Неонатальный сепсис

Ранний сепсис новорожденных

Сепсис новорожденных с ранним началом, как правило, вызывают микроорганизмы, приобретенные во время родов. Большинство детей имеют симптомы в течение 6 часов после рождения.

В развитии сепсиса с ранним началом в большинстве случаев играют роль стрептококки группы В и грамотрицательные кишечные микроорганизмы (преимущественно Escherichia coli). У женщин с доношенной беременностью при взятии влагалищных или ректальных мазков обнаруживается колонизация стрептококком группы B (SGB) примерно в 18% случаев (1, 2). До 50% детей, рожденных такими матерями, также заражаются (3). Плотность колонизации у младенцев определяет риск раннего инвазивного заболевания, который значительно выше при сильной колонизации. Хотя только у 1-2 из 100 контаминированных новорожденных развивается инвазивное заболевание, вызванное стрептококками группы В, большинство из них проявляются в течение первых 6 часов жизни. У новорожденных, особенно недоношенных, причиной возникновения сепсиса также является нетипируемый Haemophilus influenzae.

Причиной большинства других случаев являются грамотрицательные кишечные бактерии (например, виды Klebsiella) и определенные грамположительные микроорганизмы (Listeria monocytogenes, энтерококки [например, Enterococcus faecalis, E. faecium], стрептококки группы D [например, Streptococcus bovis], альфа-гемолитические стрептококки и стафилококки). Также, были выделены S. pneumoniae, H. influenzae типа B и, реже, Neisseria meningitidis. Нелеченная гонорея во время беременности может привести к тому, что N. gonorrhoeae станет возбудителем неонатального сепсиса (4).

Некоторые вирусные инфекции (например, диссеминированная ВПГ-инфекция, энтеровирусная, аденовирусная и инфекция, вызываемая респираторно-синцитиальным вирусом) могут проявляться в виде сепсиса с ранним или поздним началом.

Сепсис новорожденных с поздним началом

При сепсисе новорожденных с поздним началом возбудитель обычно попадает из окружающей среды (см. также Внутрибольничные инфекции у новорожденных). Стафилококки вызывают 30–60% случаев сепсиса с поздним началом и чаще всего они ассоциированы с использованием внутрисосудистых устройств (в частности, центрального сосудистого катетера). E. coli также все больше признают одной из основных причин сепсиса с поздним началом, особенно у детей с очень малой массой при рождении. Выделение Enterobacter cloacae или Cronobacter sakazakii из крови или спинномозговой жидкости может быть связано с загрязненным питанием. Считается, что контаминированное респираторное оборудование может быть причиной вспышек внутрибольничных пневмонии или сепсиса, вызванных Pseudomonas aeruginosa.

Хотя всеобщий скрининг и интранатальная антибиотикопрофилактика инфекций, вызванных стрептококками группы B, значительно снизили частоту раннего начала заболеваний, вызванных этим организмом, частота сепсиса с поздним началом осталась неизменной.

Роль анаэробов (особенно Bacteroides fragilis) в развитии сепсиса с поздним началом остается неясной, хотя смертные случаи списывались ранее на бактериемию Bacteroides.

Виды Candida все чаще становятся важными причинами позднего неонатального сепсиса, особенно у младенцев с очень низкой массой тела при рождении.

Некоторые вирусные инфекции (например, диссеминированная ВПГ-инфекция, энтеровирусная, аденовирусная и инфекция, вызываемая респираторно-синцитиальным вирусом) могут проявляться в виде сепсиса с ранним или поздним началом.

