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Tubercolosi

Di

Dylan Tierney

, MD, MPH , Harvard Medical School;


Edward A. Nardell

, MD, Harvard Medical School

Ultima modifica dei contenuti apr 2018
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Risorse sull’argomento

La tubercolosi è un'infezione micobatterica cronica, progressiva, spesso con un periodo di latenza che segue l'infezione iniziale. La tubercolosi interessa più frequentemente i polmoni. I sintomi sono rappresentati da tosse, febbre, calo ponderale e malessere. La diagnosi è il più delle volte ottenuta dall'esame microscopico e dalla coltura dell'espettorato e, in misura crescente, da test rapidi di biologia molecolare. Il trattamento si basa sull'utilizzo di più farmaci antimicrobici somministrati per almeno 6 mesi.

(Vedi anche Tubercolosi perinatale.)

I micobatteri sono bacilli aerobi di piccole dimensioni, a crescita lenta. Si distinguono per l'involucro cellulare complesso, ricco di lipidi responsabili della loro caratteristica acidoresistenza (ossia, la resistenza alla decolorazione con acido dopo colorazione con fucsina) e per una relativa resistenza alla colorazione di Gram. La malattia da micobatteri più diffusa è la tubercolosi; tra le altre troviamo anche la lebbra e varie infezioni da micobatteri che assomigliano alla tubercolosi, come quelle provocate dal Mycobacterium avium complex.

In tutto il mondo, la tubercolosi è la prima causa infettiva di morbilità e mortalità nei soggetti adulti, e ha ucciso circa 1,7 milioni di persone nel 2016, la maggior parte delle quali in paesi a basso e medio reddito. L'HIV/AIDS è il più importante fattore favorente l'infezione e la mortalità da tubercolosi soprattutto nelle aree ad alta prevalenza delle due infezioni.

Eziologia

La tubercolosi è una malattia infettiva causata da Mycobacterium tuberculosis (per la quale gli esseri umani rappresentano il principale serbatoio). Malattie simili talvolta possono essere causate da specie differenti di micobatteri, M. bovis, M. africanum, e M. microti, che insieme al M. tuberculosis vengono definiti come Mycobacterium tuberculosis complex.

La tubercolosi si acquisisce quasi esclusivamente per via aerea attraverso l'inalazione di particelle sospese nell'aria (droplet nuclei) contenenti M. tuberculosis. Queste particelle vengono diffuse da persone affette da tubercolosi polmonare o laringea attiva il cui escreato contiene un numero significativo di microrganismi, (tipicamente abbastanza da rendere positivo lo striscio). La diffusione di droplet avviene durante tutte le manovre di espirazione forzata come per esempio la tosse o il canto. Le persone con lesioni polmonari escavate sono particolarmente contagiose a causa dell'alto numero di batteri contenuti nella lesione.

Il nucleo della gocciolina (particelle di diametro < 5 micron) contenente i bacilli tubercolari può rimanere sospeso nell'aria ambiente per diverse ore, aumentando la probabilità di trasmissione. Tuttavia, una volta che le goccioline raggiungono una superficie, è difficile che i microrganismi ritornino in sospensione nell'aria (p. es., spazzando il pavimento, scuotendo lenzuola) come particelle respirabili. Anche se queste azioni sono in grado di riportare nell'aria delle particelle contenenti micobatteri, queste particelle acquisiscono dimensioni troppo grandi per raggiungere le superfici alveolari, sede in cui inizia l'infezione. ll contatto con il cibo o con attrezzature contaminate (p. es., superfici di apparecchiature, respiratori etc.) non sembrano agevolare la diffusione.

La contagiosità in pazienti con tubercolosi polmonare attiva non trattati varia ampiamente. Alcuni ceppi di M. tuberculosis sono più contagiosi, e pazienti con espettorato positivo sono più contagiosi di quelli con positività del solo esame colturale. I pazienti con malattia cavitaria (che è strettamente associata a una maggior carica di micobatteri nell'espettorato) sono più contagiosi rispetto a quelli senza lesioni escavative.

Anche i fattori ambientali rivestono un ruolo importante. La trasmissione è facilitata da esposizioni frequenti o prolungate con pazienti non trattati che disperdono un gran numero di bacilli tubercolari in spazi chiusi, sovraffollati e poco ventilati; conseguentemente persone che vivono in carenti condizioni abitative o all'interno di istituti sono particolarmente a rischio. Gli operatori sanitari che sono stati a stretto contatto con casi con infezione attiva sono a rischio maggiore.

Così, le stime di contagiosità variano ampiamente; alcuni studi suggeriscono che solo 1 su 3 pazienti con tubercolosi polmonare non trattata sia in grado di infettare tutti i contatti stretti; l'OMS stima che ogni paziente non trattato può infettare 10-15 persone all'anno. Tuttavia, la maggior parte di coloro che acquisiscono l'infezione non sviluppa malattia attiva.

La trasmissibilità diminuisce rapidamente una volta che inizia un trattamento efficace; i bacilli sono meno contagiosi anche se persistono nello sputo, e la tosse diminuisce. Studi condotti sui contatti familiari indicano che la trasmissibilità termina entro 2 settimane dall'inizio di un trattamento efficace.

Molto meno comunemente, il contagio si verifica con l'aerosolizzazione dei microrganismi dopo irrigazione delle ferite infette, nei laboratori di micobatteriologia e nelle sale autoptiche.

La tubercolosi a carico di tonsille, linfonodi, organi addominali, ossa e articolazioni, che una volta era comunemente causata da ingestione di latte o suoi derivati (p. es., formaggio) contaminati da M. bovis, è stata in gran parte debellata nei Paesi sviluppati, sacrificando le mucche con test cutaneo positivo alla tubercolina e con la pastorizzazione del latte. La tubercolosi da M. bovis è ancora presente nei paesi in via di sviluppo. Ci sono alcuni paesi in cui la tubercolosi bovina è endemica (p. es., alcuni paesi dell'America Latina). La crescente popolarità di formaggio prodotto con latte non pastorizzato solleva nuove preoccupazioni se i formaggi provengono da paesi con un problema di tubercolosi bovina (p. es., il Messico, il Regno Unito).

Epidemiologia

Circa un quarto della popolazione mondiale è infetto (dato basato su alcuni studi di sorveglianza sulla positività al test cutaneo della tubercolina). Di questa popolazione infetta, che è stata a contatto con i micobatteri tubercolari, si stima che circa 15 milioni possano sviluppare una malattia attiva.

Secondo stime, nel 2016 si sono verificati 10,4 milioni (140,5/100 000) di nuovi casi di tubercolosi in tutto il mondo. La maggior parte dei nuovi casi si è verificata nel sud-est asiatico (45%), in Africa (25%) e nel Pacifico occidentale (17% [1]).

