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Diabete insipido centrale

(Diabete insipido vasopressina-sensibile)

Di

Ian M. Chapman

, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

Ultima modifica dei contenuti ago 2019
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Il diabete insipido è causato da un deficit di vasopressina (ormone antidiuretico) dovuto a un disturbo ipotalamo-ipofisario (diabete insipido centrale) o alla resistenza renale alla vasopressina (diabete insipido nefrogeno). Si verificano poliuria e polidipsia. La diagnosi si ottiene con il test dell'assetamento, che dimostra la mancata capacità di concentrare le urine a livello massimale; i livelli plasmatici di vasopressina e la risposta alla vasopressina esogena aiutano a differenziare il diabete insipido centrale dal diabete insipido nefrogeno. Il trattamento consiste nella somministrazione di desmopressina o lipressina. Il trattamento non ormonale comprende l'impiego di diuretici (principalmente tiazidici) e di farmaci vasopressori, come la clorpropamide.

Fisiopatologia

La vasopressina agisce principalmente nel promuovere la conservazione dell'acqua da parte del rene, aumentando la permeabilità dell'epitelio tubulare distale all'acqua stessa. Ad alte concentrazioni la vasopressina determina anche la vasocostrizione. Come l'aldosterone, la vasopressina svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi dei liquidi e dell'idratazione vascolare e cellulare. Lo stimolo principale per il rilascio di vasopressina è l'aumento della pressione osmotica dell'acqua nell'organismo (rilevata da osmocettori situati nell'ipotalamo) e la deplezione del volume (rilevata dai barorecettori vascolari).

Il lobo posteriore dell'ipofisi è la sede principale d'immagazzinamento e di secrezione della vasopressina, ma la vasopressina viene sintetizzata nell'ipotalamo. L'ormone appena sintetizzato può ancora essere immesso in circolo se i nuclei ipotalamici e parte del tratto neuroipofisario sono integri. Devono rimanere integri anche solo circa il 10% dei neuroni neurosecretori perché non compaia un diabete insipido centrale. Le lesioni anatomopatologiche associate a diabete insipido centrale pertanto interessano sempre i nuclei sopraottico e paraventricolare dell'ipotalamo o una grossa porzione del peduncolo ipofisario.

Il diabete insipido centrale può essere

  • Completo (assenza di vasopressina)

  • Parziale (quantità insufficiente di vasopressina)

Il diabete insipido centrale può anche essere

  • Primitivo, in questo caso è caratterizzato da una marcata riduzione dei nuclei ipotalamici del sistema neuroipofisario

  • Secondario (acquisito)

Eziologia

Diabete insipido centrale primario

Alterazioni genetiche del gene della vasopressina, localizzato sul cromosoma 20, sono responsabili delle forme autosomiche dominanti di diabete insipido centrale primitivo, ma molti casi sono idiopatici.

Diabete insipido centrale secondario

Il diabete insipido centrale può essere anche secondario (acquisito), causato da numerose lesioni, tra cui l'ipofisectomia, i traumi cranici (in particolare le fratture della base cranica), i tumori sovra e intrasellari (primitivi o metastatici), l'istiocitosi a cellule di Langerhans, le ipofisi linfocitarie, le lesioni granulomatose (sarcoidosi o tubercolosi), le lesioni vascolari (aneurismi, trombosi) e le infezioni (encefalite, meningite).

Sintomatologia

L'esordio del diabete ispido centrale può essere insidioso o improvviso e verificarsi a qualunque età. Nel diabete insipido centrale primitivo gli unici sintomi sono la polidipsia e la poliuria. Nel diabete insipido centrale secondario è presente anche la sintomatologia delle lesioni associate.

Possono essere ingerite enormi quantità di liquidi e vengono escreti grandi volumi (da 3 a 30 L/die) di urine molto diluite (con peso specifico solitamente < 1,005 e osmolalità < 200 mOsm/kg [200 mmol/kg]). Si manifesta quasi sempre nicturia. Se le perdite urinarie non vengono continuamente rimpiazzate, possono insorgere rapidamente disidratazione e ipovolemia.

Le cause comuni di poliuria comprendono

  • Diabete mellito (più comune)

  • Diabete insipido centrale (carenza di vasopressina)

  • Diabete insipido nefrogeno (resistenza renale alla vasopressina)

  • Un'ingestione compulsiva o abituale di acqua (polidipsia psicogena)

Diagnosi

  • Test di deprivazione idrica

  • A volte i livelli di vasopressina

Il diabete insipido centrale deve essere differenziato dalle altre cause di poliuria, in particolare dalla polidipsia psicogena (vedi tabella Cause comuni di poliuria) e dal diabete insipido nefrogeno. Tutti i test per il diabete insipido centrale (e per il diabete insipido nefrogeno) sono basati sul principio che, aumentando l'osmolalità plasmatica in soggetti normali, si otterrà una ridotta escrezione di urine a maggiore osmolalità urinaria.

