La sclerosi laterale amiotrofica e le altre malattie del motoneurone sono caratterizzate da una continua, inesorabile e progressiva degenerazione dei tratti corticospinali, dei neuroni delle corna anteriori, dei nuclei motori bulbari o da una combinazione di tali fenomeni. La gravità dei sintomi è variabile ed essi possono comprendere la debolezza muscolare scheletrica e l'atrofia, le fascicolazioni, la labilità emotiva e la debolezza dei muscoli respiratori. La diagnosi si basa sugli studi della conduzione nervosa, sull'elettromiografia e sull'esclusione di altre patologie con la RM e gli esami di laboratorio. Il trattamento è di supporto.
La sclerosi laterale amiotrofica è la più comune malattia del motoneurone. Le malattie del motoneurone possono coinvolgere il sistema nervoso centrale così come il sistema nervoso periferico. Generalmente, l'eziologia è sconosciuta. Tuttavia, circa il 15% dei casi è ereditario; essi derivano da mutazioni nel gene superossido dismutasi (SOD) 1 (1). I sintomi e la nomenclatura variano a seconda di quale parte del sistema motorio è colpita principalmente.
Le miopatie, che hanno caratteristiche simili alle malattie del motoneurone, sono patologie della membrana muscolare, dell'apparato contrattile o degli organelli citoplasmatici.
Le malattie del motoneurone possono essere classificate a seconda del coinvolgimento del motoneurone superiore o di quello inferiore; alcune malattie (p. es., sclerosi laterale amiotrofica) presentano aspetti di entrambi i tipi. Le malattie del motoneurone sono più frequenti tra gli uomini, comparendo soprattutto tra i 50 e i 60 anni.
General reference
1. Abati E, Bresolin N, Comi G, Corti S. Silence superoxide dismutase 1 (SOD1): A promising therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Expert Opin Ther Targets. 24 (4):295–310, 2020. doi: 10.1080/14728222.2020.1738390
Sintomatologia della sclerosi laterale amiotrofica e di altre malattie del motoneurone
Le malattie del motoneurone superiore (p. es., sclerosi laterale primaria) colpiscono i neuroni della corteccia motoria, che si estendono al tronco encefalico (tratti corticobulbari) o al midollo spinale (tratti corticospinali). I sintomi abituali sono rigidità, goffaggine e movimenti impacciati, che spesso interessano inizialmente la bocca, la gola o ambedue e che in seguito si diffondono agli arti.
Le malattie del motoneurone inferiore colpiscono le cellule delle corna anteriori del midollo spinale o i nuclei motori dei nervi cranici o i loro assoni efferenti diretti ai muscoli scheletrici. Nelle paralisi bulbari, sono interessati esclusivamente i nuclei motori dei nervi cranici a livello del tronco dell'encefalo (nuclei bulbari). I pazienti si presentano in genere con debolezza facciale, disfagia e disartria. Quando sono colpiti i neuroni delle corna anteriori dei nervi spinali (non i nervi cranici), come nell'atrofia muscolare spinale, i sintomi generalmente comprendono debolezza muscolare e atrofia, fascicolazioni (contrazioni muscolari visibili), e crampi muscolari, inizialmente a livello di una mano, di un piede o della lingua. La poliomielite, un'infezione da enterovirus che colpisce i neuroni delle corna anteriori midollari, e la sindrome post-polio sono anch'esse delle malattie del motoneurone inferiore.
I reperti fisici aiutano a differenziare le malattie del motoneurone superiore e inferiore (vedi tabella ) e debolezza dovuta alla malattie del motoneurone inferiore da quella dovuta alla miopatia (vedi tabella ).