L'incidenza dei casi mostra un'importante variabilità a seconda dell'area geografica, dell'età, della razza, del sesso e della condizione socio-economica. Nel 2016, il 64% dei nuovi casi si è verificato in 7 paesi; la maggior parte è avvenuta in India, seguita da Indonesia, Cina, Filippine, Pakistan, Nigeria e Sudafrica (2). Alcuni paesi, tra cui la Corea del Nord, il Lesotho, il Mozambico, le Filippine e il Sudafrica, hanno avuto tassi di incidenza superiori a 500/100 000 (1).

Il tasso di infezione (per la tubercolosi farmaco-sensibile) e la mortalità sono in diminuzione. L'incidenza di nuovi casi è diminuita dell'1,5% tra il 2014 e il 2015, prolungando una tendenza in atto da alcuni anni. Queste tendenze sono probabilmente dovute in parte agli sforzi a livello mondiale condotti per il controllo della tubercolosi con un miglioramento dell'accesso ai farmaci per le infezioni tubercolari e da HIV.

Negli Stati Uniti, il tasso di casi è diminuito dal 1994 al 2014. Nel 2016, 9287 nuovi casi sono stati segnalati al CDC per un tasso di casi di 2,9/100 000, che è leggermente diminuito rispetto al 2015. Oltre la metà di questi casi si sono verificati in pazienti nati al di fuori degli Stati Uniti in aree ad alta prevalenza. Il tasso di tubercolosi tra le persone di origine straniera (14,6/100 000) è molto più alto rispetto al tasso di quelli nati negli Stati Uniti (1,1/100 000 [3]). Il rischio di essere infetto è aumentato per le persone che vivono in strutture di gruppo, come rifugi, strutture di assistenza a lungo termine o strutture di correzione, e per coloro che sono stati senzatetto nell'ultimo anno. In tali popolazioni ad alto rischio, i tassi possono avvicinarsi a quelli ad alta incidenza in altre parti del mondo.

Una ricomparsa della tubercolosi si è verificata in alcune parti degli Stati Uniti e in altri Paesi sviluppati tra il 1985 e il 1992; questa recrudescenza era dovuta a molteplici fattori come la coinfezione da HIV, la diffusione dei senzatetto, un peggioramento dell'assistenza sanitaria pubblica, e la comparsa di tubercolosi multiresistente. Sebbene negli Stati Uniti il problema della tubercolosi multiresistente e della tubercolosi a multi-resistenza estesa sia sottoposto a misure istituzionali per il controllo delle infezioni, il problema della farmaco resistenza sembra essere in crescita in tutto il mondo, alimentato da risorse inadeguate come la scarsa diffusione di sistemi diagnostici e di farmaci per il trattamento.

In molte parti del mondo, la tubercolosi resistente ai farmaci non può essere diagnosticata e trattata tempestivamente. La presenza di farmacoresistenza richiede l'utilizzo di regimi efficaci composti da farmaci di seconda linea che comportano la gestione di effetti avversi. Questa situazione si traduce in una maggiore contagiosità, ridotti tassi di guarigione, e aumento delle resistenze. Il trattamento della tubercolosi a multi-resistenza estesa è associato a esiti meno favorevoli, con maggiori tassi di mortalità nei pazienti infetti da HIV, nonostante l'assunzione contemporanea di farmaci antiretrovirali. La maggior efficacia dei trattamenti e della gestione degli eventi avversi, la sensibilizzazione della comunità, e il sostegno sociale hanno portato a un miglioramento dell'epidemiologia con riduzione della tubercolosi resistente ai farmaci in alcuni paesi (p. es., il Perù, la regione di Tomsk della Russia). India e Cina hanno introdotto programmi di controllo per la tubercolosi multiresistente, e il futuro della farmaco-resistenza nella tubercolosi può essere fortemente influenzato dal successo o dal fallimento di questi programmi.

Riferimenti epidemiologici

Fisiopatologia

La tubercolosi può manifestarsi in 3 fasi:

  • Infezione primaria

  • Infezione latente

  • Infezione attiva

I bacilli del M. tuberculosis inizialmente causano un'infezione primaria che solo raramente provoca una malattia acuta. La maggior parte (circa il 95%) delle infezioni primarie è asintomatica ed è seguita da un'infezione latente. Una percentuale di infezioni latenti si può riattivare manifestando la sintomatologia della malattia.

L'infezione generalmente non è trasmissibile nella fase primaria e non è mai contagiosa nella fase latente.

Infezione primaria

Per contrarre l'infezione è necessaria l'inalazione di particelle sufficientemente piccole in grado di attraversare le barriere di difesa delle vie respiratorie superiori sino alle diramazioni bronchiali più periferiche, solitamente negli spazi aerei subpleurici del lobo medio o dei lobi inferiori. Le goccioline di dimensioni più grandi tendono a depositarsi nelle prime vie aeree e di solito non provocano infezione. L'infezione solitamente inizia da un singolo nucleo di goccioline, che tipicamente contengono pochi microrganismi. Forse solo un unico microrganismo può essere sufficiente a causare l'infezione in soggetti predisposti, per i soggetti non immunocompromessi sono necessarie esposizioni ripetute prima di sviluppare l'infezione.

Per iniziare l'infezione, i bacilli di M. tuberculosis devono essere ingeriti dai macrofagi alveolari. I bacilli che non vengono uccisi dai macrofagi si replicano al loro interno, e in ultima fase, uccidono il macrofago (con l'aiuto di linfociti CD8); le cellule infiammatorie sono attratte dal focolaio causando un addensamento polmonare che dà origine ai caratteristici tubercoli riscontrabili all'esame istologico.

Nelle prime settimane di infezione, alcuni macrofagi infetti migrano ai linfonodi regionali (p. es., ilari, mediastinici) da dove accedono al flusso sanguigno. I microrganismi possono così diffondersi per via ematogena, in particolare nella porzione apicale-posteriore dei polmoni, nell'epifisi delle ossa lunghe, nei reni, nei corpi vertebrali, e nelle meningi. La diffusione ematogena è meno probabile in pazienti con immunità parziale a causa di vaccinazione o per precedente infezione naturale con M. tuberculosis o micobatteri ambientali.

