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Porfirie acute

Di

Herbert L. Bonkovsky

, MD,

  • Wake Forest University School of Medicine
;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti giu 2019
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Risorse sull’argomento

Le porfirie acute risultano dalla carenza di alcuni enzimi nella via biosintetica dell'eme, con conseguente accumulo di precursori eme che causano attacchi intermittenti di dolore addominale e sintomi neurologici. Questi attacchi vengono scatenati da alcuni farmaci e da altri fattori. La diagnosi si basa sugli elevati livelli dei precursori della porfiria acido delta-aminolevulinico e porfobilinogeno, nelle urine durante gli attacchi. Questi attacchi vengono trattati con glucosio o, qualora più gravi, con infusioni EV di eme. Se necessario viene anche impiegato un trattamento sintomatico, incluso un trattamento analgesico.

Le porfirie acute comprendono, in ordine di prevalenza decrescente:

  • Porfiria acuta intermittente

  • Porfiria variegata

  • Coproporfiria ereditaria

  • Porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi (estremamente rara)

I pazienti con porfiria variegata e coproporfiria ereditaria, con o senza sintomi neuroviscerali, possono sviluppare eruzioni bollose soprattutto sulle mani, avambracci, viso, collo, o di altre aree della pelle esposta ai raggi solari.

Nei soggetti eterozigoti, le manifestazioni cliniche delle porfirie acute sono raramente espresse prima della pubertà; dopo la pubertà sono espresse soltanto in circa il 2-4% dei soggetti. Tra gli omozigoti e gli eterozigoti composti, l'esordio si ha tipicamente nell'infanzia, e i sintomi sono spesso gravi.

Fattori precipitanti

Esistono molti fattori scatenanti, che tipicamente accelerano la biosintesi dell'eme oltre la capacità catalitica dell'enzima deficitario. Ciò determina un accumulo dei precursori delle porfirine, porfobilinogeno e dell'acido delta-aminolevulinico o, nel caso della porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi, solo dell'acido delta-aminolevulinico.

Le crisi probabilmente derivano da numerosi fattori non identificabili. Fattori scatenanti identificati comprendono

  • Cambiamenti ormonali nelle donne

  • Farmaci

  • Diete a basso contenuto calorico, a basso contenuto di carboidrati

  • Alcol

  • Esposizione a solventi organici

  • Infezioni e altre malattie

  • Chirurgia

  • Stress emotivi

I fattori ormonali sono importanti. Le donne sono più predisposte alle crisi rispetto agli uomini, in particolare durante i periodi di modifiche ormonali (p. es., la fase luteinica del ciclo mestruale, durante l'uso di contraccettivi orali, durante le prime settimane di gestazione, nel periodo subito dopo il parto). Tuttavia, la gravidanza non è controindicata.

Altri fattori comprendono farmaci (compresi i barbiturici, gli idantoinici, altri farmaci antiepilettici, antibiotici sulfamidici, vedi tabella Farmaci e porfiria) e ormoni sessuali (progesterone e steroidi correlati), in particolare quelli che inducono l'acido delta-aminolevulinicosintetasi epatica e gli enzimi del citocromo P-450. Gli attacchi di solito insorgono entro 24 h dall'esposizione a un farmaco scatenante.

L'esposizione alla luce solare scatena i sintomi cutanei nella porfiria variegata e nella coproporfiria ereditaria.

Tabella
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Farmaci e porfiria*

Categoria/disturbo trattati

Non sicuro

Sicuro

Probabilmente sicuro

Analgesici

Destropropossifene†

Diclofenac

Meprobamato

Propossifene†

Tramadolo

Aspirina

Buprenorfina

Caffeina

Codeina

Morfina

Propofol

Atropina

Dexibuprofene†

Fentanyl

Idromorfone

Chetobemidone†

Ketoprofene

Naprossene

Anestetici (locali)

Lidocaina

Bupivacaina

Articaina

Anestetici (premedicazione, induzione, mantenimento)

