Il deficit di arginina vasopressina (diabete insipido centrale) deriva da un deficit di vasopressina (ormone antidiuretico) a causa di un disturbo ipotalamo-ipofisario. Si verificano poliuria e polidipsia. La diagnosi si ottiene con il test dell'assetamento, che dimostra la mancata capacità di concentrare le urine a livello massimale; i livelli plasmatici di vasopressina e la risposta alla vasopressina esogena aiutano a differenziare il deficit di argininavasopressina dalla resistenza all'argininavasopressina nefrogena (diabete insipido nefrogeno). Il trattamento consiste nella somministrazione di desmopressina. Il trattamento non ormonale comprende l'uso di diuretici (principalmente tiazidici) e farmaci che rilasciano vasopressina, come la clorpropamide.
(Vedi anche Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e Diabete insipido nefrogeno [resistenza all'argininavasopressina].)
Fisiopatologia del deficit di argininavasopressina
La vasopressina agisce principalmente nel promuovere la conservazione dell'acqua da parte del rene, aumentando la permeabilità dell'epitelio tubulare distale all'acqua stessa. Ad alte concentrazioni la vasopressina determina anche la vasocostrizione. Come l'aldosterone, la vasopressina svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi dei liquidi e dell'idratazione vascolare e cellulare. I principali stimoli per il rilascio della vasopressina sono
Aumento della pressione osmotica dell'acqua nel corpo (rilevata dagli osmorecettori nell'ipotalamo)
Deplezione di volume (rilevata dai barocettori vascolari)
Il lobo posteriore dell'ipofisi è la sede principale d'immagazzinamento e di secrezione della vasopressina, ma la vasopressina viene sintetizzata nell'ipotalamo. L'ormone appena sintetizzato può ancora essere immesso in circolo se i nuclei ipotalamici e parte del tratto neuroipofisario sono integri. Devono rimanere integri anche solo circa il 10% dei neuroni neurosecretori perché non compaia un deficit di argininavasopressina. Le lesioni anatomopatologiche associate al deficit di argininavasopressina pertanto interessano sempre i nuclei sopraottico e paraventricolare dell'ipotalamo o una grossa porzione del peduncolo ipofisario.
Il deficit di arginina vasopressina può essere
Completo (assenza di vasopressina)
Parziale (quantità insufficiente di vasopressina)
Il deficit di argininavasopressina può anche essere
Primario, in questo caso è caratterizzato da una marcata riduzione dei nuclei ipotalamici del sistema neuroipofisario
Secondario (acquisito)
Eziologia del deficit di argininavasopressina
Deficit primario di argininavasopressina
Alterazioni genetiche del gene della vasopressina, localizzato sul cromosoma 20, sono responsabili delle forme autosomiche dominanti di deficit di argininavasopressina primario, ma molti casi sono idiopatici.
Deficit secondario di argininavasopressina
Il deficit di arginavasopressina può essere anche secondario (acquisito), causato da numerose lesioni, tra cui l'ipofisectomia, i traumi cranici (in particolare le fratture della base cranica), i tumori sovra e intrasellari (primitivi o metastatici), l'istiocitosi a cellule di Langerhans, le ipofisi linfocitarie, le lesioni granulomatose (sarcoidosi o tubercolosi), le lesioni vascolari (aneurismi, trombosi) e le infezioni (encefalite, meningite).
Sintomatologia del deficit di argininavasopressina
L'esordio del deficit di argininavasopressina può essere insidioso o improvviso e verificarsi a qualunque età.
Nel deficit di argininavasopressina primario gli unici sintomi sono la polidipsia e la poliuria. Nel deficit di argininavasopressina secondario è presente anche la sintomatologia delle lesioni associate.