L'infezione latente si verifica dopo la maggior parte delle infezioni primarie. Nel circa 95% dei casi, dopo circa 3 settimane di diffusione incontrollata, il sistema immunitario controlla la replicazione batterica, solitamente prima che si sviluppino sintomi o segni. I focolai di bacilli nel polmone o nelle altre sedi si trasformano in granulomi a cellule epitelioidi, che possono avere centri caseosi o necrotici. I bacilli tubercolari possono sopravvivere in queste lesioni per anni; ed è l'equilibrio tra il sistema immunitario dell'ospite e la virulenza microbica che determina l'esito dell'infezione ovvero la risoluzione senza trattamento, oppure lo sviluppo di un'infezione quiescente o attiva. I focolai infettivi possono lasciare noduli di tessuto cicatriziale agli apici di uno o di entrambi i polmoni (foci di Simon). Questi, solitamente, si formano dopo una diffusione per via ematogena da un altro sito dell'infezione o da piccole aree di consolidazione (foci di Ghon). Un focus di Ghon con coinvolgimento linfonodale viene definito un complesso di Ghon, se calcificato, viene chiamato complesso di Ranke. Il test cutaneo alla tubercolina e i test ematici di rilascio di interferone-gamma (IGRA) diventano positivi durante la fase latente dell'infezione. Siti di infezione latente sono processi dinamici, non del tutto inattivi come si riteneva in passato.

Meno frequentemente il focus infettivo primario progredisce immediatamente causando una polmonite (a volte cavitaria), la comparsa di versamento pleurico e di linfoadenomegalie a livello mediastinico o ilare capaci di comprimere i bronchi nei primi anni di vita. I versamenti pleurici di piccolo volume sono ricchi di linfociti, contengono tipicamente pochi bacilli, e si risolvono in poche settimane. Questa sequenza è più frequente tra i bambini giovani, nei pazienti immunodepressi infettati o reinfettati di recente.

La tubercolosi primaria extrapolmonare qualunque sia il sito può talvolta manifestarsi senza evidenza di coinvolgimento polmonare. La linfoadenopatia da tubercolosi è la più frequente manifestazione extrapolmonare; tuttavia, la meningite è la più temuta per la sua elevata mortalità nei soggetti molto giovani e molto anziani.

Malattia attiva

Le persone sane che vengono infettate con la tubercolosi hanno circa il 5-10% di rischio nel corso della vita di sviluppare la malattia attiva, sebbene la percentuale vari in modo significativo in base all'età e alla presenza di altri fattori di rischio.

Nel 50-80% di coloro che sviluppano malattia attiva, la tubercolosi si riattiva entro i primi 2 anni, la riattivazione può avvenire anche decenni più tardi.

Ogni organo inizialmente raggiunto per via ematogena può essere un sito di riattivazione, ma gli apici polmonari rappresentano il sito più frequente, verosimilmente per la presenza di una maggiore tensione di ossigeno. I focolai di Ghon e i linfonodi ilari sono siti di riattivazione meno frequenti.

Condizioni che compromettono l'immunità cellulare (essenziale per la difesa contro la tubercolosi) facilitano notevolmente la riattivazione. Pertanto, i pazienti co-infetti da HIV e che non ricevono una terapia antiretrovirale appropriata hanno circa un rischio annuo del 10% di sviluppare la malattia attiva.

Altre condizioni che facilitano la riattivazione, ma in misura minore rispetto l'infezione da HIV, comprendono

I pazienti che necessitano di terapia immunosoppressiva dopo trapianto di organo solido sono a più alto rischio, ma altri immunosoppressori come i corticosteroidi e gli inibitori del fattore di necrosi tumorale possono causare una riattivazione. Il fumo di tabacco è un ulteriore fattore di rischio.

In alcuni pazienti, la malattia attiva si sviluppa in seguito a una re-infezione piuttosto che per la riattivazione di una malattia latente. La reinfezione è il meccanismo più probabile nelle aree dove la tubercolosi è prevalente e i pazienti sono esposti a un grande inoculo di bacilli. La riattivazione di un'infezione latente predomina nelle zone a bassa prevalenza. In un dato paziente, è difficile discriminare se la malattia attiva sia il risultato di una reinfezione o di una riattivazione.

La tubercolosi danneggia i tessuti attraverso un meccanismo di ipersensibilità ritardata, provocando tipicamente una necrosi granulomatosa con aspetto caseoso all'esame istologico. Le lesioni polmonari sono tipicamente ma non necessariamente cavitarie, specialmente in pazienti immunodepressi con una ridotta ipersensibilità ritardata. Il versamento pleurico è meno frequente nella tubercolosi primaria evolutiva ma può verificarsi per estensione diretta o per diffusione ematogena. La rottura di una grande lesione tubercolare nello spazio pleurico può causare empiema con o senza fistola broncopleurica e a volte causa pneumotorace. Nell'era pre-antibiotica, l'empiema tubercolare a volte era una complicanza dello pneumotorace terapeutico, ed era generalmente rapidamente fatale, come lo era l'improvvisa emottisi massiva dovuta all'erosione di un'arteria polmonare all'interno di una lesione escavata.

L'evoluzione della tubercolosi varia notevolmente, in base alla virulenza del microrganismo e al sistema immunitario dell'ospite. Il decorso può essere rapido in membri di popolazioni isolate (p. es., i nativi americani), che, a differenza di molti europei e dei loro discendenti americani, non hanno vissuto secoli di pressione selettiva per sviluppare l'immunità innata o naturale alla malattia. L'andamento è spesso più favorevole nelle popolazioni europee ed americane.

La sindrome da distress respiratorio acuto, che sembra essere dovuta all'ipersensibilità verso gli antigeni della tubercolosi, si sviluppa raramente dopo diffusione ematogena o dopo rottura di una grande cavità con fuoriuscita di materiale nei polmoni.

Sintomatologia

Nella tubercolosi polmonare attiva, anche in caso di malattia moderata o grave, i pazienti possono non avere sintomi eccetto "una sensazione di malessere", insieme ad anoressia, inappetenza, perdita di peso e astenia che progrediscono gradualmente nell'arco di diverse settimane; possono altresì lamentare sintomi più specifici. La tosse è il sintomo più frequente. Dapprima può essere scarsamente produttiva con espettorato giallo o verde, generalmente al risveglio mattutino; in seguito può diventare più produttiva con la progressione della malattia. L'emottisi si verifica solo nella tubercolosi cavitaria (causata da danneggiamento dei granulomi sulla parete dei vasi sanguigni ma a volte causata dalla crescita di funghi in una lesione cavitaria).

Una febbricola è frequente, ma non costantemente osservata. Le sudorazioni notturne profuse sono un sintomo classico ma non sono né frequenti né specifiche della tubercolosi. La dispnea può derivare da interessamento parenchimale del polmone, da pneumotorace spontaneo, oppure da una pleurite tubercolare con versamento pleurico.