Barbiturici

Atropina

Morfina

Propofol

Alfentanìl

Desflurano

Droperidolo

Fentanyl

Isoflurano

Remifentanil

Scopolamina

Sufentanile

Antidepressivi

Litio

Fluoxetina

Antidiarroici

Carbone attivo

Loperamide

Antiemetici

Clorpromazina

Granisetron

Ondansetron

Scopolamina

Tropisetron†

Antiperglicemizzanti

Sulfoniluree

Acarbosio

Insulina

Metformina

Anti-infettivi

Cloramfenicolo

Clindamicina

Eritromicina

Indinavir

Chetoconazolo

Mecillinam†

Nitrofurantoina

Pivampicillina†

Pivmecillinam†

Rifampicina

Ritonavir

Sulfamidici

Trimetoprim

Aciclovir

Amikacina

Amoxicillina

Amoxicillina con inibitore delle beta-lattamasi

Ampicillina

Cloxacillina†

Dicloxacillina

Acido fusidico†

Ganciclovir

Gentamicina

Immunoglobulina

Sieri immuni

Metenamina ippurato

Netilmicina†

Oseltamivir

Penicillina G

Penicillina V

Piperacillina

Teicoplanina†

Tobramicina

Vaccini

Valaciclovir

Vancomicina

Zanamivir

Amfotericina B

Azitromicina

Bacampicillina†

Cefalosporine

Ciprofloxacina

Didanosina

Etambutolo

Ertapenem

Famciclovir

Flucitosina

Foscarnet

Fosfomicina

Imipenem/cilastatina

Levofloxacina

Meropenem

Moxifloxacina

Norfloxacina†

Ofloxacina

Piperacillina con tazobactam

Ribavirina

Antinfiammatori o antireumatici

Acido ialuronico

Penicillamina

Salicilati

Abacavir

Dexibuprofene†

Ibuprofene

Ketoprofene

Lamivudina

Lornoxicam†

Naprossene

Piroxicam

Tenofovir disoproxil fumarato

Tenoxicam†

Zalcitabina†

Farmaci anticonvulsivanti

Barbiturici

Carbamazepina

Dioni (parametadione†, trimetadione)

Felbamato

Lamotrigina

Mefenitoina†

Fenitoina

Primidone

Succinimmidi (etosuccimide, mesuccimide)

Valproato

Clonazepam

Diazepam (convulsioni attive)

Gabapentin

Levetiracetam

Topiramato

Vigabatrin

Ansiolitici, sedativo-ipnotici o antipsicotici

Etilclorvinolo†

Glutetimide†

Idrossizina

Meprobamato

Clorpromazina

Droperidolo

Fluoxetina

Flufenazina

Aloperidolo

Levomepromazina†

Proclorperazina

Propiomazina†

Alprazolam

Clozapina

Dixirazina†

Eszopiclone

Lorazepam

Olanzapina

Oxazepam

Perfenazina

Triazolam

Farmaci per disturbi cardiovascolari

Diidralazina†

Ergoloidi mesilati

Idralazina

Lidocaina

Metildopa

Nifedipina

Spironolattone

Amiloride

beta-Bloccanti

Colestiramina

Colestipolo

Digossina

Diltiazem

Enalapril

Adrenalina

Eparine

Lisinopril

Losartan

Niacina

Nitrati organici

Adenosina

Amrinone

Bendroflumetiazide

Bezafibrato†

Bumetanide

Glicosidi digitalici

Dobutamina

Dopamina

Dopexamina†

Doxazosina

Acido etacrinico

Etilefrina†

Fenofibrato

Furosemide

Idroclorotiazide

Milrinone

Fenilefrina

Prostaglandine

Chinidina

Ormoni

Danazolo

Progesterone

Progestinici sintetici

Ormoni non sessuali, compresi i glucocorticoidi

Estrogeni naturali

Lassativi

Bisacodile

Cascara sagrada

Fibre alimentari

Lattitolo†

Lattulosio

Solfato di laurile

Seme di psyllium

Glicosidi della senna

Docusato sodico

Sodio picosolfato†

Sorbitolo

Farmaci per l'emicrania

Ergotaminici

Miorilassanti

Carisoprodolo

Orfenadrina

Atracurio

Cisatracurio

Mivacurio†

Pancuronio

Rocuronio

Succinilcolina (suxametonio)

Vecuronio

Baclofene

Osteoporosi

Bifosfonati

Supplementi di calcio

Farmaci per ulcere gastroduodenali

Acido alginico

Antiacidi contenenti Ca

Cimetidina

Antiacidi contenenti Mg

Sucralfato

Famotidina

Misoprostolo

Nizatidina

Ranitidina

Farmaci per disturbi respiratori

Clemastina

Dimenidrinato

Albuterolo (salbutamolo)