Tabella
icon

Cause comuni di poliuria

Meccanismo

Esempio

Poliuria sensibile alla vasopressina

Riduzione della sintesi di vasopressina

Diabete insipido primitivo, ereditario (solitamente autosomico dominante)

Diabete insipido primitivo ereditario associato a diabete mellito, atrofia del nervo ottico, sordità neurosensoriale e atonia vescicale e ureterale

Diabete insipido acquisito (secondario) (cause elencate nel testo)

Diminuito rilascio di vasopressina

Polidipsia psicogena (diabete insipido dipsogenico)

Poliuria resistente alla vasopressina

Resistenza renale alla vasopressina

Diabete insipido nefrogeno congenito (generalmente con carattere recessivo legato all'X)

Diabete insipido nefrogeno acquisito: malattia cronica renale, malattie sistemiche o metaboliche (p. es., mieloma, amiloidosi, nefropatia ipercalcemica o ipokaliemica, drepanocitosi), alcuni farmaci (p. es., litio, demeclociclina)

Diuresi osmotica

Iperglicemia (nel diabete mellito)

Soluti scarsamente riassorbibili (mannitolo, sorbitolo, urea)

Il test dell'assetamento è il metodo più semplice e più attendibile per la diagnosi di diabete insipido centrale, ma deve essere eseguito soltanto tenendo il paziente sotto stretta osservazione. Può causare una grave disidratazione. Inoltre, i pazienti in cui si sospetta una polidipsia psicogena vanno sorvegliati per evitare che bevano di nascosto.

Il test viene iniziato al mattino, dopo aver pesato il paziente, prelevando un campione di sangue venoso per determinare le concentrazioni elettrolitiche e l'osmolalità, e misurando l'osmolalità urinaria. Viene eseguita la raccolta delle urine ad intervalli di un'ora, misurandone il peso specifico o, preferibilmente, l'osmolalità. La disidratazione viene continuata fino a che compaiono ipotensione ortostatica e tachicardia posturale, o viene perso 5% del peso corporeo iniziale, oppure la concentrazione urinaria non aumenta di > 0,001 il peso specifico o > 30 mOsm/L nei campioni raccolti consecutivamente. Quindi vengono misurati di nuovo gli elettroliti e l'osmolalità del siero. Viene quindi somministrata vasopressina per via esogena (5 unità di vasopressina acquosa sottocute, 10 mcg desmopressina intranasale, o 4 mcg IM o EV). Sessanta minuti dopo l'iniezione, viene effettuata l'ultima raccolta di urine per la determinazione del peso specifico o dell'osmolalità e il test viene concluso.

Una risposta normale provoca l'aumento massimale dell'osmolalità urinaria dopo l'assetamento (frequentemente > 1,020 di peso specifico > 700 mOsm/kg [700 mmol/kg]), che supera l'osmolalità plasmatica; l'osmolalità non aumenta più di un ulteriore 5% dopo l'iniezione di vasopressina. I pazienti con diabete insipido centrale sono generalmente incapaci di concentrare le urine fino a un valore superiore all'osmolalità plasmatica, ma sono in grado di aumentare la loro osmolalità urinaria di > 50% fino al 100% dopo la somministrazione di vasopressina esogena. I pazienti con diabete insipido centrale parziale sono spesso in grado di concentrare le urine al di sopra dell'osmolalità plasmatica, ma mostrano un aumento dell'osmolalità urinaria dal 15% fino al 50% dopo somministrazione di vasopressina. I pazienti con diabete insipido nefrogeno sono incapaci di concentrare le urine al di sopra dell'osmolalità plasmatica e non mostrano alcuna ulteriore risposta alla somministrazione di vasopressina (vedi tabella Test di deprivazione idrica).

Il dosaggio dei livelli di vasopressina circolante è il metodo più diretto per la diagnosi di diabete insipido centrale; al termine del test di deprivazione idrica (prima dell'iniezione di vasopressina), i livelli risultano bassi nel diabete insipido centrale e adeguatamente elevati nel diabete insipido nefrogeno. Tuttavia, i livelli di vasopressina sono difficili da misurare, e il test non è disponibile routinariamente. Inoltre, il test dell'assetamento è così accurato che il dosaggio diretto della vasopressina non è necessario. I livelli plasmatici di vasopressina sono diagnostici dopo disidratazione o infusione di soluzione fisiologica ipertonica.

Consigli ed errori da evitare

  • Il test di deprivazione dell'acqua deve essere eseguito mentre il paziente è sotto costante supervisione poiché può verificarsi una grave disidratazione.