Diagnosi differenziale tra lesioni del motoneurone superiore e del motoneurone inferiore
Caratteristica | Lesione superiore | Lesione inferiore |
|---|---|---|
Riflessi | Iperattivi | Ridotti o assenti |
Atrofia | Assente* | Presente |
Fascicolazioni | Assenti | Presenti |
Tono | Aumentato | Ridotto o assente |
*Può essere presente in seguito a prolungato disuso degli arti. | ||
Diagnosi differenziale tra le cause di debolezza muscolare: disfunzione del motoneurone inferiore versus miopatia*
Caratteristica | Disfunzione del motoneurone inferiore | Miopatia* |
|---|---|---|
Distribuzione dell'ipostenia | Distale > prossimale | Prossimale > distale |
Fascicolazioni | Può essere presente | Assente |
Riflessi | Ipoevocabili | Spesso conservati |
*Con funzione nervosa intatta. | ||
Il segno > = indica “più colpiti rispetto a.” | ||
Sclerosi laterale amiotrofica
La maggior parte dei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica si presenta con sintomi asimmetrici, a localizzazione casuale, costituiti da crampi, debolezza e atrofia muscolare delle mani (in genere) o dei piedi. La debolezza progredisce verso gli avambracci, le spalle e gli arti inferiori. Seguono poco dopo fascicolazioni, spasticità, iperreflessia osteotendinea, riflesso plantare in estensione, impaccio motorio, rigidità nei movimenti, perdita di peso, spossatezza e difficoltà nel controllare l'espressione facciale e i movimenti linguali.
Altri sintomi comprendono raucedine, disfagia ed eloquio impacciato e spesso nasale. Per le difficoltà nella deglutizione, la salivazione sembra aumentare e i pazienti tendono a soffocarsi con i liquidi.
Più tardivamente nel decorso della malattia, si hanno le anomalie timiche pseudobulbari, con crisi molto intense, inappropriate, involontarie e incontrollabili di riso o pianto. Sono generalmente risparmiati il sistema sensoriale, la coscienza, la cognizione, i movimenti oculari volontari, la funzione sessuale e gli sfinteri urinario e anale.
Il decesso è di solito determinato dall'insufficienza dei muscoli respiratori; il 50% dei pazienti muore entro 3 anni dall'esordio della malattia, il 20% vive fino a 5 anni, il 10% vive fino a 10 anni. La sopravvivenza > 30 anni è rara.
Paralisi bulbare progressiva e paralisi pseudobulbare progressiva
I muscoli bulbari innervati dai nervi cranici sono prevalentemente colpiti in pazienti con paralisi bulbare progressiva, a causa della progressiva degenerazione dei motoneuroni che innervano la muscolatura bulbare. Questo disturbo causa progressiva difficoltà nella masticazione, nella deglutizione e nella parola; una voce nasale; una riduzione del riflesso faringeo; la comparsa di fascicolazioni e di ipostenia nei movimenti facciali e della lingua; e di quelli palatali. L'inalazione rappresenta un rischio.
L'equivalente del motoneurone superiore di questo disturbo è la paralisi pseudobulbare progressiva. Questo disturbo colpisce il tratto corticobulbare, scendendo ai motoneuroni inferiori bulbari, ma risparmia i motoneuroni inferiori nel tronco encefalico. Ciò causa una debolezza da primo motoneurone a carico dei muscoli bulbari, e pertanto è definita pseudobulbare. Il linguaggio è spastico, i pazienti non possono ripetere rapidamente le sillabe, (kakaka, tatata, lalala, bababa); il riflesso faringeo e il riflesso mascellare sono vivaci. Può verificarsi anche un affetto pseudobulbare con labilità emotiva.
Comunemente, la paralisi bulbare progressiva si diffonde e colpisce i segmenti extrabulbari; in tal caso si parla di variante bulbare della sclerosi laterale amiotrofica.
I pazienti con disfagia hanno una prognosi molto sfavorevole; le complicazioni respiratorie dovute all'aspirazione portano frequentemente alla morte entro 1-3 anni.
Atrofia muscolare progressiva
L'ereditarietà dell'atrofia muscolare progressiva è spesso autosomica recessiva, specialmente nei pazienti con esordio infantile. Altri casi sono sporadici. Il disturbo può svilupparsi a qualunque età.
Il coinvolgimento delle cellule delle corna anteriori si verifica in maniera isolata o è comunque più accentuato rispetto al coinvolgimento del tratto corticospinale, e la progressione tende a essere più benigna di quella di altre malattie del motoneurone.
Le fascicolazioni possono essere le manifestazioni cliniche più precoci della malattia. L'atrofia muscolare e la marcata perdita di forza iniziano alle mani e progrediscono alle braccia, alle spalle e alle gambe, potenzialmente sino a diventare generalizzate. I riflessi tendinei profondi sono ipoattivi. I pazienti possono sopravvivere ≥ 25 anni.