Alimemazina†

Codeina

Corticosteroidi

Dipalmitoilfosfatidilcolina

Dornase alfa

Efedrina

Etilmorfina

Ipratropio

Fenilpropanolamina†

Surfattante fosfolipidico

Bambuterolo†

Cromolina

Desloratadina

Fenoterolo†

Fexofenadina

Formoterolo

Levocabastina†

Lidocaina (soluzione per gargarismi)

Loratadina

Mizolastina†

Ossimetazolina

Salmeterolo

Terbutalina

Tiotropio

*La classificazione dei farmaci presenti nella lista è basata su un'associazione di osservazioni cliniche, casi clinici riportati in letteratura e considerazioni teoriche, derivate dalla struttura e dal metabolismo delle sostanze. Tuttavia, le osservazioni cliniche possono in molti casi essere inattendibili. Inoltre, i modelli biochimici e biomolecolari di attivazione della malattia sono incompleti. Questo elenco va inteso solamente come una guida e non è né completo né applicabile a tutti i pazienti. I farmaci devono sempre essere usati con cautela nei soggetti portatori di geni per la porfiria acuta. Per domande su farmaci specifici, i medici possono consultare www.drugs-porphyria.org.

†Non disponibile negli Stati Uniti.

Sintomatologia

La sintomatologia delle porfirie acute coinvolge il sistema nervoso, l'addome o entrambi (neuroviscerale). Le crisi si sviluppano nell'arco di ore o giorni e possono durare fino a diverse settimane. La maggior parte dei soggetti portatori del gene non sperimenta o sperimenta soltanto pochi attacchi durante la propria vita. Altri presentano sintomi ricorrenti. Nelle donne, gli attacchi ricorrenti spesso coincidono con la fase luteale del ciclo mestruale.

Attacco porfirico acuto

Stipsi, spossatezza, irritabilità e insonnia precedono tipicamente una crisi acuta. I sintomi più frequenti di una crisi sono il dolore addominale e il vomito. Il dolore può essere lancinante ed è sproporzionato rispetto alla dolorabilità addominale o altri segni fisici. Le manifestazioni addominali possono essere derivate dagli effetti sui nervi viscerali o da un fenomeno ischemico dovuto alla vasocostrizione locale. Dal momento che non è presente un processo flogistico, l'addome non è teso e non sono presenti segni di peritonismo. La temperatura e la conta dei globuli bianchi sono nella norma o solo lievemente aumentate. Può svilupparsi una distensione intestinale dovuta a un ileo paralitico. Le urine presentano un colore rosso o rosso brunastro e, durante l'attacco, sono positive alla ricerca del porfobilinogeno.

Possono essere coinvolti tutti i componenti del sistema nervoso periferico e centrale. Nelle crisi gravi e prolungate, è frequente la neuropatia motoria. La debolezza muscolare inizia solitamente dalle estremità, ma può interessare qualsiasi motoneurone o nervo cranico e può condurre a una vera e propria tetraplegia. L'interessamento bulbare può causare un'insufficienza respiratoria.

L'interessamento del sistema nervoso centrale può provocare convulsioni o disturbi mentali (p. es., apatia, depressione, agitazione, psicosi franca o allucinazioni). Le convulsioni, il comportamento psicotico e le allucinazioni possono essere dovuti o esacerbati dall'iponatriemia o dall'ipomagnesiemia, che possono essere responsabili anche di aritmie cardiache. L'iponatriemia può verificarsi durante un attacco acuto a causa di eccessivo rilascio di vasopressina (ormone antidiuretico) e/o somministrazione di soluzioni ipotoniche EV (glucosio al 5% o 10% in acqua), una terapia standard per attacchi acuti.

L'eccesso di catecolamine generalmente causa irrequietezza e tachicardia. Raramente le aritmie indotte dalle catecolamine causano morte improvvisa. Un'ipertensione labile, con valori di pressione arteriosa transitoriamente elevate, può causare modificazioni vascolari progressive che, se non trattate, portano a un'ipertensione irreversibile. La malattia renale cronica nella porfiria acuta è un processo multifattoriale; l'ipertensione acuta (che può sfociare nell'ipertensione cronica) è probabilmente uno dei principali fattori precipitanti.

