Malattia da anticorpi contro la membrana basale glomerulare (anti-GBM)

La malattia anti-GBM (Goodpasture) è caratterizzata dalla combinazione di glomerulonefrite rapidamente progressiva con emorragia alveolare dovuta agli anticorpi circolanti anti-GBM. La malattia anti-GBM il più delle volte si manifesta come emorragia alveolare diffusa e glomerulonefrite rapidamente progressiva insieme (come un tipo di sindrome polmonare-renale), ma può occasionalmente causare solo glomerulonefrite (10-20%) o solo malattia polmonare (10%) (1).

Gli anticorpi anti-GBM sono diretti contro il dominio non collagenico (NC-1) della catena alfa3 del collagene di tipo IV, che si ritrova in elevate concentrazioni nelle membrane basali dei capillari renali e polmonari.

L'interazione di esposizioni ambientali (in genere il fumo di sigaretta e, meno comunemente, le infezioni respiratorie virali e l'inalazione di solventi idrocarburici) con un'innata suscettibilità genetica, in particolare negli individui con alleli HLA-DRw15, -DR4 e -DRB1, può comportare l'esposizione di anticorpi circolanti agli antigeni dei capillari alveolari. Gli anticorpi anti-GBM circolanti si legano alle membrane basali, fissano il complemento e inducono una risposta infiammatoria cellulo-mediata che provoca glomerulonefrite, capillarite polmonare o entrambe.

L'emottisi è il sintomo principale; comunque, l'emottisi può non verificarsi nei pazienti con emorragia alveolare. I pazienti possono anche presentarsi con o senza distress respiratorio o insufficienza respiratoria.

Altri sintomi comuni comprendono:

• Tosse

• Dispnea

• Stanchezza

• Febbre

• Ematuria

• Perdita di peso

Alcuni pazienti possono avere ematuria macroscopica alla presentazione, sebbene l'emorragia polmonare possa precedere le manifestazioni renali di settimane o anni (1).

I segni variano nel tempo e vanno da un quadro polmonare negativo all'auscultazione a quadri con crepitii e ronchi. Alcuni pazienti presentano edema periferico secondario a insufficienza renale, pallore secondario ad anemia.

• Studi di imaging (radiografia e TC del torace)

• Anticorpi anti-GBM sierici

• Talvolta, biopsia renale con immunoistochimica

I risultati tipici di imaging nei pazienti con malattia anti-GBM sono opacità bilaterali, a chiazze o diffuse degli spazi aerei alla radiografia o alla TC (compresa la TC ad alta risoluzione) del torace, che in genere riflettono un'emorragia alveolare polmonare (1). Gli infiltrati di solito si verificano in assenza di cavitazione, noduli o versamenti pleurici.

I pazienti sono valutati per gli anticorpi anti-GBM nel siero mediante immunofluorescenza indiretta o con un test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) diretto, con NC-1 alfa3 umano o ricombinante. Dimostrare la presenza di questi anticorpi conferma la diagnosi.

Il test degli anticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA) è positivo (più comunemente in un modello perinucleare, P-ANCA) insieme agli anticorpi anti-GBM, solo in circa il 10-40% dei pazienti con malattia anti-GBM (2). La doppia positività per anti-GBM e ANCA in genere indica una prognosi renale peggiore.

Se gli anticorpi anti-GBM (anti-membrana basale glomerulare) sono assenti e i pazienti presentano evidenza di glomerulonefrite (ematuria, proteinuria, cilindri eritrocitari riscontrati all'analisi urinaria, insufficienza renale oppure una combinazione di questi reperti), la biopsia renale è indicata per confermare la diagnosi. Nei pazienti con malattia da anticorpi anti-GBM e in tutte le altre cause di sindrome polmonare-renale, alla biopsia viene rilevata una glomerulonefrite necrotizzante segmentaria focale rapidamente progressiva con formazione di semilune.