In caso di coinfezione da HIV, la presentazione clinica è spesso atipica perché l'ipersensibilità ritardata è compromessa; i pazienti hanno una maggiore probabilità di avere sintomi di una malattia extrapolmonare o disseminata.

La tubercolosi extrapolmonare provoca varie manifestazioni sistemiche e localizzate a seconda degli organi colpiti.

Diagnosi

  • RX torace

  • Colorazione acidoresistente e coltura

  • Test cutaneo alla tubercolina o il test di rilascio dell'interferone-gamma

  • Quando disponibile, test basati sugli acidi nucleici

La tubercolosi polmonare è spesso sospettata sulla base di uno dei seguenti:

  • RX torace eseguita per la presenza di sintomi respiratori (tosse persistente da > 3 settimane, emottisi, dolore toracico, dispnea), un malessere inspiegabile, febbre di origine sconosciuta, o per la positività del test cutaneo alla tubercolina

  • IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma) eseguito come test di screening o durante le indagini di contatto

Il sospetto di tubercolosi è maggiore nei pazienti che hanno febbre, tosse comparsa da > 2-3 settimane, sudorazione notturna, perdita di peso e/o linfoadenopatia, e nei pazienti con possibile esposizione alla tubercolosi (p. es., attraverso i membri infetti della famiglia, gli amici, o altri contatti; esposizione istituzionale; o viaggi in zone endemiche per tubercolosi).

Gli esami iniziali comprendono RX torace ed esame microscopico e colturale dell'espettorato. Se la diagnosi di tubercolosi attiva è ancora dubbia dopo gli studi radiologici del torace e l'esame dell'espettorato, test cutaneo alla tubercolina o test di rilascio dell'interferone-gamma può essere fatto. I test basati sugli acidi nucleici (p. es., PCR [reazione a catena della polimerasi]) possono essere diagnostici.

Una volta che la tubercolosi è diagnosticata, i pazienti devono essere testati per l'infezione da HIV, e per l'epatite B o C nei soggetti con fattori di rischio. All'inizio del trattamento devono essere eseguiti test di funzionalità epatica e renale.

RX torace

Negli adulti, un infiltrato multinodulare situato sopra o dietro la clavicola è più caratteristico di una forma di tubercolosi attiva e suggerisce una riattivazione della malattia. È meglio visualizzato con una proiezione apicale in lordosi o con TC del torace.

Gli infiltrati nel campo polmonare medio e inferiore sono aspecifici ma devono indurre il sospetto di tubercolosi primaria in pazienti (in genere giovani) con sintomi specifici che suggeriscano un'infezione recente, soprattutto in presenza di versamento pleurico o di un'anamnesi positiva per esposizione.

Possono essere presenti linfonodi calcifici all'ilo espressione di un esito di infezione da tubercolosi primaria oppure di segni di istoplasmosi nelle zone endemiche (p. es., la valle del fiume Ohio).

Esame dell'espettorato, coltura e test

Il test dell'espettorato è il cardine per la diagnosi della tubercolosi polmonare. Se i pazienti non riescono a produrre espettorato spontaneo, lo si può indurre con un aerosol con soluzione salina ipertonica. In caso di insuccesso dell'induzione, si possono eseguire lavaggi bronchiali tramite broncoscopia a fibre ottiche. Sia l'induzione dell'espettorato che la broncoscopia implicano un certo rischio di infezione per il personale medico, pertanto tali procedure devono essere eseguite solo in casi selezionati. Devono essere utilizzate adeguati dispositivi di protezione (p. es., camera con pressione negativa, filtri respiratori N-95 o simili).

Il primo passo è tipicamente l'esame microscopico per verificare la presenza di bacilli acidoresistenti. I bacilli tubercolari sono tecnicamente Gram-positivi, ma assumono irregolarmente la colorazione di Gram; i campioni migliori sono quelli colorati con Ziehl-Neelsen o Kinyoun ed esaminati in microscopia ottica convenzionale o quelli colorati con fluorocromi ed esaminati in microscopia a fluorescenza. L'esame microscopico dello striscio è in grado di rilevare circa 10 000 bacilli/mL di espettorato, la sensibilità dell'esame si riduce quando sono presenti meno bacilli, come avviene nei primi mesi di riattivazione o in pazienti con coinfezione da HIV.

Nonostante il riscontro di bacilli acido-resistenti all'esame microscopico dell'escreato costituisca una forte prova presuntiva di tubercolosi, per porre la diagnosi definitiva è necessaria una coltura dei micobatteri o un test di amplificazione degli acidi nucleici positivo.

L'esame colturale è inoltre necessario per l'isolamento dei batteri per effettuare l'antibiogramma e la genotipizzazione. L'esame colturale è in grado di rilevare un minor numero di bacilli 10/mL nell'espettorato e può essere fatto utilizzando mezzi solidi o liquidi. Tuttavia, può richiedere fino a 3 mesi per la conferma finale dei risultati della coltura. I mezzi liquidi sono più sensibili e più veloci rispetto ai terreni solidi, con risultati disponibili in 2-3 settimane. Il test rapido dell'antigene per rilevare l'antigene MPB64 può confermare che i microrganismi che crescono in coltura micobatterica sono l'M. tuberculosis.

Sono disponibili due tipi di test di amplificazione degli acidi nucleici per la diagnosi della tubercolosi:

  • Xpert MTB/RIF

  • Line probe assay

L'Xpert MTB/RIF è un test rapido automatico di amplificazione degli acidi nucleici che può identificare simultaneamente il DNA del M. tuberculosis in un campione di espettorato e rilevare la resistenza alla rifampina (rifampicina) in appena 2 h. L'Xpert MTB/RIF è più sensibile rispetto all'esame microscopico dell'espettorato e hanno la stessa sensibilità dell'esame colturale per la diagnosi di tubercolosi.

Il test della sonda di linea è in grado di identificare la presenza di M. tuberculosis e la resistenza a rifampicina e isoniazide. Tuttavia, la sensibilità è inferiore a quella di Xpert MTB/RIF. Questo test si effettua solitamente solo su campioni positivi all'esame batterioscopico.

Esistono numerosi algoritmi diagnostici diversi in base ai test disponibili.

Se un test Xpert MTB/RIF su un campione di espettorato è positivo, la diagnosi di tubercolosi polmonare è considerata confermata. In questi casi, il trattamento può essere iniziato sulla base della suscettibilità alla rifampicina.

Se i risultati dell'amplificazione degli acidi nucleici e dei bacilli acidoresistenti sono negativi o se i risultati dell'acquisizione di bacilli acidoresistenti sono positivi e quelli dell'amplificazione degli acidi nucleici sono negativi, la decisione di trattare la tubercolosi sarà basata sugli elementi clinici, in attesa dell'esame colturale.