Sintomi subacuti e cronici

Alcuni pazienti presentano sintomi prolungati di minore intensità (p. es., stitichezza, stanchezza, cefalea, dolori alla schiena o alle cosce, parestesie, tachicardia, dispnea, insonnia, depressione, ansia o altri disturbi dell'umore, convulsioni). Probabilmente, i sintomi cronici tra un attacco e l'altro si verificano nella maggior parte dei pazienti, con il dolore come sintomo più frequente. Molti pazienti hanno sperimentato sintomi quotidiani.

Sintomi cutanei nella porfiria variegata e nella coproporfiria ereditaria

Sulle aree esposte al sole, si possono sviluppare fragilità cutanea ed eruzioni bollose, anche in assenza di sintomi neuroviscerali. Spesso i pazienti non sono consapevoli della connessione con l'esposizione solare. Le manifestazioni cutanee sono identiche a quelle della porfiria cutanea tarda; le lesioni tipicamente nella faccia dorsale delle mani e delle braccia, sul colto, orecchie e collo.

Manifestazioni tardive delle porfirie acute

Il coinvolgimento motorio durante gli attacchi acuti può portare a debolezza muscolare persistente e atrofia muscolare tra le varie crisi. La cirrosi, l'epatocarcinoma, l'ipertensione arteriosa sistemica e l'insufficienza renale diventano più frequenti dopo la mezza età nella porfiria acuta intermittente e probabilmente anche nella porfiria variegata e nella coproporfiria ereditaria, specialmente in soggetti che già hanno subìto attacchi di porfiria.

Diagnosi

  • Screening delle urine per il porfobilinogeno

  • Nel caso in cui i risultati delle urine siano positivi, determinazione quantitativa di acido delta-aminolevulinico e porfobilinogeno

  • Per la conferma di porfiria acuta intermittente, misurazione dell'attività porfobilinogeno deaminasi negli eritrociti

  • Analisi genetica, se è necessario identificare il tipo

Attacco acuto

Una mancata diagnosi è frequente, poiché la crisi acuta viene confusa con altre cause di addome acuto (portando talvolta a un intervento chirurgico inutile) o con una patologia neurologica o mentale primitiva. Tuttavia, in pazienti già noti per essere portatori sani o con un'anamnesi familiare positiva, la porfiria deve essere sospettata. Tuttavia, anche nei portatori sani già noti, devono essere considerate anche le altre cause.

La colorazione rossa o rosso brunastra delle urine, non presente prima dell'insorgenza dei sintomi, è un segno cardine ed è presente durante la crisi conclamata. In soggetti con dolore addominale di origine sconosciuta, deve essere esaminato un campione di urine, specialmente in caso di stipsi grave, vomito, tachicardia, debolezza muscolare, interessamento bulbare o sintomi mentali.

Qualora venga sospettata la porfiria, le urine vengono analizzate per il porfobilinogeno mediante un test qualitativo o semiquantitativo rapido. Un risultato positivo o un elevato sospetto clinico necessitano di un dosaggio quantitativo di acido delta-aminolevulinico e porfobilinogeno, preferibilmente effettuato sullo stesso campione. Livelli di porfobilinogeno e di acido delta-aminolevulinico > 5 volte del normale, indicano un attacco acuto di porfiria, a meno che i pazienti non siano portatori sani in cui sia presente un'escrezione di precursori porfirinici anche durante le fasi latenti della malattia a livelli similari.

Se i livelli urinari di porfobilinogeno e di acido delta-aminolevulinico sono normali, deve essere considerata una diagnosi diversa. La misura delle porfirine totali urinarie e profili di cromatografia liquida ad alte prestazioni di queste porfirine sono utili. Elevati livelli di acido delta-aminolevulinico e coproporfiria urinaria con livelli normali o lievemente aumentati di porfobilinogeno, suggeriscono un'intossicazione da piombo, la porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi, o la tirosinemia ereditaria di tipo 1. L'analisi delle urine delle 24 h non è necessaria. Invece, viene utilizzato un campione random di urine e i livelli di porfobilinogeno e di acido delta-aminolevulinico vengono corretti secondo i livelli di creatinina urinaria del campione.