Tabella
icon

Test di deprivazione idrica

Parametro

Normale

Diabete insipido centrale completo

Diabete insipido centrale parziale

Diabete insipido nefrogeno completo

Diabete insipido nefrogeno parziale

Polidipsia psicogena

Uosm dopo disidratazione (fase 1)

Molto alta (> 700–800 mOsm/kg [> 700–800 mmol/kg])

Molto bassa (meno dell'osmolalità plasmatica)

Bassa (≥ 300 mOsm/kg [≥ 300 mmol/kg])

Molto bassa (meno dell'osmolalità plasmatica)

Molto bassa (meno dell'osmolalità plasmatica)

Alta (500-600 mOsm/kg [500–600 mmol/kg])

Aumento Uosm dopo vasopressina (passo 2)

Minimale (< 5%)

da 50 al > 100%

15-50%

< 50 mOsm/kg (< 50 mmol/kg)

Fino al 45%

Nessun cambiamento

Uosm = Osmolalità delle urine.

Polidipsia psicogena

La polidipsia psicogena può costituire un problema difficile per la diagnosi differenziale. Tali pazienti possono ingerire ed eliminare fino a 6 L di liquidi/die e presentano spesso disturbi emotivi. A differenza dei soggetti con diabete insipido centrale e con diabete insipido nefrogeno, essi di solito non presentano nicturia, né si svegliano per la sete durante la notte. In questi casi, l'ingestione continua di grandi quantità di acqua può condurre a un'iponatriemia rischiosa per la vita.

I pazienti con polidipsia psicogena acuta sono capaci di concentrare le urine durante il test dell'assetamento. Tuttavia, poiché l'ingestione cronica di acqua riduce la tonicità della midollare del rene, i pazienti con polidipsia cronica non sono in grado di concentrare le urine a livelli massimali durante il test da privazione idrica, mostrando una risposta simile a quella dei pazienti con diabete insipido centrale parziale. Tuttavia, a differenza del diabete insipido centrale, i pazienti con polidipsia psicogena non mostrano alcuna risposta alla somministrazione esogena di vasopressina dopo deprivazione idrica. Questa risposta assomiglia a quella del diabete insipido nefrogeno, sebbene i livelli basali di vasopressina siano ridotti rispetto ai livelli elevati presenti nel diabete insipido nefrogeno. Dopo una prolungata restrizione idrica a 2 L/die, si riacquista una normale capacità di concentrazione nell'arco di alcune settimane.

Trattamento

  • Farmaci ormonali, p. es., desmopressina

  • Farmaci non ormonali, p. es., diuretici

Il diabete insipido centrale può essere trattato con terapia ormonale sostitutiva e con il trattamento di qualsiasi causa correggibile. Se non si istituisce un trattamento adeguato, può svilupparsi un danno renale irreversibile.

Anche la restrizione di sale nella dieta può essere utile, poiché riduce l'escrezione urinaria diminuendo il carico dei soluti.

Farmaci ormonali

La desmopressina, un analogo sintetico della vasopressina con minime proprietà vasocostrittrici, possiede un'attività antidiuretica prolungata che, nella maggior parte dei pazienti, si protrae per 12-24 h e può essere somministrata per via intranasale, sottocute, EV o per via orale. La desmopressina è la formulazione di scelta sia per gli adulti sia per i bambini, ed è disponibile come soluzione intranasale in 2 forme. Un flacone con contagocce, munito di un catetere nasale graduato, che ha il vantaggio di erogare dosi crescenti da 5 a 20 mcg, ma che è poco semplice da usare. Un flacone spray, che rilascia 10 mcg di desmopressina in 0,1 mL di soluzione, è più semplice da usare, ma eroga una quantità di farmaco prefissata.

Per ogni paziente, deve essere stabilita la durata d'azione di una determinata dose, perché la variabilità interindividuale è notevole. La durata d'azione può essere determinata seguendo i volumi e l'osmolalità delle urine nel tempo. La dose notturna deve essere quella minima sufficiente a prevenire la nicturia. Le dosi della mattina e della sera vanno regolate separatamente. Il range di dosaggio abituale negli individui > 12 anni va da 10 a 40 mcg e la maggior parte richiede 10 mcg 2 volte/die. Per i bambini dai 3 mesi ai 12 anni, il dosaggio abituale va da 2,5 a 10 mcg 2 volte/die.

Il sovradosaggio può provocare ritenzione idrica e riduzione dell'osmolalità plasmatica, che, nei bambini piccoli, può determinare convulsioni. In questi casi, può essere somministrato furosemide per indurre la diuresi. La cefalea può essere un fastidioso effetto avverso, ma generalmente scompare riducendo le dosi. Poco frequentemente, la desmopressina causa un lieve aumento della pressione arteriosa. L'assorbimento attraverso la mucosa nasale può essere irregolare, specialmente in presenza di infezioni delle alte vie respiratorie o di rinite allergica. Quando il rilascio intranasale di desmopressina è inadeguato, essa può essere somministrata sottocute utilizzando circa un decimo della dose intranasale. La desmopressina può essere impiegata EV se è necessario un effetto rapido (p. es., per l'ipovolemia). Con la somministrazione orale della desmopressina, non è possibile prevedere un'equivalenza di dose con la formulazione intranasale, pertanto è necessario titolare la dose individuale. La dose iniziale è di 0,1 mg per via orale 3 volte/die e la dose di mantenimento è normalmente di 0,1-0,2 mg 3 volte/die.