Test di sensibilità farmacologica

Si deve effettuare l'antibiogramma sugli isolati iniziali positivi così da individuare per ciascun paziente un'efficace terapia anti-tubercolosi. Questi test devono essere ripetuti se i pazienti continuano a produrre espettorato positivo dopo 3 mesi di trattamento, o se le colture diventano positive dopo una prima negativizzazione.

I risultati dell'antibiogramma possono richiedere fino a 8 settimane con l'utilizzo dei metodi colturali convenzionali, ma diversi nuovi test molecolari possono evidenziare una resistenza farmacologica verso rifampicina da sola o in associazione ad isoniazide in un campione di espettorato in poche ore.

Test di altri campioni

Biopsie transbronchiali possono essere eseguite sulle lesioni infiltrative, e i campioni possono essere coltivati, esaminati istologicamente, ed essere sottoposti a test molecolari.

Il lavaggio gastrico che risulta positivo all'esame colturale in una minoranza di campioni, non viene più comunemente utilizzato tranne che nei bambini piccoli, che solitamente non possono produrre un buon campione di escreato. Tuttavia, l'espettorato indotto è utilizzato nei bambini piccoli che sono in grado di cooperare.

Idealmente, i campioni bioptici di altro tessuto devono essere coltivati freschi, ma i test di amplificazione degli acidi nucleici possono essere eseguiti dopo fissazione dei tessuti (p. es., su biopsie linfonodali se l'esame istologico rileva inaspettatamente lesioni granulomatose). Quest'ultimo utilizzo dei test di amplificazione degli acidi nucleici non è stato approvato, ma può essere estremamente utile, nonostante non siano stati stabiliti i valori predittivi positivi e negativi.

Test cutaneo

I dispositivi a puntura multipla (tine test) non sono più raccomandati.

Il test cutaneo alla tubercolina (Mantoux o DPP, derivati proteici purificati) viene di solito eseguito. È positivo nell'infezione sia latente che attiva e quindi non è in grado di distinguere tra i due. La dose standard negli Stati Uniti è pari a 5 unità (tubercolina) di tubercolina in una soluzione di 0,1 mL e va iniettata nella sede volare dell'avambraccio. È di fondamentale importanza eseguire l'iniezione in sede intradermica, e non sottocute. Devono comparire una bolla o un pomfo immediatamente. Il diametro dell'indurimento (non dell'eritema) trasversale all'asse lungo del braccio viene misurato da 48-72 h dopo l'iniezione.

Le soglie consigliate per definire positiva una reazione dipendono dal contesto clinico:

  • 5 mm: nei pazienti ad alto rischio di sviluppare tubercolosi attiva in caso di infezione, come coloro che hanno una RX torace con evidenza di tubercolosi pregressa, gli immunodepressi a causa di un'infezione da HIV o per un trattamento farmacologico (p. es., inibitori del TNF-α, corticosteroidi equivalenti a prednisone 15 mg/die per > 1 mese), o i soggetti che sono stati a stretto contatto con pazienti con tubercolosi attiva.

  • 10 mm: nei pazienti con alcuni fattori di rischio, come i consumatori di droghe iniettive, i nuovi immigrati provenienti da aree ad alta prevalenza, i residenti in contesti ad alto rischio (p. es., prigioni, rifugi per senzatetto), i pazienti con alcune patologie (p. es., silicosi, insufficienza renale, diabete, tumori della testa o del collo), e quelli che hanno avuto gastrectomia o chirurgia di bypass digiuno-ileale

  • 15 mm: nei pazienti senza fattori di rischio (che in genere non devono essere testati)

I risultati possono essere falsamente negativi, il più delle volte nei pazienti con febbre, negli anziani, nei soggetti HIV positivi (specialmente se la conta CD4 è < 200 cellule/μL), o molto debilitati, molti dei quali non mostrano alcuna reazione a nessun test cutaneo (anergia). L'anergia probabilmente si verifica per la presenza di anticorpi inibenti o perché sono state mobilizzate verso il sito di malattia così tante cellule T che ne rimangono troppo poche per produrre una significativa reazione cutanea.

Risultati falsi positivi si possono verificare se i pazienti hanno infezioni da micobatteri non tubercolari o hanno ricevuto il vaccino bacillo di Calmette-Guérin (antitubercolare). Tuttavia, l'effetto della vaccinazione antitubercolare sul test cutaneo alla tubercolina diminuisce dopo diversi anni; dopo questo tempo, un test positivo è probabilmente dovuto a un'infezione tubercolare.

Test di rilascio dell'interferone-gamma

Il test di rilascio dell'interferone-gamma è un test di laboratorio basato sul rilascio di interferone-gamma da parte di linfociti esposti in vitro ad antigeni tubercolosi-specifici. Sebbene i risultati dei test di rilascio dell'interferone-gamma non siano sempre concordanti con il test cutaneo alla tubercolina, questi test sembrano essere sensibili e più specifici del test cutaneo alla tubercolina nelle indagini dei soggetti contatto. È importante sottolineare che, sono spesso negativi in pazienti con infezione da tubercolosi pregressa. La precedente vaccinazione con bacillo di Calmette-Guérin (antitubercolare) non causa un risultato del test falso positivo su IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma), a differenza del test cutaneo alla tubercolina.

Studi a lungo termine sono stati effettuati per valutare se i pazienti positivi al test cutaneo alla tubercolina positivi, test di rilascio dell'interferone-gamma negativi (in particolare quelli con immunosoppressione) siano a basso rischio di riattivazione.

L'uso del test di rilascio dell'interferone-gamma è limitato in ambienti con poche risorse a causa del suo costo relativamente elevato.

Prognosi

Nei pazienti immunocompetenti con tubercolosi polmonare farmaco sensibile, anche se con malattia severa con ampie cavità, una terapia appropriata è generalmente curativa se viene iniziata e completata. Nonostante ciò, la tubercolosi causa o contribuisce al decesso nel 10% circa dei casi, spesso nei pazienti che sono debilitati per altre ragioni. La tubercolosi disseminata e la meningite tubercolare possono essere fatali fino al 25% dei casi nonostante una terapia ottimale.

La tubercolosi è molto più aggressiva nei pazienti immunocompromessi e, se non viene trattata adeguatamente e tempestivamente, può essere fatale in meno di 2 mesi dall'inizio dei sintomi, in particolare nei casi di tubercolosi multiresistente. Tuttavia, con una terapia antiretrovirale efficace (e un appropriato trattamento anti-tubercolosi), la prognosi dei pazienti con infezione da HIV, anche quelli con tubercolosi multiresistente, può avvicinarsi a quella dei pazienti immunocompetenti. I risultati peggiori sono per i pazienti con tubercolosi a multi-resistenza estesa, perché ci sono pochi farmaci efficaci.