Devono essere misurati gli elettroliti, incluso il Mg. Può essere presente un'iponatriemia, a causa di vomito o diarrea profusi dovuta o dopo reintegrazione con liquidi ipotonici o alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Determinazione del tipo di porfiria acuta

Dal momento che il trattamento non dipende dal tipo di porfiria acuta, l'identificazione del tipo specifico di porfiria è utile principalmente per l'identificazione dei soggetti portatori del gene tra i familiari del paziente. Quando il tipo e la mutazione sono già noti da precedenti test di parenti, la diagnosi è chiara, ma deve essere confermata mediante l'analisi genetica.

L'attività degli enzimi acido delta-aminolevulinico deidratasi e porfobilinogeno deaminasi nei globuli rossi è facilmente misurabile e può essere utile per stabilire la diagnosi di porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi e porfiria acuta intermittente, rispettivamente. I livelli di porfobilinogeno deaminasi eritrocitaria pari a circa il 50% del normale sono suggestivi di porfiria acuta intermittente.

Se non vi è un'anamnesi familiare a guidare la diagnosi, le diverse forme di porfiria acuta sono contraddistinte dai caratteristici pattern di accumulo delle porfirine (e dei precursori) e dalla loro escrezione nelle urine, nel plasma e nelle feci. Quando l'esame delle urine rivela un aumento dei livelli dell'acido delta-aminolevulinico e del porfobilinogeno, bisognerebbe misurare anche le porfirine fecali. Le porfirine fecali sono di solito normali o minimamente aumentate nella porfiria acuta intermittente, ma elevate nella coproporfiria ereditaria e nella porfiria variegata. Spesso, però, questi marker non sono presenti nella fase quiescente della malattia. Emissione di fluorescenza del plasma dopo l'eccitazione con banda di luce Soret (~ 410 nm) può essere utilizzata per differenziare tra coproporfiria ereditaria (HCP) e porfiria variegata (VP), aventi differenti picchi di emissione.

Studi su famiglie con porfirie acute

I figli di un portatore sano di una forma autosomica dominante di porfiria acuta (porfiria acuta intermittente, coproporfiria ereditaria, porfiria variegata) presentano un rischio del 50% di ereditare questa malattia. Al contrario, i figli di pazienti con porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi (trasmissione autosomica recessiva) sono portatori certi, ma è molto improbabile che sviluppino la malattia clinica. Dal momento che la diagnosi precoce seguita da una consulenza genetica riduce il rischio di morbilità, i bambini nati in famiglie in cui è presente la malattia, devono essere valutati prima dell'esordio della pubertà. Il test genetico viene utilizzato nel caso in cui la mutazione sia stata identificata nel caso index. In caso contrario, vengono misurati i livelli degli enzimi eritrocitari e leucocitari pertinenti. L'analisi genetica può essere effettuata per la diagnosi in utero (mediante amniocentesi o prelievo dei villi coriali) ma viene impiegata di rado, in considerazione della prognosi favorevole della maggior parte dei portatori del gene.

Prognosi

I progressi nelle cure mediche e nelle cure auto-somministrate hanno migliorato la prognosi delle porfirie acute per i soggetti sintomatici. Nonostante ciò, alcuni pazienti sviluppano crisi ricorrenti o una patologia progressiva con paralisi permanente o insufficienza renale. Inoltre, la frequente necessità di analgesici oppiacei può causare una vera e propria dipendenza da oppiacei.

Trattamento

  • Eliminare i fattori scatenanti, se possibile

  • Glucosio (per via orale o EV)

  • Eme EV

Il trattamento dell'attacco acuto è identico per tutte le porfirie acute. Vanno identificati ed eliminati i possibili fattori scatenanti (p. es., abuso di alcol, farmaci). A meno che l'attacco non sia di lieve entità, i pazienti devono essere ospedalizzati in una stanza singola, al buio e tranquilla. Vanno monitorati la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e l'equilibrio idro-elettrolitico. Inoltre, vanno monitorati continuamente lo stato neurologico, la funzione vescicale, il riflesso muscolare e tendineo, la funzione respiratoria e la saturazione di ossigeno. I sintomi (p. es., dolore, vomito) vengono trattati con farmaci non porfirinogeni secondo le necessità (vedi tabella Farmaci e porfiria).

