und Selexipag den pulmonalen Gefäßwiderstand oder die Hämodynamik nicht stärker verbessert als eine anfängliche Doppeltherapie mit Macitentan und Tadalafil allein (9). In bestimmten klinischen Szenarien bei Patienten mit idiopathischer, erblicher, medikamenten- oder toxininduzierter oder systemischer rheumatischer Erkrankung assoziierter PAH wird die Zugabe von Selexipag für Patienten empfohlen, die eine duale orale ERA/PDE5-Inhibitor-Therapie erhalten (17).

Ausgewählte Untergruppen werden manchmal unterschiedlich behandelt. Prostacyclin-Analoga, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Guanylatcyclase-Stimulatoren wurden primär bei idiopathischer PAH untersucht; iese Medikamente können jedoch bei Patienten mit PAH aufgrund einer systemischen rheumatischen Erkrankung, HIV oder portopulmonaler Hypertonie mit Vorsicht eingesetzt werden (unter Berücksichtigung des Medikamentenstoffwechsels und der Wechselwirkungen zwischen Medikamenten). Vasodilatatoren sollten bei Patienten mit PAH aufgrund einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung wegen des Risikos eines katastrophalen Lungenödems vermieden werden (18).

Eine Lungentransplantationist die einzige Hoffnung auf Heilung, geht jedoch mit einer hohen Morbidität durch Abstoßungsreaktionen (Bronchiolitis-obliterans-Syndrom) und Infektion einher. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 50% (19). Lungentransplantation ist Patienten mit einer IV-Erkrankung (definiert als Dyspnoe bei leichtester Belastung, was den Patienten an Stuhl oder Bett fesselt) oder komplexer angeborener Herzerkrankung vorbehalten, bei denen alle Behandlungen versagt haben und die andere Gesundheitskriterien erfüllen, um Transplantationskandidaten zu sein.

Zusätzliche Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz, einschließlich Diuretika, sind für viele Patienten notwendig. Die meisten Patienten sollten Warfarin erhalten, es sei denn, es besteht eine Kontraindikation.

Pulmonale Hypertonie, Gruppen 2–5

Die Primärtherapie besteht in der Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung. Patienten mit linksseitiger Herzkrankheit könnten eine Operation für eine Herzklappenerkrankung benötigen. In multizentrischen Studien wurde kein Nutzen von PAH-spezifischen Therapien bei pulmonaler Hypertonie infolge einer Linksherzerkrankung nachgewiesen. Daher wird die Verwendung dieser Arzneimittel für Patienten der Gruppe 2 nicht empfohlen. Das inhalative Prostazyklin-Analogon Treprostinil hat sich jedoch als wirksam zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit erwiesen.

Patienten mit Lungenerkrankungen und Hypoxie profitieren von zusätzlichem Sauerstoff sowie einer Behandlung der primären Erkrankung. Es gibt keine schlüssigen Beweise für den Einsatz von pulmonalen Vasodilatatoren bei COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) Inhaliertes Treprostinil verbessert nachweislich die körperliche Leistungsfähigkeit von Patienten mit pulmonaler Hypertonie infolge einer interstitiellen Lungenerkrankung (20). Die Anwendung von Riociguat und den ERAs ist bei pulmonaler Hypertonie, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung zurückzuführen ist, generell kontraindiziert, da es in klinischen Studien vermehrt zu unerwünschten Ereignissen kam (21, 22).

Die Erstlinientherapie bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie nach chronischer thromboembolischer Erkrankung umfasst einen chirurgischen Eingriff mit pulmonaler Thromboendarteriektomie. Während eines kardiopulmonaler Bypass wird ein organisierter endothelialisierter Thrombus entlang der Lungengefäße disseziert, was ein aufwändigeres Verfahren darstellt als die akute chirurgische Embolektomie. Dieses Verfahren heilt bei einem erheblichen Prozentsatz der Patienten pulmonale Hypertonie und stellt die kardiopulmonale Funktion wieder her; die operative Sterblichkeit in Zentren mit hohem Volumen liegt bei < 5 % (23). Die Ballon-Pulmonalangioplastie ist eine weitere interventionelle Option. Dieses Verfahren sollte nur in Expertenzentren bei symptomatischen Patienten durchgeführt werden, die nicht für eine pulmonale Endarteriektomie in Frage kommen. Riociguat hat die Trainingsfähigkeit und den pulmonalen Gefäßwiderstand bei Patienten verbessert, die keine chirurgischen Kandidaten sind oder bei denen das Risiko-Nutzen-Verhältnis zu hoch ist (13). Macitentan hat auch Verbesserungen des pulmonalen Gefäßwiderstands, des 6-Minuten-Gehtests und des NTproBNP-Spiegels bei inoperablen Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie gezeigt (24). Macitentan hat sich auch in Kombination mit anderen PAH-Therapien, einschließlich Riociguat, als sicher erwiesen (25).

Patienten mit Sichelzellenanämie, die an pulmonaler Hypertonie leiden, werden aggressiv mit Hydroxyharnstoff, Eisenchelation und ergänzendem Sauerstoff wie angezeigt behandelt. Bei symptomatischen Patienten mit erhöhtem pulmonalem Gefäßwiderstand und normalem Keildruck in der Lungenarterie, der durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung bestätigt wurde (ähnlich der Pathophysiologie der PAH), kann eine selektive pulmonale gefäßerweiternde Therapie (mit Epoprostenol oder einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten) in Betracht gezogen werden. Sildenafil erhöht das Auftreten von schmerzhaften Sichelzellkrisen bei Patienten mit Sichelzellanämie und sollte deshalb nur verwendet werden, wenn die Patienten limitierte gefäßverschließende Sichelzellkrisen haben und mit Hydroxyharnstoff oder Transfusionstherapie behandelt werden.

Literatur zur Behandlung

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Literatur zur Prognose

1. 1. Hendriks PM, Staal DP, van de Groep LD, et al: The evolution of survival of pulmonary arterial hypertension over 15 years. Pulm Circ 12(4):e12137, 2022. doi:10.1002/pul2.12137

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