Справочные материалы по этиологии

1. 1. Kwatra G, Cunnington MC, Merrall E, et al. Prevalence of maternal colonisation with group B streptococcus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2016;16(9):1076-1084. doi:10.1016/S1473-3099(16)30055-X

2. 2. Russell NJ, Seale AC, O'Driscoll M, et al. Maternal Colonization With Group B Streptococcus and Serotype Distribution Worldwide: Systematic Review and Meta-analyses. Clin Infect Dis. 2017;65(suppl_2):S100-S111. doi:10.1093/cid/cix658

3. 3. Prevention of Group B Streptococcal Early-Onset Disease in Newborns: ACOG Committee Opinion Summary, Number 782. Obstet Gynecol. 2019;134(1):1. doi:10.1097/AOG.0000000000003335

4. 4. Shane AL, Sánchez PJ, Stoll BJ. Neonatal sepsis. Lancet. 2017;390(10104):1770-1780. doi:10.1016/S0140-6736(17)31002-4

Ранний сепсис новорожденных

Некоторые перинатальные и акушерские факторы, связанные с матерью, увеличивают риск, особенно раннего неонатального сепсиса, в следующих случаях:

• Преждевременный разрыв околоплодных оболочек (ПРПО), произошедший ≥ 18 часов до рождения

• Материнская внутриамниотическая инфекция (чаще всего проявляется лихорадкой у матери незадолго до родов или во время них, сопровождающейся лейкоцитозом, тахикардией, болезненностью матки и/или зловонными околоплодными водами).

• Колонизация стафилококками группы В

• Преждевременные роды

Гематогенная и трансплацентарная диссеминация материнской инфекции происходит при передаче некоторых вирусов (например, краснухи, цитомегаловируса), простейших (например, Toxoplasma gondii) и трепонем (например, Treponema pallidum). Некоторые бактериальные возбудители (например, L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) могут проникать в плод трансплацентарно, но большинство из них передается по восходящему пути внутриутробно или во время родов из-за контакта с инфицированной влагалищной жидкостью.

Хотя интенсивность колонизации у матери напрямую связана с риском развития инвазивного заболевания у новорожденных, многие матери с низкой плотностью колонизации рожают детей с высокой плотностью колонизации. Околоплодные воды, контаминированные меконием или сыровидной смазкой, способствуют росту стрептококков группы B и E. coli. Таким образом, некоторые микроорганизмы свода влагалища способны быстро размножаться после преждевременного разрыва плодных оболочек. Организмы обычно достигают кровотока плода в результате аспирации или проглатывания контаминированной амниотической жидкости, что приводит к бактериемии.

Восходящий путь инфекции объясняет такие явления, как высокая частота преждевременного разрыва околоплодных оболочек при неонатальных инфекциях, значение воспаления придатков (амнионит чаще связан с неонатальным сепсисом, чем центральные плацентиты), повышенный риск развития инфекций при многоплодной беременности у плода, расположенного ближе к шейке матки, а также бактериологические характеристики раннего неонатального сепсиса, которые отражают флору влагалищного свода матери.

Сепсис новорожденных с поздним началом

Наиболее важным фактором риска при позднем сепсисе являются:

• Преждевременные роды

Другие факторы риска включают следующее:

• Длительное применение внутрисосудистых катетеров

• Ассоциированные заболевания (могут быть маркерами только при использовании инвазивных процедур)

• Воздействие антибиотиков (которое отбирает устойчивые штаммы бактерий)

• Длительная госпитализация

• контаминированное оборудование, или внутривенно либо энтерально вводимые растворы

Грамположительные микроорганизмы (например, коагулазонегативные стафилококки и Staphylococcus aureus) могут попасть из окружающей среды или с кожи пациента. Грамотрицательные кишечные бактерии, как правило, попадают из эндогенной флоры пациента, которая, возможно, была изменена предшествующей антибактериальной терапией или заселена резистентными микроорганизмами, попавшими с рук персонала (основной способ распространения) или контаминированного оборудования. Таким образом, ситуации, повышающие воздействие этих бактерий (например, скученность, нехватка медсестер, непостоянное мытье рук персоналом), приводят к более высокому уровню внутрибольничных инфекций.