Trattamento

  • Misure per prevenire la trasmissione, a volte comprendendo l'isolamento respiratorio

  • Antibiotici

La maggior parte dei pazienti affetti da tubercolosi senza complicanze e tutti i pazienti con malattie complicanti (p. es., AIDS, epatite, diabete), reazioni avverse ai farmaci, o resistenze ai farmaci deve essere affidata a uno specialista della tubercolosi. Vedi anche the Official American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, and the Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis.

La maggior parte dei pazienti affetti da tubercolosi può essere trattata ambulatorialmente una volta istruiti su come prevenire la trasmissione

  • Stare a casa

  • Evitare visite (eccetto per familiari precedentemente esposti)

  • Tossire coprendosi con un fazzoletto o con un gomito

Le mascherine chirurgiche facciali per la tubercolosi sono stigmatizzanti e tipicamente non sono vengono raccomandate nei pazienti collaboranti. Sono necessarie precauzioni fino a che il trattamento farmacologico non riduce significativamente la possibilità di contagio. Per i pazienti con comprovata farmaco-sensibilità o tubercolosi multiresistente, le precauzioni sono mantenute sino al raggiungimento di una risposta clinica alla terapia (in genere, da 1 a 2 settimane). Tuttavia, per le forme di tubercolosi a multi-resistenza estesa, la risposta al trattamento può essere più lenta, e le conseguenze di una trasmissione ancora maggiori; quindi, una risposta più convincente alla terapia (p. es., conversione dello striscio o della coltura) è necessaria per terminare le precauzioni.

Ricovero

Le principali indicazioni per il ricovero sono

  • Grave malattia concomitante

  • Necessità di procedure diagnostiche

  • Problemi sociali (p. es., senzatetto)

  • Necessità di isolamento respiratorio, come per le persone che vivono in collettività in contatto con soggetti non esposti (fondamentale se non può essere assicurato un trattamento efficace)

Inizialmente, tutti i pazienti ospedalizzati devono essere messi in isolamento respiratorio, in una stanza a pressione negativa con 6-12 ricambi di aria/h. Chiunque entri nella stanza deve indossare un respiratore (non la mascherina chirurgica) che sia stato appropriatamente adattato e che soddisfi le certificazioni (N-95 o superiore) del National Institute for Occupational Safety and Health. A causa dell'elevato rischio di esporre altri pazienti ricoverati, anche quando sia in corso un trattamento efficace, viene tolto l'isolamento respiratorio dopo la negatività di almeno 3 esami batterioscopici dell'espettorato effettuati in più di 2 giorni, di cui almeno uno effettuato di prima mattina.

Consigli ed errori da evitare

  • Nelle strutture sanitarie, il più alto rischio di trasmissione della tubercolosi deriva dai pazienti con ritardo di diagnosi o da quelli trattati in modo inadeguato per la presenza di farmaco-resistenza non riconosciuta e non da pazienti noti per tubercolosi che ricevono un trattamento efficace.

Considerazioni di sanità pubblica

Per migliorare l'aderenza al trattamento, garantire l'accesso alle terapie e limitare la trasmissione e lo sviluppo di ceppi resistenti ai farmaci, esistono programmi di salute pubblica per monitorare strettamente il trattamento, anche per i pazienti trattati privatamente. Nella maggior parte degli stati, la cura della tubercolosi (inclusi i test cutanei, gli esami radiologici del torace, e i farmaci) è disponibile gratuitamente tramite strutture di sanità pubblica in modo da ridurre gli ostacoli al trattamento.

Sempre più, la terapia osservata direttamente sta diventando parte della gestione ottimale dei casi dei pazienti; la terapia osservata direttamente implica la supervisione da parte del personale della sanità pubblica dell'ingestione di ogni dose di farmaco. La terapia direttamente osservata aumenta la probabilità che l'intero ciclo di terapia sia completato dal 61 all'86% dei pazienti (91% con terapia direttamente osservata avanzata, in cui vengono forniti incentivi e misure economiche come biglietti per i trasporti, accudimento dei bambini, operatori di strada, e pasti).

La terapia direttamente osservata è particolarmente importante

  • Per i bambini e gli adolescenti

  • Nei pazienti con infezione da HIV, malattia psichiatrica o abuso di sostanze

  • Dopo fallimenti terapeutici, recidive, o sviluppo di farmacoresistenza

In alcuni programmi, il trattamento selettivo auto-somministrato è un'opzione per i pazienti che si sono impegnati nella terapia; idealmente, le preparazioni farmacologiche combinate a dose fissa, vengono utilizzate per evitare il ricorso a monoterapie in grado di indurre resistenza ai farmaci. Dispositivi per il monitoraggio meccanico dei farmaci sono stati raccomandati per migliorare l'aderenza alla terapia autogestita.

I dipartimenti di sanità pubblica di solito visitano le case per fare quanto segue:

  • Valutare potenziali impedimenti alla cura (p. es., povertà estrema, abitazioni precarie, problemi di assistenza dell'infanzia, alcolismo, malattia mentale)

  • Controllare altri casi attivi

  • Valutare i contatti più stretti

I contatti stretti sono persone che condividono lo stesso spazio respiratorio per periodi prolungati, tipicamente i familiari residenti nella stessa abitazione, ma spesso comprendono persone sul luogo di lavoro, a scuola, e addirittura nei luoghi di ricreazione. La precisa durata e il tipo di contatto considerati a rischio sono variabili, poiché i pazienti con tubercolosi variano molto per quanto riguarda la contagiosità. Per i pazienti altamente contagiosi, come evidenziato da più membri familiari con malattia o positivi ai test cutanei, persino i contatti relativamente occasionali (p. es., i passeggeri sugli autobus) devono essere sottoposti a test cutaneo e valutazione di un'infezione latente; pazienti che non hanno infettato i familiari hanno meno probabilità di infettare i contatti accidentali.

Farmaci di prima linea

I farmaci di prima linea isoniazide (INH), rifampicina, pirazinamide ed etambutolo vengono utilizzati in associazione nella terapia iniziale (per regimi e dosi, Tubercolosi : Schemi terapeutici e Dosaggio dei farmaci orali anti-tubercolosi di prima scelta*).