Consigli ed errori da evitare
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Sclerosi laterale primaria
Nella sclerosi laterale primaria, si verifica una progressiva rigidità muscolare nelle braccia e nelle gambe con spasticità e iperreflessia. Le fascicolazioni e l'atrofia muscolare sono atipiche per questo disturbo prevalentemente del motoneurone superiore.
La sopravvivenza è prolungata perché il rischio di aspirazione e polmonite è basso; l'invalidità totale si verifica solo diversi anni dopo l'esordio.
Diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica e di altre malattie del motoneurone
Esami elettrodiagnostici
RM cerebrale e, in assenza di coinvolgimento dei nervi cranici, della colonna cervicale
Test di laboratorio per verificare la presenza di altre cause, trattabili
La diagnosi delle malattie del motoneurone è suggerita da una debolezza muscolare progressiva e generalizzata senza significative alterazioni sensitive.
Diagnosi differenziale
Devono essere escluse altre malattie che causano un'ipostenia muscolare isolata:
Miopatie varie (tra cui quelle non-infiammatorie e farmaco-indotte)
Atrofie muscolari spinali (soprattutto nei bambini)
Alterazioni elettrolitiche (p. es., ipokaliemia, ipercalcemia, ipofosfatemia)
Infezioni (p. es., virus West Nile, poliomielite, sifilide, malattia di Lyme, epatite C)
Neuropatie motorie autoimmuni
Variante comportamentale della demenza frontotemporale (dal 15 al 20% sviluppa una malattia del motoneurone)
Intossicazione da metalli pesanti (p. es., piombo, mercurio)
Quando sono colpiti i nervi cranici, è meno probabile che la causa sottostante sia passibile di trattamento. La presenza contemporanea di segni del motoneurone superiore e inferiore con debolezza dei muscoli facciali suggerisce fortemente una diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica.
Consigli ed errori da evitare
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Esami
Devono essere effettuati test elettrodiagnostici per valutare la presenza di un disturbo della trasmissione neuromuscolare o di un processo di demielinizzazione. Questi reperti non sono infatti presenti nelle malattie del motoneurone; le velocità di conduzione nervosa sono in genere normali fin nella fase avanzata della malattia. L'elettromiografia ad ago rappresenta il test più utile, mostrando le fibrillazioni, le onde positive, le fascicolazioni e a volte le unità motorie giganti, anche negli arti non sintomatici.
Una RM cerebrale è indicata. Quando non vi è alcuna evidenza clinica o elettromiografica di debolezza nei distretti innervati dai nervi cranici, la RM della colonna cervicale è indicata per escludere lesioni strutturali che possono star comprimendo il midollo spinale.
La RM cerebrale con tensore di diffusione può mostrare un modello di deposizione di ferro lungo le vie motorie; anche se l'associazione richiede conferma, questo modello sembra coerente con il coinvolgimento del motoneurone superiore ed è a favore di una diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica nel contesto clinico appropriato (1).
Vengono effettuati esami laboratoristici per verificare la presenza o meno di cause potenzialmente trattabili. Gli esami comprendono emocromo con formula, pannello metabolico completo, creatinchinasi (CK), velocità di eritrosedimentazione (VES)/proteina C-reattiva, HIV e test della funzione tiroidea. I pannelli per le miopatie e gli anticorpi per le patologie della giunzione neuromuscolare possono essere valutati nel contesto clinico appropriato.
L'elettroforesi delle proteine sieriche e urinarie con immunofissazione viene fatta per verificare la presenza di una paraproteina che è raramente associata alle malattie del motoneurone. La scoperta di un paraproteinemia sottostante può indicare che la malattia del motoneurone è paraneoplastica, e il trattamento della paraproteinemia può migliorare la patologia stessa.
Gli anticorpi contro la glicoproteina associata alla mielina sono associati a neuropatia demielinizzante motoria, che può mimare la sclerosi laterale amiotrofica. Gli anticorpi anti-ganglioside GM1 sono spesso ricercati per escludere la neuropatia motoria multifocale con blocco di conduzione, sebbene i test elettrodiagnostici (studi della conduzione nervosa) siano più sensibili.
La raccolta delle urine delle 24 ore viene effettuata per verificare la presenza di metalli pesanti nei pazienti in cui è ipotizzabile un'esposizione pregressa.
La puntura lombare può essere fatta per escludere altre patologie clinicamente sospette; se i leucociti o il livello di proteine sono elevati, una diagnosi alternativa è probabile.