Факторы риска развития кандидозного сепсиса включают длительное (> 10 дней) использование центральных внутривенных катетеров, парентеральное питание, использование предшествующих антибиотиков (особенно цефалоспоринов 3-го поколения) и абдоминальную патологию.

Начальные очаги инфекции могут находиться в мочевыводящих путях, придаточных пазухах носа, среднем ухе, легких или в пищеварительном тракте и в дальнейшем могут диссеминировать в менингеальные оболочки, почки, кости, суставы, брюшину и кожу.

Справочные материалы по симптоматике

1. 1. Hofer N, Müller W, Resch B. Neonates presenting with temperature symptoms: role in the diagnosis of early onset sepsis. Pediatr Int. 2012;54(4):486-490. doi:10.1111/j.1442-200X.2012.03570.x

Общий анализ крови, дифференциальная диагностика и мазок

Общее количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула у новорожденных являются недостаточными предикторами сепсиса с ранним началом. Однако повышенное отношение незрелых форм ко всем полиморфноядерным лейкоцитам > 0,16 чувствительно, и значения ниже указанного числа имеют высокую отрицательную прогностическую ценность. Однако специфичность низкая, и у многих доношенных новорождённых наблюдается повышенное соотношение. Значения, полученные через 6 часов жизни, более вероятно будут отличаться от нормы и клинически полезны, чем значения, полученные сразу после родов.

Число тромбоцитов может снижаться за несколько часов или дней до появления клинических проявлений сепсиса, но чаще всего остается повышенным до возникновения клинических симптомов или в течение нескольких дней после их появления. Это падение иногда сопровождается другими признаками диссеминированного внутрисосудистого свертывания (например, повышенными продуктами деградации фибрина, сниженным фибриногеном, удлиненным международным нормализованным отношением [МНО]). Учитывая сроки этих изменений, количество тромбоцитов обычно не полезно в оценке новорожденного на возможность развития сепсиса.

Из-за большого числа циркулирующих бактерий микроорганизмы иногда можно обнаружить прямо или косвенно связанными с полиморфноядерными лейкоцитами, применяя окрашивание по Граму, метиленовым синим или акридиновым оранжевым лейкоцитарной пленки.

Независимо от результатов общего анализа крови (ОАК) или анализа СМЖ, у всех новорожденных с подозрением на сепсис (например, выглядящих больными, а также с лихорадкой или гипотермией) следует немедленно начинать антибактериальную терапию после взятия материала для бактериологического посева (например, крови и СМЖ [по возможности]).

Люмбальная пункция

Существует риск усугубления гипоксии во время люмбальной пункции (ЛП) у уже гипоксемичных новорожденных. Тем не менее ЛП необходимо провести у новорожденных с подозрением на сепсис, как только они будут способны перенести данную манипуляцию (см. также Диагноз [Diagnosis] при бактериальном менингите новорожденных). Признаки бактериального менингита включают повышенное количество лейкоцитов, низкий уровень глюкозы и повышенный уровень белка. До и во время проведения ЛП необходимо проводить ингаляции кислорода для предотвращения гипоксии.

Посев крови

Сосуды пуповины часто контаминируются микроорганизмами в месте пуповинного остатка, особенно через несколько часов, поэтому посев крови из пупочного венозного катетера малоинформативен. Таким образом, кровь для культурального исследования должны быть получена путем венепункции, предпочтительно с 2 периферийных участков. Хотя оптимальная подготовка кожи для выполнения получения культуры крови у новорожденных не определена, врачи могут применить йод-содержащие жидкости и дать месту высохнуть. Кроме того, кровь, полученная вскоре после размещения пупочного артериального катетера, может быть также использована для культурального исследования, если это необходимо.

Посев крови следует проводить как на аэробных, так и на анаэробных средах. Тем не менее, минимальное количество крови, необходимое для флакона для культурального исследования крови составляет 1,0 мл; если получено < 2 мл, ее следует разместить в отдельный аэробный флакон для культурального исследования крови. При подозрении на катетер-ассоциированный сепсис образец для посева должен быть получен как через катетер, так и из периферической вены.