Tabella
icon

Dosaggio dei farmaci orali anti-tubercolosi di prima scelta*

Farmaco

Adulti o bambini

Quotidianamente

1 volta/settimana

2 volte/settimana

3 volte/settimana

Isoniazide

Adulti (massimo)

5 mg/kg (300 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

Bambini (massimo)

10-20 mg/kg (300 mg)

N/A

20-40 mg/kg (900 mg)

N/A

Rifampicina

Adulti (massimo)

10 mg/kg (600 mg)

N/A

10 mg/kg (600 mg)

10 mg/kg (600 mg)

Bambini (massimo)

10-20 mg/kg (600 mg)

N/A

10-20 mg/kg (600 mg)

N/A

Rifabutina

Adulti (massimo)

5 mg/kg (300 mg)

N/A

5 mg/kg (300 mg)

5 mg/kg (300 mg)

Bambini

10-20 mg/kg (300 mg)

N/A

10-20 mg/kg (300 mg)

10-20 mg/kg (600 mg)

Rifapentina

Adulti

N/A

10 mg/kg (600 mg)

N/A

N/A

Bambini

N/A

N/A

N/A

N/A

Pirazinamide

Adulti (compresse intere):

40-55 kg

1 g

N/A

2 g

1,5 g

56-75 kg

1,5 g

N/A

3 g

2,5 g

76 kg§

2 g

N/A

4 g

3 g

Bambini (massimo)

15-30 mg/kg (2 g)

N/A

50 mg/kg (2 g)

N/A

Etambutolo

Adulti (compresse intere):

40-55 kg

800 mg

N/A

2000 mg

1200 mg

56-75 kg

1200 mg

N/A

2800 mg

2000 mg

76 kg§

1600 mg

N/A

4000 mg

2400 mg

Bambini (massimo)

15-20 mg/kg (1 g)

N/A

50 mg/kg (2,5 g)

N/A

*I regimi terapeutici specifici sono trattati di seguito nel testo.

Per giornaliero, considerare 5 o 7 giorni/settimana. Tutte le terapie < 7 giorni/settimana devono essere somministrate sotto osservazione diretta.

Solo nella fase di proseguimento.

§Dose massima.

N/A = non applicabile.

L'isoniazide (INH) viene somministrata per via orale 1 volta/die, possiede una buona capacità di penetrazione dei tessuti, incluso il liquido cerebrospinale, ed è altamente battericida. Essa costituisce il farmaco più utile e meno costoso per il trattamento della tubercolosi. Decenni di utilizzo incontrollato, spesso in monoterapia, in molti paesi (specialmente in Asia orientale) hanno notevolmente aumentato la percentuale di ceppi resistenti. Negli Stati Uniti, circa il 10% degli isolati è INH-resistente.

Gli effetti avversi dell'isoniazide comprendono rash, febbre e, raramente, anemia e agranulocitosi. L'INH causa un aumento asintomatico e transitorio delle aminotransferasi in fino il 20% dei pazienti e un'epatite sintomatica (in genere reversibile) in circa 1/1000 pazienti. Un'epatite sintomatica si manifesta in genere nei pazienti > 35 anni, alcolisti, donne puerpere e in pazienti affetti da epatopatia cronica. Il controllo mensile della funzionalità epatica non è raccomandato a meno che i pazienti abbiano fattori di rischio di malattia epatica. I pazienti con astenia inspiegabile, anoressia, nausea, vomito, o ittero possono avere una tossicità epatica; il trattamento va sospeso e vanno eseguiti test di funzionalità epatica. I soggetti sintomatici e quelli con qualsiasi significativo aumento delle aminotransferasi (o un aumento asintomatico > 5 volte la norma) hanno per definizione una tossicità epatica, e l'INH va sospesa.

Dopo la regressione dell'aumento lieve delle aminotransferasi e dei sintomi, ai pazienti può essere somministrata con sicurezza una dose dimezzata per la durata di 2-3 giorni. Se tale dosaggio viene tollerato (tipicamente in circa la metà dei pazienti), la dose piena può essere ri-somministrata monitorando attentamente la ricomparsa dei sintomi e il deterioramento della funzione epatica. Se i pazienti stanno assumendo INH, rifampicina e pirazinamide, devono essere interrotti tutti, e la prova deve essere condotta con ognuno di questi farmaci separatamente. Il INH o la pirazinamide, piuttosto che la rifampicina, sono la causa più probabile di epatotossicità.

Una neuropatia periferica può derivare dal deficit di piridossina (vitamina B6) indotto dall'INH, più probabile in gravidanza o in allattamento, nei pazienti malnutriti, con diabete mellito o infezione da HIV, alcolisti, affetti da tumore o uremia, e negli anziani. Una dose giornaliera di piridossina di 25-50 mg può prevenire questa complicanza, sebbene la piridossina non sia solitamente necessaria nei bambini e nei giovani adulti sani.

L'INH ritarda il metabolismo epatico della fenitoina, e quindi va ridotto il dosaggio. Può causare anche una violenta reazione al disulfiram, farmaco talvolta usato in caso di alcolismo. L'INH è sicuro in gravidanza.

La rifampicina, somministrata per via orale, è battericida, è ben assorbita, penetra bene nelle cellule e nel liquido cerebrospinale, e agisce rapidamente. Essa, inoltre, elimina i microrganismi quiescenti nei macrofagi o nelle lesioni caseose che possono causare una successiva ricaduta. Pertanto, la rifampicina deve essere usata per tutta la durata del trattamento.

Gli effetti avversi della rifampicina comprendono ittero colestatico (raro), febbre, trombocitopenia, e insufficienza renale. La rifampicina ha un'incidenza di epatotossicità minore rispetto a INH. Le interazioni farmacologiche devono essere considerate quando si utilizza rifampicina. Accelera il metabolismo degli anticoagulanti, dei contraccettivi orali, dei corticosteroidi, della digitossina, dei farmaci ipoglicemizzanti, del metadone e di molti altri farmaci. Le interazioni delle rifamicine e di molti farmaci antiretrovirali sono particolarmente complesse; l'uso combinato richiede competenze specialistiche. La rifampicina è sicura in gravidanza.

Le nuove rifamicine sono disponibili in caso di situazioni particolari:

  • La rifabutina è utilizzata per i pazienti trattati con farmaci (particolarmente farmaci anti-retrovirali) che hanno interazioni con la rifampicina. La sua azione è simile a quella della rifampicina, ma possiede una minor interazione con il metabolismo degli altri farmaci. Quando somministrata con claritromicina o fluconazolo, la rifabutina è stata associata ad uveite.

  • La rifapentina è utilizzata in protocolli di una dose/settimana ( Dosaggio dei farmaci orali anti-tubercolosi di prima scelta*), ma non viene utilizzata nei bambini o in pazienti affetti da HIV (a causa degli alti tassi di fallimento del trattamento) o nei casi di tubercolosi extrapolmonare. È utilizzata anche in associazione a INH in un regime di terapia direttamente osservata di 12 dosi, 1 volta/settimana per la profilassi della tubercolosi. Questa combinazione profilattica non è raccomandata per i bambini < 2 anni, nei pazienti con infezione da HIV in corso di terapia antiretrovirale, nelle donne incinte, o donne in cerca di una gravidanza durante il trattamento perché la sicurezza in questi gruppi non è nota.