Possono essere ingerite enormi quantità di liquidi e vengono escreti grandi volumi (da 3 a 30 L/die) di urine molto diluite (con peso specifico solitamente < 1,005 e osmolalità < 200 mOsm/kg [200 mmol/kg]). Si manifesta quasi sempre nicturia. Se le perdite urinarie non vengono continuamente rimpiazzate, possono insorgere rapidamente disidratazione e ipovolemia.
Le cause comuni di poliuria comprendono
Diabete mellito (il più comune)
Deficit di argininavasopressina
Resistenza all'argininavasopressina (diabete insipido nefrogeno)
Un'ingestione compulsiva o abituale di acqua (polidipsia primaria)
Diagnosi del deficit di argininavasopressina
Test di deprivazione idrica
A volte livelli di vasopressina e copeptina
Il deficit di argininavasopressina deve essere differenziato da altre cause di poliuria, in particolare la polidipsia primaria (vedi tabella Cause comuni di poliuria) e la resistenza all'argininavasopressina Tutti i test per il deficit di argininavasopressina (e per la resistenza all'argininavasopressina) sono basati sul principio che, aumentando l'osmolalità plasmatica in soggetti normali, si otterrà una ridotta escrezione di urine a maggiore osmolalità urinaria.
Cause comuni di poliuria
Meccanismo | Esempio |
|---|---|
Poliuria sensibile alla vasopressina | |
Riduzione della sintesi di vasopressina | Deficit di argininavasopressina, ereditario (solitamente autosomico dominante) Deficit di argininavasopressina acquisito (secondario) (cause elencate nel testo) Diabete insipido primitivo ereditario associato a diabete mellito, atrofia del nervo ottico, sordità neurosensoriale e atonia vescicale e ureterale (sindrome di Wolfram) |
Diminuito rilascio di vasopressina | Polidipsia primaria (diabete insipido dipsogenico) |
Poliuria resistente alla vasopressina | |
Resistenza renale alla vasopressina | Resistenza all'arginina vasopressina congenita (generalmente con carattere recessivo legato all'X) Resistenza all'argininavasopressina nefrogena acquisita: malattia cronica renale, malattie sistemiche o metaboliche (p. es., mieloma, amiloidosi, nefropatia ipercalcemica o ipokaliemica, drepanocitosi), alcuni farmaci (p. es., litio, demeclociclina) |
Diuresi osmotica | Iperglicemia (nel diabete mellito) Soluti scarsamente riassorbibili (mannitolo, sorbitolo, urea) |
Il test dell'assetamento è il metodo più semplice e più attendibile per la diagnosi del deficit di argininavasopressina, ma deve essere eseguito soltanto tenendo il paziente sotto stretta osservazione. Può causare una grave disidratazione. Inoltre, i pazienti in cui si sospetta una polidipsia primaria vanno sorvegliati per evitare che bevano di nascosto.
Il test viene iniziato al mattino, dopo aver pesato il paziente, prelevando un campione di sangue venoso per determinare le concentrazioni elettrolitiche e l'osmolalità, e misurando l'osmolalità urinaria. Viene eseguita la raccolta delle urine ad intervalli di un'ora, misurandone il peso specifico o, preferibilmente, l'osmolalità. La disidratazione viene continuata fino a che compaiono ipotensione ortostatica e tachicardia posturale, o viene perso ≥ 5% del peso corporeo iniziale, oppure la concentrazione urinaria non aumenta di > 0,001 il peso specifico o > 30 mOsm/L nei campioni raccolti consecutivamente. Quindi vengono misurati di nuovo gli elettroliti e l'osmolalità del siero. Viene quindi somministrata vasopressina per via esogena (5 unità di vasopressina acquosa sottocute, 10 mcg desmopressina intranasale, o 4 mcg IM o EV). Sessanta minuti dopo l'iniezione, viene effettuata l'ultima raccolta di urine per la determinazione del peso specifico o dell'osmolalità e il test viene concluso.