Виды Candida выращивают в культурах крови и на пластинах кровяного агара, но если есть подозрение на другие грибы, нужно использовать культуральную среду для грибов. Другие виды грибов, кроме Candida, могут давать положительный результат культурального метода только через 4–5 дней, и результат теста может быть отрицательным даже при явно диссеминированном заболевании. Подтверждение колонизации (во рту, в стуле или на коже) может быть полезно, пока не получены результаты посева. Новорожденным с кандидемией следует провести ЛП для выявления кандидозного менингита. Проводят непрямую офтальмоскопию с расширением зрачков для выявления кандидозного поражения сетчатки. УЗИ почек проводят для выявления почечной мицетомы.

Анализ мочи и посев мочи на микрофлору

Анализ мочи необходим только для оценки сепсиса с поздним началом. Моча должна быть получена путем канюляции или надлобковой пункции. Хотя только культуральный метод является диагностическим, выявление ≥5 лейкоцитов в поле зрения или любых микроорганизмов в свежей порции мочи, окрашенной по Граму, предположительно доказывает инфекцию мочевыводящих путей. Отсутствие пиурии не исключает такую инфекцию.

Другие анализы на наличие инфекции и воспаления

Многочисленные анализы часто имеют отклонения при сепсисе, они были оценены как возможные ранние маркеры. В целом, однако, чувствительность их имеет тенденцию к снижению на поздних стадиях заболевания, а специфичность является субоптимальной. Наличие биомаркеров не считается нужным для определения начала приема антибиотиков при неонатальном сепсисе, из-за их низкой положительной прогностической ценности. Они могут играть вспомогательную роль в определении, приемлемого момента для прекращения антибиотикотерапии, если культура остается отрицательной при подозрении на сепсис с ранним началом.

Белки острой фазы воспаления - это белки, вырабатываемые печенью под воздействием IL-1 при наличии воспаления. Наиболее изученным из них является количественный С-реактивный белок. Его концентрация ≥ 1 мг/дл (9,52 нмоль/л) (измеренная методом нефелометрии) обычно считается аномальной. Повышение уровней возникает в течение 6–8 часов от начала развития сепсиса и достигают пика на 1-й день. Чувствительность определения С-реактивного белка выше, если оно проводится после 6–8 часов жизни.

Пролакцитонин приобретает значение в качестве маркера острой фазы при диагностике неонатального сепсиса. Хотя прокальцитонин кажется более чувствительным, чем C-реактивный белок, он менее специфический (4). Комбинация биомаркеров, которая включает прокальцитонин и С-реактивный белок, может оказаться более полезной для определения длительности антибиотикотерапии (5).

Справочные материалы по диагностике

1. 1. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al. Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns ≥ 34 weeks' gestation. Pediatrics. 2014;133(1):30-36. doi:10.1542/peds.2013-1689

2. 2. Kuzniewicz MW, Walsh EM, Li S, Fischer A, Escobar GJ. Development and Implementation of an Early-Onset Sepsis Calculator to Guide Antibiotic Management in Late Preterm and Term Neonates. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2016;42(5):232-239. doi:10.1016/s1553-7250(16)42030-1

3. 3. Russell NJ, Stöhr W, Plakkal N, et al. Patterns of antibiotic use, pathogens, and prediction of mortality in hospitalized neonates and young infants with sepsis: A global neonatal sepsis observational cohort study (NeoOBS). PLoS Med. 2023;20(6):e1004179. Published 2023 Jun 8. doi:10.1371/journal.pmed.1004179

4. 4. Pontrelli G, De Crescenzo F, Buzzetti R, et al. Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: A meta-analysis. BMC Infect Dis. 2017;17(1):302. doi:10.1186/s12879-017-2396-7

5. 5. Stocker M, van Herk W, El Helou S, et al. C-reactive protein, procalcitonin, and white blood count to rule out neonatal early-onset sepsis within 36 hours: A secondary analysis of the neonatal procalcitonin intervention study. Clin Infect Dis. 2021;73(2):e383–e390. doi:10.1093/cid/ciaa876

Антибактериальные препараты

При раннем неонатальном сепсисе начальная терапия должна включать ампициллин в сочетании с аминогликозидом (например, гентамицином). Можно добавить цефотаксим или заменить на аминогликозиды, если есть подозрение на менингит, вызванный грамотрицательным возбудителем.