L'immunoistochimica (cioè, la colorazione immunofluorescente) del tessuto renale o polmonare mostra classicamente una deposizione lineare di IgG lungo i capillari glomerulari o alveolari. La deposizione di IgG avviene anche nel rene dei pazienti diabetici o con glomerulonefrite fibrillare (una malattia rara che provoca la sindrome pneumo-renale), ma in queste patologie il legame degli anticorpi alla membrana basale glomerulare è aspecifico e non si verifica in pattern lineari.

Emorragia alveolare (malattia anti-membrana basale glomerulare)

Immagine

By permission of the publisher. From Cohen A, Glassock R. In Atlas of Diseases of the Kidney: Glomerulonephritis and Vasculitis. Edited by R Schrier (series editor), RJ Glassock, and AH Cohen. Philadelphia, Current Medicine, 1999.

• Plasmaferesi (scambi plasmatici)

• Glucocorticoidi e ciclofosfamide

• A volte, rituximab (nei casi refrattari)

• Terapia di supporto

Il cardine della terapia è l'immediato inizio della plasmaferesi per rimuovere rapidamente gli anticorpi anti-GBM circolanti, in combinazione con glucocorticoidi ad alto dosaggio e ciclofosfamide (1). La terapia immunosoppressiva empirica viene talvolta iniziata prima della conferma diagnostica a causa della rapidità della progressione della malattia dopo l'insorgenza. La plasmaferesi viene in genere eseguita per 2-3 settimane utilizzando scambi da 4 litri per rimuovere gli anticorpi anti-GBM. I glucocorticoidi (p. es., metilprednisolone 1 g EV 1 volta/die per 3 dosi seguito da una riduzione graduale del prednisone orale) vengono in genere somministrati per 6-12 mesi in aggiunta alla ciclofosfamide (p. es., 2 mg/kg per via orale 1 volta/die per 3 mesi e talvolta fino a 6 mesi) per prevenire la generazione di nuovi anticorpi. La terapia può essere ridotta quando il miglioramento della funzionalità polmonare e renale raggiunge un plateau.

I dati provenienti da segnalazioni di casi o serie di casi suggeriscono che il rituximab può essere utile in alcuni pazienti che presentano gravi effetti avversi, non rispondono alla ciclofosfamide o rifiutano la ciclofosfamide come trattamento (1).

Ulteriori misure di supporto possono essere necessarie nei pazienti con emorragia polmonare o sovraccarico di liquidi dovuto a insufficienza renale. L'intubazione endotracheale e la ventilazione meccanica sono raccomandate per i pazienti con insufficienza respiratoria imminente. I pazienti con insufficienza renale acuta possono richiedere la dialisi o il trapianto di rene.

La malattia anti-GBM è spesso rapidamente progressiva e può essere letale se si ritardano il pronto riconoscimento e il trattamento. La prognosi è buona quando il trattamento è iniziato prima dell'insorgenza dell'insufficienza respiratoria o renale.

La sopravvivenza immediata dei pazienti con emorragia polmonare e insufficienza respiratoria è legata al controllo delle vie aeree.

La morbilità a lungo termine è correlata al grado di compromissione renale alla diagnosi. In uno studio di coorte retrospettivo sui fattori predittivi degli esiti clinici in 43 pazienti con malattia anti-GBM, l'oligoanuria è stato il più forte predittore della sopravvivenza del paziente e della sopravvivenza renale; la percentuale di semilune glomerulari alla biopsia renale è stato l'unico parametro patologico associato a scarsi esiti renali (1). Un altro studio di coorte multicentrico su 71 pazienti con malattia anti-GBM che ha valutato gli esiti longitudinali nel corso di 25 anni ha rilevato che la presenza del 100% di semilune alla biopsia renale prediceva la necessità di emodialisi a lungo termine (2). I pazienti con grave insufficienza renale che richiedono emodialisi hanno meno probabilità di recuperare la funzionalità renale e alla fine possono richiedere un trapianto di rene.

La recidiva è rara ed è in genere associata a pazienti che sono anche positivi per gli ANCA (3).

Nei soggetti con insufficienza renale terminale che vengono sottoposti a trapianto di rene, la malattia può recidivare nell'organo trapiantato.