Una risposta normale provoca l'aumento massimale dell'osmolalità urinaria dopo l'assetamento (frequentemente > 1,020 di peso specifico > 700 mOsm/kg [700 mmol/kg]), che supera l'osmolalità plasmatica; l'osmolalità non aumenta più di un ulteriore 5% dopo l'iniezione di vasopressina. I pazienti con deficit di argininavasopressina sono generalmente incapaci di concentrare le urine fino a un valore superiore all'osmolalità plasmatica, ma sono in grado di aumentare la loro osmolalità urinaria di > 50% fino a > 100% dopo la somministrazione di vasopressina esogena. I pazienti con deficit di argininavasopressina parziale sono spesso in grado di concentrare le urine al di sopra dell'osmolalità plasmatica, ma mostrano un aumento dell'osmolalità urinaria dal 15% fino al 50% dopo somministrazione di vasopressina. I pazienti con deficit di argininavasopressina nefrogeno sono incapaci di concentrare le urine al di sopra dell'osmolalità plasmatica e non mostrano alcuna ulteriore risposta alla somministrazione di vasopressina (vedi tabella Test di deprivazione idrica).
La misurazione della vasopressina o della copeptina (l'estremità peptidica C-terminale della vasopressina) circolanti è il metodo più diretto per diagnosticare il deficit di argininavasopressina; i livelli di vasopressina e di copeptina alla fine del test di deprivazione idrica (prima dell'iniezione di vasopressina) sono bassi nel deficit di argininavasopressina e adeguatamente elevati nella resistenza all'argininavasopressina. Tuttavia, i livelli di vasopressina e di copeptina sono difficili da misurare, e il test non è disponibile routinariamente. Inoltre, la risposta fisiologica alla deprivazione idrica è così accurata che la misurazione diretta della vasopressina o della copeptina non è necessaria. I livelli plasmatici di vasopressina o di copeptina sono diagnostici dopo disidratazione o infusione di soluzione fisiologica ipertonica.
Consigli ed errori da evitare
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Test di deprivazione idrica
Parametro | Normale | Deficit completo di argininavasopressina | Deficit parziale di argininavasopressina | Resistenza completa all'argininavasopressina | Resistenza parziale all'argininavasopressina | Polidipsia primaria |
|---|---|---|---|---|---|---|
Uosm dopo disidratazione (fase 1) | Molto alta (> 700–800 mOsm/kg [> 700–800 mmol/kg]) | Molto bassa (meno dell'osmolalità plasmatica) | Bassa (≥ 300 mOsm/kg [≥ 300 mmol/kg]) | Molto bassa (meno dell'osmolalità plasmatica) | Molto bassa (meno dell'osmolalità plasmatica) | Alta (500-600 mOsm/kg [500–600 mmol/kg]) |
Aumento Uosm dopo vasopressina (passo 2) | Minimale (< 5%) | Da 50 a > 100% | 15–50% | < 50 mOsm/kg (< 50 mmol/kg) | Fino al 45% | Nessun cambiamento |
Uosm = Osmolalità delle urine. | ||||||
Polidipsia primaria
La polidipsia primaria (a volte indicata come polidipsia psicogena) può presentare un problema difficile nella diagnosi differenziale. Tali pazienti possono ingerire ed eliminare fino a 6 L di liquidi/die e presentano spesso disturbi mentali. A differenza dei pazienti con deficit di argininavasopressina e resistenza all'argininavasopressina, i pazienti con polidipsia primaria di solito non hanno nicturia, né la loro sete li sveglia di notte. In questi casi, l'ingestione continua di grandi quantità di acqua può condurre a un'iponatriemia rischiosa per la vita.