Consigli ed errori da evitare

  • La durata di azione di una data dose di desmopressina varia notevolmente tra individui e deve essere stabilita per ogni paziente.

La lipressina (lysine-8- vasopressina), un agente sintetico, viene somministrata mediante spray nasale a dosi di 2-4 unità (7,5-15 mcg) ogni 3-8 h. Tuttavia, a causa della sua breve durata di azione, è stata in gran parte sostituita dalla desmopressina.

La vasopressina in soluzione acquosa, a dosi di 5-10 unità sottocute o IM, può essere somministrata per ottenere una risposta antidiuretica che dura generalmente 6 h. Questa formulazione trova pertanto scarso utilizzo nel trattamento cronico, ma può essere impiegata nel trattamento iniziale dei pazienti incoscienti e nei soggetti affetti da diabete insipido centrale che devono essere sottoposti a intervento chirurgico. La vasopressina sintetica può anche essere somministrata sotto forma di spray nasale da 2 a 4 volte/die, con dosi e intervalli di somministrazione personalizzati per ciascun paziente. La vasopressina tannato in forma oleosa 0,3-1 mL (1,5-5 unità) IM può controllare i sintomi fino a 96 h.

Farmaci non-ormonali

Almeno 3 gruppi di farmaci non-ormonali sono utili nel ridurre la poliuria:

  • Diuretici, soprattutto tiazidici

  • Farmaci rilascianti vasopressina (p. es., clorpropamide, carbamazepina, clofibrato)

  • Inibitori delle prostaglandine

Questi farmaci si sono dimostrati particolarmente utili nel diabete insipido centrale parziale e non causano gli effetti avversi della vasopressina esogena.

I diuretici tiazidici riducono paradossalmente il volume urinario nel diabete insipido centrale parziale e completo (e nel diabete insipido nefrogeno), primariamente come conseguenza della riduzione del volume del liquido extracellulare e dell'aumento del riassorbimento tubulare prossimale. Con la somministrazione di clorotiazide, alla dose di 15-25 mg/kg, il volume urinario può ridursi del 25-50%.

La clorpropamide, la carbamazepina e il clofibrato possono ridurre o eliminare la necessità di vasopressina in alcuni pazienti con diabete insipido centrale parziale. Nessuno di essi è efficace nel diabete insipido nefrogeno. La clorpropamide da 3 a 5 mg/kg per via orale 1 o 2 volte/die o 2 volte/die induce un certo rilascio di vasopressina e potenzia inoltre l'azione della vasopressina sul rene. Il clofibrato da 500 a 1000 mg per via orale 2 volte/die o la carbamazepina da 100 a 400 mg per via orale 2 volte/die sono consigliabili soltanto in soggetti adulti. Questi farmaci possono essere utilizzati sinergicamente con un diuretico. Tuttavia, l'utilizzo della clorpropamide può determinare un'ipoglicemia significativa.

Gli inibitori delle prostaglandine (p. es., l'indometacina, 0,5-1,0 mg/kg per via orale 3 volte/die, sebbene la maggior parte dei FANS sia efficace) sono modestamente efficaci. Essi possono ridurre il volume di urina, ma generalmente non più del 10-25%, forse diminuendo il flusso sanguigno renale e la velocità di filtrazione glomerulare. Insieme all'indometacina, la riduzione dell'apporto di Na e la somministrazione di un diuretico tiazidico aiutano a ridurre ulteriormente il volume urinario nel diabete insipido nefrogeno.

Punti chiave

  • Il diabete insipido centrale è causato da una carenza di vasopressina, che diminuisce la capacità dei reni di riassorbire acqua, con conseguente massiccia poliuria (da 3 a 30 L/die).

  • La causa può essere una malattia genetica primaria o vari tumori, lesioni infiltrative, lesioni o infezioni che colpiscono il sistema ipotalamo-ipofisario.

  • La diagnosi con un test di assetamento; i pazienti non possono concentrare l'urina in maniera massimale dopo la disidratazione, ma possono concentrare l'urina dopo aver ricevuto vasopressina esogena.

  • Bassi livelli di vasopressina sono diagnostici, ma i livelli di vasopressina sono difficili da misurare, e il test non è disponibile routinariamente.

  • Valutare eventuali cause trattabili e somministrare desmopressina, un analogo sintetico vasopressina.

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