Ампициллин активен в отношении стрептококков группы B, энтерококков и Listeria. Гентамицин обеспечивает синергизм в отношении этих организмов, а также лечит многие инфекции, вызванные грамотрицательной флорой. Цефалоспорины третьего поколения обладают достаточной активностью в отошении большинства грамотрицательных микроорганизмов. Цефтриаксон противопоказан новорождённым с гипербилирубинемией или тем, кто получает внутривенные растворы, содержащие кальций. Можно заменить антибиотики, как только будет определен возбудитель.

При позднем сепсисе, здоровым новорожденным из окружения, в котором распространен поздний сепсис, также назначают лечение в виде ампициллина в сочетании с гентамицином или ампициллина в сочетании с цефотаксимом. При подозрении на грамотрицательный менингит можно применять ампициллин, цефотаксим и аминогликозиды. В случае поздней нозокомиальной сепсисной инфекции начальная терапия должна включать ванкомицин (активен в отношении метициллинрезистентного S. aureus) плюс аминогликозид. При преобладании в палате новорожденных P. aeruginosa, можно применять цефтазидим, цефепим или пиперациллин/тазобактам в дополнение, или вместо, аминогликозидов в зависимости от местной восприимчивости.

Для новорожденных, ранее получивших полный 7–14-дневный курс аминогликозидов, и нуждающихся в повторном лечении, должен быть рассмотрен другой аминогликозид или цефалоспорин 3-го поколения.

При подозрении на коагулазонегативные стафилококки (например, при использовании постоянного катетера > 72 часов) или при их выделении из крови или других в норме стерильных жидкостей, а также если именно эти микроорганизмы считают возбудителями, стартовая терапия сепсиса с поздним началом должна включать ванкомицин. Однако если возбудитель чувствителен к нафциллину, ванкомицин нужно заменить на цефазолин или нафциллин. Удаление предполагаемого источника инфекции (обычно внутрисосудистого катетера) необходимо для лечения инфекции, поскольку коагулазонегативные стафилококки могут быть защищены биопленкой (оболочка, способствующая присоединению микроорганизмов к катетеру).

Так как при посеве крови грибы рода Candida могут расти 2–3 дня, начало эмпирической терапии амфотерицином В деоксихолатом и удаление инфицированного катетера до момента получения положительного результата наличия грибковой инфекции в гемокультуре может спасти жизнь ребенку.

Противовирусную терапию следует начинать, когда в рамках дифференциальной диагностики рассматриваются вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы и цитомегаловирус.

Другие виды лечения

Обменное переливание крови ранее использовали для тяжелобольных (в частности, с гипотензией и метаболическим ацидозом) новорожденных. Их предполагаемые значения состоят в повышении уровня циркулирующих иммуноглобулинов, снижении количества циркулирующего эндотоксина, повышении уровня гемоглобина (с более высоким уровнем 2,3-бисфосфоглицерина) и улучшении перфузии. Однако данные в поддержку этой терапии противоречивы и недостаточны для рекомендации ее использования (1).

Свежезамороженная плазма может помочь устранить дефицит термостабильных и термолабильных опсонинов, наблюдающийся у маловесных новорожденных, но контролируемые исследования отсутствуют и необходимо учитывать сопряженные с переливаниями риски (2).

Трансфузии гранулоцитов (см. Лейкоциты [БКТ]) уже применялись у новорожденных с сепсисом и гранулоцитопенией, но не показали значительного улучшения результатов.