I pazienti con polidipsia eccessiva acuta sono capaci di concentrare le urine durante il test dell'assetamento. Tuttavia, poiché l'ingestione cronica di acqua riduce la tonicità della midollare del rene, i pazienti con polidipsia cronica non sono in grado di concentrare le urine a livelli massimali durante il test da privazione idrica, mostrando una risposta simile a quella dei pazienti con deficit di argininavasopressina. Tuttavia, a differenza del deficit di argininavasopressina, i pazienti con polidipsia primaria non mostrano alcuna risposta alla somministrazione esogena di vasopressinadopo deprivazione idrica. Questa risposta assomiglia a quella della resistenza all'argininavasopressina, eccetto che i livelli di vasopressina sono ridotti rispetto ai livelli elevati presenti nella resistenza nefrogena all'argininavasopressina. Dopo una prolungata restrizione idrica a ≤ 2 L/die, si riacquista una normale capacità di concentrazione nell'arco di alcune settimane.
Trattamento del deficit di argininavasopressina
Farmaci ormonali, p. es., desmopressina
Farmaci non ormonali, p. es., diuretici
Il deficit di argininavasopressina può essere trattato con terapia ormonale sostitutiva e con il trattamento di qualsiasi causa correggibile. Se non si istituisce un trattamento adeguato, può svilupparsi un danno renale irreversibile.
Anche la restrizione di sale nella dieta può essere utile, poiché riduce l'escrezione urinaria diminuendo il carico dei soluti.
Farmaci ormonali
La desmopressina, un analogo sintetico della vasopressina con minime proprietà vasocostrittrici, possiede un'attività antidiuretica prolungata che, nella maggior parte dei pazienti, si protrae per 12-24 h e può essere somministrata per via intranasale, orale, sottocute o EV. La desmopressina è la preparazione acquosa di scelta sia per gli adulti che per i bambini. La somministrazione intranasale è molto frequente con un flacone spray che eroga 10 mcg di desmopressina in 0,1 mL di liquido. Questa preparazione fornisce una quantità fissa e può essere somministrata più volte al giorno.
Per ogni paziente, deve essere stabilita la durata d'azione di una determinata dose, perché la variabilità interindividuale è notevole. La durata d'azione può essere determinata seguendo i volumi e l'osmolalità delle urine nel tempo. La dose notturna deve essere quella minima sufficiente a prevenire la nicturia. Le dosi della mattina e della sera vanno regolate separatamente. Il range di dosaggio abituale negli individui > 12 anni va da 10 a 40 mcg e la maggior parte richiede 10 mcg 2 volte/die. Per i bambini dai 3 mesi ai 12 anni, il dosaggio abituale va da 2,5 a 10 mcg 2 volte/die.
Il sovradosaggio può provocare ritenzione idrica e riduzione dell'osmolalità plasmatica, che, nei bambini piccoli, può determinare convulsioni. In questi casi, può essere somministrato furosemide per indurre la diuresi. La cefalea può essere un fastidioso effetto avverso, ma generalmente scompare riducendo le dosi. Poco frequentemente, la desmopressina causa un lieve aumento della pressione arteriosa. L'assorbimento attraverso la mucosa nasale può essere irregolare, specialmente in presenza di sintomi di infezioni delle vie aeree superiori o di rinite allergica.
Compresse sono disponibili anche per i pazienti ambulatoriali. La scelta della formulazione spray o a compresse dipende dalle preferenze del paziente e da altre circostanze mediche. In genere, i preparati intranasali non vengono utilizzati immediatamente dopo gli interventi chirurgici intranasali, ma possono essere indicati se le compresse non controllano adeguatamente i sintomi. Con la somministrazione orale della desmopressina, non è possibile prevedere un'equivalenza di dose con la formulazione intranasale, pertanto è necessario titolare la dose individuale. La dose iniziale è di 0,1 mg per via orale 3 volte/die e la dose di mantenimento è normalmente di 0,1-0,2 mg 3 volte/die.