I test sierici per la sifilide, la velocità di eritrosedimentazione (VES) e la misurazione di alcuni anticorpi (fattore reumatoide, titolo di Lyme, HIV, virus dell'epatite C, anticorpi antinucleo [ANA], anti-Hu [per verificare la presenza di sindrome paraneoplastica anti-Hu]) sono indicati solo se suggeriti da fattori di rischio o dall'anamnesi.
I test genetici (p. es., per la mutazione del gene della superossido-dismutasi o per le alterazioni genetiche che causano le atrofie muscolari spinali) e i dosaggi enzimatici (p. es., dell'esosaminidasi A per la malattia di Tay-Sachs) non devono essere effettuati a meno che i pazienti non acconsentano al counseling genetico.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Baek, S-H Park J, Kim YH, et al. Usefulness of diffusion tensor imaging findings as biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis. Sci Rep. 10 (1):5199, 2020. doi: 10.1038/s41598-020-62049-0
Trattamento della sclerosi laterale amiotrofica e di altre malattie del motoneurone
Terapia di supporto
Riluzole
Edaravone
Sodio fenilbutirrato/taurursodiolo (un prodotto combinato)
Tofersen (per la SLA dovuta a mutazione di SOD1)
Il sostegno principale per i pazienti con sclerosi laterale amiotrofica è l'intervento tempestivo per gestire i sintomi.
Un approccio multidisciplinare di gruppo aiuta il paziente ad affrontare il progredire dell'invalidità neurologica.
Nessun farmaco offre un sostanziale beneficio clinico per i pazienti con sclerosi laterale amiotrofica. Tuttavia, il riluzolo può fornire un miglioramento limitato della sopravvivenza (da 2 a 3 mesi) (1), e l'edaravone può rallentare il declino della funzione in una certa misura (2).
Anche il fenilbutirrato sodico/taurursodiolo (un prodotto di combinazione) può rallentare il declino funzionale (3). Può essere somministrato in aggiunta ad altri farmaci.
Il tofersen è un oligonucleotide antisenso che viene proposto ai pazienti con sclerosi laterale amiotrofica dovuta alla mutazione di SOD1; ha dimostrato di ritardare la progressione e deve essere somministrato per via intratecale (4).
I seguenti farmaci possono aiutare a ridurre i sintomi:
Baclofene, per la spasticità
Fenitoina, per i crampi
Anticolinergici (p. es., glicopirrolato, amitriptilina, benztropina, triesifenidile, ioscina transdermica, atropina) per ridurre la produzione di saliva
Amitriptilina, fluvoxamina o una combinazione di destrometorfano e chinidina per la sindrome pseudobulbare
Nei pazienti con paralisi bulbare progressiva, l'intervento chirurgico per migliorare la deglutizione ha avuto un successo parziale.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Saitoh Y, Takahashi Y. Riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegener Dis Manag. 10 (6):343–355, 2020. doi: 10.2217/nmt-2020-0033
2. Shefner J, Heiman-Patterson T, Pioro EP, et al. Long-term edaravone efficacy in amyotrophic lateral sclerosis: Post-hoc analyses of study 19 (MCI186-19). Muscle Nerve. 61 (2):218–221, 2020. doi: 10.1002/mus.26740
3. Paganoni S, Macklin EA, Hendrix S, et al. Trial of sodium phenylbutyrate–taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med. 383 (10):919–930, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1916945
4. Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, et al. Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 387:1099–1110, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2204705
Punti chiave
Una malattia del motoneurone va considerata nei pazienti che hanno una debolezza motoria diffusa per coinvolgimento del motoneurone superiore e/o inferiore senza alterazioni sensoriali.
La presenza contemporanea di segni del motoneurone superiore e inferiore con debolezza dei muscoli facciali è sospetta per una diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica.
La RM encefalo e gli esami elettrodiagnostici e di laboratorio sono indicati per escludere altre patologie.
Punto fondamentale del trattamento sono le misure di supporto (p. es., supporto multidisciplinare per aiutare il paziente a far fronte alla disabilità; trattamento farmacologico per sintomi quali la spasticità, i crampi, e le anomalie timiche pseudobulbari).
Nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica, il riluzolo può fornire un beneficio di sopravvivenza limitato, e l'edaravone può rallentare il declino della funzione.