Рекомбинантные колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF] и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов [GM-CSF]) повышают количество нейтрофилов и активность у новорожденных с предполагаемым сепсисом, но не считаются полезными у новорожденных с тяжелой нейтропенией; требуется дальнейшее изучение.

Справочные материалы по лечению

1. 1. Mathias S, Balachander B, Bosco A, Britto C, Rao S. The effect of exchange transfusion on mortality in neonatal sepsis: a meta-analysis. Eur J Pediatr. 2022;181(1):369-381. doi:10.1007/s00431-021-04194-w

2. 2. Sokou R, Parastatidou S, Konstantinidi A, et al. Fresh frozen plasma transfusion in the neonatal population: A systematic review. Blood Rev. 2022;55:100951. doi:10.1016/j.blre.2022.100951

Справочные материалы по прогнозу

1. 1. Giannoni E, Agyeman PKA, Stocker M, et al. Neonatal Sepsis of Early Onset, and Hospital-Acquired and Community-Acquired Late Onset: A Prospective Population-Based Cohort Study. J Pediatr. 2018;201:106-114.e4. doi:10.1016/j.jpeds.2018.05.048

Показания со стороны матери для профилактики стрептококка группы В

Все беременные пациентки должны пройти скрининг на колонизацию стрептококками группы В (GBS) на сроке примерно с 35 по 37 неделю беременности с использованием вагинального и ректального посева (3).

Женщинам с положительным результатом скрининга на GBS и/или бактериурией GBS в любое время во время текущей беременности следует назначать антибиотикопрофилактику при начале родов или разрыве плодных оболочек. Антибиотикопрофилактика не требуется для пациенток, у которых кесарево сечение проводится до начала родов и до разрыва плодных оболочек.

Женщины с отрицательным анализом на стрептококки группы Б должны получать антибиотики во время родов, если ранее они родили ребенка с инвазивной формой заболевания, вызванного стрептококками группы В.

Женщины с неизвестным статусом по стрептококкам группы В (например, потому что им не проводилось тестирование, или его результаты недоступны) должны получать антибиотики ао время родов при наличиии 1 или более из нижеследующих факторов:

• < 37 недель гестации

• Разрыв оболочек в течение ≥ 18 часов

• Интранатальная температура ≥ 38° C

• Внутриродовой тест амплификации нуклеиновой кислоты (NAAT), положительный на GBS (для пациентов с отрицательным внутриродовым NAAT на GBS, антибиотикопрофилактика должна проводиться, если развиваются другие факторы риска)

• Известный положительный результат скрининга на GBS (стрептококк группы B) во время предыдущей беременности

Женщины, с положительным результатом скрининга на стрептококки группы В во время одной беременности, имеют 50% вероятность колонизации стрептококками группы В при следующей беременности (4).

Как правило, применяемые антибиотики включают пенициллин, ампициллин или цефазолин, и их необходимо ввести за ≥ 4 часа до родов. При выборе следует принимать во внимание эндемический вид стрептококков группы В, резистентный к антибиотикотерапии.

Справочные материалы по профилактике

1. 1. Brady MT, Polin RA. Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis. Pediatrics. 2013;132:166-8. doi:10.1542/peds.2013-1310

2. 2. Polin RA and the Committee on Fetus and Newborn.Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics. 2012;129:1006-1015. doi:10.1542/peds.2012-0541

3. 3. Prevention of Group B Streptococcal Early-Onset Disease in Newborns: ACOG Committee Opinion, Number 797 [published correction appears in Obstet Gynecol. 2020 Apr;135(4):978-979. doi: 10.1097/AOG.0000000000003824]. Obstet Gynecol. 2020;135(2):e51-e72. doi:10.1097/AOG.0000000000003668

4. 4. Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al. Management of infants at risk for group B streptococcal disease. Pediatrics. 2019;144(2):e20191881. doi:10.1542/peds.2019-1881