300-500 g di glucosio al giorno riducono l'acido delta-aminolevulinico sintetasi epatica e alleviano la sintomatologia. In assenza di vomito il glucosio può essere somministrato al paziente per via orale; altrimenti, viene somministrato EV. Il regime usuale è 3 L di soluzione di glucosio al 10%, in un catetere venoso centrale per 24 h (125 mL/h). Tuttavia, per evitare un'iperidratazione con conseguente iponatriemia, può essere usato invece 1 L di soluzione glucosata al 50%.

L'eme EV è più efficace del glucosio e deve essere somministrata subito in gravi attacchi, squilibrio elettrolitico, o debolezza muscolare. L'eme generalmente risolve i sintomi in 3 o 4 giorni. Se la terapia con eme viene ritardata, il danno nervoso progredisce e il recupero è più lento e può essere incompleto. L'eme è disponibile negli Stati Uniti come ematina liofilizzata, che deve essere ricostituita in provette sterili con acqua sterile. La posologia è di 3-4 mg/kg EV 1 volta/die per 4 giorni. Un'alternativa è l'eme arginato, che è dato alla stessa dose, ma diluito in glucosio al 5% o soluzione salina al 0,45% o 0,22%. L'ematina e l'eme arginato possono causare trombosi e/o tromboflebite venosa. Il rischio di questi eventi avversi sembra essere inferiore se l'eme viene somministrato legato all'albumina sierica umana. Tale legame diminuisce anche il tasso di sviluppo di aggregati di ematina. Così, la maggior parte delle autorità raccomanda la somministrazione di ematina o eme arginato con albumina sierica umana.

Attacchi ricorrenti

Nei pazienti con gravi attacchi ricorrenti, che sono a rischio di danno renale o di danni neurologici permanenti, il trapianto di fegato è un'opzione. Un trapianto di fegato a buon fine porta alla cura definitiva della porfiria intermittente acuta. La deficienza di profobilinogeno deaminasi epatica è corretta con il trapianto di fegato, con conseguente risoluzione biochimica (livelli normali di porfobilinogeno e acido alfa-lipoico) e sintomatica (1). L'esperienza clinica con trapianto di fegato per porfiria acuta intermittente è limitata a 14 casi descritti, con tassi di sopravvivenza simili al trapianto per altre indicazioni; la sopravvivenza a 3 mesi era del 93% e a 5 anni la sopravvivenza era del 77%. Il trapianto di fegato non è stato descritto nella coproporfiria ereditaria. Un bambino con porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi è stato sottoposto a trapianto di fegato con una diminuzione delle ospedalizzazioni ma nessun miglioramento nei marcatori biochimici (2).

Sebbene non riconosciuta nell'ultima Practice Guideline dell'Association for the Study of Liver Disease (AASLD) come indicazione distinta per il trapianto di fegato, le porfirie epatiche devono essere accuratamente incluse nelle condizioni metaboliche epatiche con manifestazioni sistemiche. In assenza di un modello standardizzato per i punti di eccezione della malattia epatica terminale (MELD, model for end-stage liver disease), il trapianto di fegato per porfiria acuta intermittente farebbe affidamento sulla petizione al comitato di revisione regionale all'interno della regione dello United Network for Organ Sharing (UNOS) del centro trapianti.

I pazienti con porfiria acuta non devono essere utilizzati come donatori di fegato anche se il loro fegato può apparire strutturalmente normale (ossia, senza cirrosi) in quanto i destinatari senza porfiria precedentemente diagnosticata hanno sviluppato sindromi acute di porfiria; tale risultato ha contribuito a stabilire che le porfirie acute sono malattie epatiche. Il trapianto del rene, con o senza scambio simultaneo di fegato, deve essere considerato in pazienti con malattia attiva e insufficienza renale terminale perché vi è un rischio considerevole che i danni nervosi progrediranno all'inizio della dialisi.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345.