Le vie di somministrazione parenterale sono generalmente riservate all'uso ospedaliero. Quando il rilascio intranasale di desmopressina è inadeguato, essa può essere somministrata sottocute utilizzando circa un decimo della dose intranasale. Vasopressina in soluzione acquosa 1-2 mcg sottocute o IM può essere somministrata per ottenere una risposta antidiuretica che dura generalmente fino a 12 h. Non è facilmente ottenibile nelle farmacie ambulatoriali, quindi, questo farmaco è poco utile nel trattamento a lungo termine, ma può essere utilizzato nella terapia iniziale di pazienti incoscienti e in pazienti con deficit di argininavasopressina che sono sottoposti a chirurgia. La desmopressina può essere impiegata EV se è necessario un effetto rapido (p. es., per l'ipovolemia).
Consigli ed errori da evitare
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Farmaci non-ormonali
Almeno 3 gruppi di farmaci non-ormonali sono utili nel ridurre la poliuria:
Diuretici, soprattutto tiazidici
Farmaci rilascianti vasopressina (p. es., clorpropamide, carbamazepina, clofibrato)
Inibitori delle prostaglandine
Questi farmaci si sono dimostrati particolarmente utili nel deficit parziale di argininavasopressina e non causano gli effetti avversi della vasopressina esogena.
I diuretici tiazidici riducono paradossalmente il volume urinario in caso di deficit parziale e completo di argininavasopressina (e di resistenza all'argininavasopressina), principalmente come conseguenza della riduzione del volume del liquido extracellulare e dell'aumento del riassorbimento tubulare prossimale. Con la somministrazione di clorotiazide, alla dose di 15-25 mg/kg, il volume urinario può ridursi del 25-50%.
I farmaci che rilasciano la vasopressina possono ridurre o eliminare la necessità di vasopressina in alcuni pazienti con deficit parziale di argininavasopressina centrale. Nessuno di essi è efficace nella resistenza all'argininavasopressina. La clorpropamide da 3 a 5 mg/kg per via orale 1 o 2 volte/die induce un certo rilascio di vasopressina e potenzia inoltre l'azione della vasopressina sul rene. Il clofibrato da 500 a 1000 mg per via orale 2 volte/die o la carbamazepina da 100 a 400 mg per via orale 2 volte/die sono consigliabili soltanto in soggetti adulti. Questi farmaci possono essere utilizzati sinergicamente con un diuretico. Tuttavia, l'utilizzo della clorpropamide può determinare un'ipoglicemia significativa.
Gli inibitori delle prostaglandine (p. es., l'indometacina, 0,5-1,0 mg/kg per via orale 3 volte/die, sebbene la maggior parte dei FANS sia efficace) sono modestamente efficaci. Essi possono ridurre il volume di urina, ma generalmente non più del 10-25%, forse diminuendo il flusso sanguigno renale e la velocità di filtrazione glomerulare. Insieme all'indometacina, la riduzione dell'apporto di sodio e la somministrazione di un diuretico tiazidico aiutano a ridurre ulteriormente il volume urinario nel deficit di argininavasopressina nefrogeno.
Punti chiave
Il deficit di argininavasopressina è causato da una carenza di vasopressina, che diminuisce la capacità dei reni di riassorbire l'acqua, con conseguente massiccia poliuria (da 3 a 30 L/die).
La causa può essere una malattia genetica primaria o vari tumori, lesioni infiltrative, lesioni o infezioni che colpiscono il sistema ipotalamo-ipofisario.
La diagnosi con un test di assetamento; i pazienti non possono concentrare l'urina in maniera massimale dopo la disidratazione, ma possono concentrare l'urina dopo aver ricevuto vasopressina esogena.
Bassi livelli di vasopressina o di copeptina sono diagnostici, ma i livelli di vasopressina e di copeptina sono difficili da misurare, e i test non sono disponibili routinariamente.
Valutare eventuali cause trattabili e somministrare desmopressina, un analogo sintetico vasopressina.
Per ulteriori informazioni
Working Group for Renaming Diabetes Insipidus, Arima H, Cheetham T, et al. Changing the name of diabetes insipidus: a position statement of The Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Endocr J 69(11):1281-1284, 2022. doi:10.1507/endocrj.EJ20220831