  • 2. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992

Prevenzione

I portatori di porfiria acuta devono evitare quanto segue:

  • Farmaci potenzialmente dannosi (vedi tabella Farmaci e porfiria)

  • Abuso di alcol

  • Fumo

  • Stress o stanchezza fisica o emozionale

  • Esposizione a solventi organici (p. es., nella pittura o lavaggio a secco)

  • Diete d'urto

  • Periodi di digiuno

Le diete per l'obesità devono portare a una graduale perdita di peso ed essere adottate solo durante i periodi di remissione. I portatori di porfiria variegata e di coproporfiria ereditaria devono ridurre al minimo l'esposizione al sole; schermi solari che proteggono solo dai raggi ultravioletti B sono inefficaci, mentre sono utili le preparazioni opache all'ossido di zinco o al diossido di titanio. Le associazioni di supporto come l'American Porphyria Foundation e lo European Porphyria Network possono fornire opuscoli informativi e consulenze dirette.

I pazienti devono essere tutti identificati all'interno di uno speciale registro dei portatori della malattia e devono avere con sé una tessera o indossare gioielli di allerta medica che indichino la condizione di portatore e le precauzioni da osservare.

Una dieta ad alto contenuto di carboidrati può far diminuire il rischio di attacchi acuti. Alcuni pazienti possono a volte trattare gli attacchi acuti lievi aumentando il loro apporto di destrosio o glucosio. Tuttavia deve essere evitata un'assunzione prolungata, per ridurre il rischio di obesità e carie dentaria.

Per evitare danni renali, l'ipertensione cronica deve essere trattata aggressivamente (con farmaci sicuri). I pazienti con evidenza di disfunzione renale si rivolgono a un nefrologo. La recente esperienza aneddotica indica che il tolvaptan, un inibitore del recettore della vasopressina, è utile per la gestione dell'iponatriemia durante gli attacchi acuti.

L'incidenza del cancro epatocellulare è alta tra i portatori di porfiria acuta, specialmente nei pazienti con malattia attiva. I pazienti che hanno > 50 anni devono essere sottoposti a sorveglianza annuale o 2 volte l'anno, tra cui lo screening epatico con ecografia. L'intervento precoce può essere risolutivo e allungare l'aspettativa di vita.

Attacchi ricorrenti o prevedibili

I pazienti che presentano attacchi ripetuti e prevedibili (tipicamente le donne con crisi in concomitanza con il ciclo mestruale) possono trarre beneficio dal trattamento profilattico con eme, assunto poco prima dell'atteso inizio dei sintomi (1). Non esiste un regime standardizzato; è necessario consultare uno specialista. Gli attacchi premestruali frequenti, in alcune donne, vengono eliminati dalla somministrazione di un agonista del GnRH (gonadotropin-releasing hormone), associato a basse dosi di estrogeni. Talvolta vengono impiegati con successo i contraccettivi orali a basso dosaggio, ma è possibile che la componente progestinica invece peggiori la porfiria.

Due terapie molecolari emergenti promettono di ridurre gli attacchi. Il givosiran è un piccolo RNA (siRNA) inibitore che riduce l'attività di ALAS-1 negli epatociti. In uno studio di fase 1, il givosiran ha determinato una risposta biochimica misurabile in aggiunta alla diminuzione della frequenza/gravità degli attacchi acuti, dei ricoveri e della terapia con eme EV (2). È in corso un più ampio studio di fase 3. L'introduzione di mRNA wild type per la porfirinogeno deaminasi H negli epatociti per aumentare i livelli dell'enzima è un altro approccio che si è dimostrato promettente in studi preclinici (3).

Riferimenti di prevenzione

Punti chiave

  • Le porfirie acute causano attacchi intermittenti di dolore addominale e sintomi neurologici: alcuni tipi hanno anche manifestazioni cutanee che sono scatenate da esposizione solare.

  • Gli attacchi hanno molte cause scatenanti, tra cui ormoni, farmaci, diete a basso contenuto calorico e a basso contenuto di carboidrati, e l'ingestione di alcol.

  • Gli attacchi coinvolgono tipicamente forti dolori addominali (con un addome non teso) e vomito; qualsiasi componente del sistema nervoso periferico e centrale può essere interessato ma la debolezza muscolare è comune.

  • Le urine sono spesso di colore rosso brunastro durante l'attacco.

  • Eseguire un test qualitativo delle urine per porfobilinogeno e confermare un risultato positivo con misurazioni quantitative di acido delta-aminolevulinico e porfobilinogeno.

  • Trattare gli attacchi acuti con glucosio per via orale o EV, e, per gli attacchi gravi, eme EV.

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