La pirazinamide è un farmaco orale battericida. Quando viene utilizzato durante il trattamento iniziale di 2 mesi, permette di ridurre la durata della terapia a 6 mesi e previene lo sviluppo di resistenze alla rifampicina.

I principali effetti avversi della pirazinamide sono disturbi i gastrointestinali e l'epatite. Spesso causa iperuricemia, generalmente lieve e solo raramente provoca gotta. La pirazinamide è comunemente utilizzata in gravidanza, ma il suo profilo di sicurezza non è confermato.

L'etambutolo viene somministrato per via orale ed è il meglio tollerato tra i farmaci di prima linea. La sua principale tossicità è la neurite ottica, che è più frequente ad alte dosi (p. es., 25 mg/kg) e nei pazienti con riduzione della funzione renale. I pazienti con neurite ottica presentano inizialmente incapacità di distinguere il blu dal verde, seguita dalla compromissione dell'acuità visiva. Siccome entrambi i sintomi sono reversibili se scoperti in tempo, i pazienti devono eseguire un test di base dell'acuità visiva e della visione dei colori e vanno seguiti ogni mese sulla capacità visiva. I pazienti che assumono etambutolo per > 2 mesi o con dosi superiori a quelle indicate nella tabella di cui sopra devono avere acuità visiva mensile e test della visione dei colori. È raccomandata cautela nel caso in cui la comunicazione sia limitata da barriere linguistiche e culturali. Per motivi simili, l'etambutolo viene generalmente evitato nei bambini che non possono leggere le mappe per i test visivi, ma si può usare in caso di necessità per motivi di resistenza o di intolleranza farmacologica. Se insorge neurite ottica, l'etambutolo si sostituisce con un altro farmaco. L'etambutolo può essere usato con sicurezza in gravidanza. La resistenza all'etambutolo è meno frequente di quella agli altri farmaci di prima linea.

Farmaci di seconda linea

Altri antibiotici sono attivi contro la tubercolosi e vengono utilizzati soprattutto nei pazienti con TB farmaco resistente o che non tollerano uno dei farmaci di prima linea. Le 2 classi più importanti sono gli aminoglicosidi (e il farmaco polipeptidico correlato, capreomicina) e i fluorochinolonici; gli aminoglicosidi sono disponibili sono per uso parenterale.

La streptomicina, una volta l'aminoglicoside più comunemente usato, è molto efficace e battericida. La resistenza è tuttora relativamente rara negli Stati Uniti ma è globalmente più frequente. La penetrazione nel liquido cerebrospinale è scarsa, e non si deve ricorrere alla somministrazione intratecale se sono disponibili altri agenti efficaci.

Gli effetti avversi dose-correlati della streptomicina comprendono lesioni tubulari renali, danno vestibolare, e ototossicità. La dose è pari a circa 15 mg/kg IM. La dose massima è abitualmente 1 g per gli adulti, ridotta a 0,75 g [10 mg/kg] per quelli 60 anni. Per limitare gli effetti avversi dose-correlati, il farmaco viene somministrato solo 5 giorni/settimana fino a 2 mesi. Può poi essere somministrato 2 volte/settimana per altri 2 mesi se necessario. Nei pazienti con insufficienza renale, la frequenza di somministrazione deve essere ridotta (p. es., da 12 a 15 mg/kg/dose per 2 o 3 volte/settimana). I pazienti devono essere monitorati con prove vestibolari, dell'udito, e dei livelli sierici di creatinina.

Gli effetti avversi della streptomicina comprendono rash, febbre, agranulocitosi e malattia da siero. Un arrossamento e le parestesie intorno alla bocca accompagnano comunemente l'iniezione ma svaniscono presto. La streptomicina è controindicata in caso di gravidanza perché può causare tossicità vestibolare e ototossicità nel feto.

La kanamicina e l'amikacina possono essere efficaci anche in caso di resistenza alla streptomicina. La tossicità renale e neurologica è simile a quella della streptomicina. La kanamicina è il farmaco iniettivo più utilizzato per la tubercolosi multiresistente.

La capreomicina, un farmaco non aminoglicosidico, battericida ad uso parenterale, è caratterizzato da dosaggi, efficacia ed effetti avversi simili a quelli degli aminoglicosidi. È un importante farmaco in caso di tubercolosi multiresistente dato che gli isolati resistenti alla streptomicina spesso sono sensibili alla capreomicina, e possiede un profilo di tollerabilità migliore rispetto gli aminoglicosidi in caso di somministrazioni prolungate.

Alcuni fluorochinoloni (levofloxacina, moxifloxacina) sono i farmaci anti-tubercolosi più attivi e più sicuri dopo l'isoniazide e la rifampicina, ma non sono farmaci di prima linea per la tubercolosi sensibile all'isoniazide e alla rifampicina. La moxifloxacina sembra essere attiva quanto l'isoniazide quando usata con la rifampicina.

Altri farmaci di 2a linea comprendono etionamide, cicloserina, e acido para-aminosalicilico. Questi farmaci sono meno efficaci e più tossici di quelli di prima linea ma sono indispensabili nel trattamento della tubercolosi multiresistente.

Bedaquilina, delamanid e sutezolid sono nuovi farmaci antitubercolari, che in genere sono riservati per la tubercolosi altamente resistente (indicazioni precise non sono ancora completamente definite) o per i pazienti che non tollerano altri farmaci seconda linea.

Farmacoresistenza

La resistenza ai farmaci si sviluppa attraverso mutazione genetica spontanea. Terapie incomplete, assunte in modo discontinuo o schemi di mono-terapia selezionano microrganismi resistenti. Una volta che un ceppo resistente al farmaco si è sviluppato e ha proliferato, esso può acquisire resistenza verso altri farmaci attraverso lo stesso processo. In questo modo, il microrganismo può, in fasi progressive, divenire resistente a più antibiotici.

La tubercolosi multiresistente è resistente all'isoniazide e alla rifampicina, con o senza resistenza ad altri farmaci. Numerosi focolai epidemici di tubercolosi multiresistente sono stati segnalati, e l'incidenza è in aumento nel mondo. L'OMS stima che 220 000-490 000 nuovi casi si siano verificati in tutto il mondo nel 2016. In alcune parti del mondo, dove i test di resistenza sono inadeguati o non disponibili, molti pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea probabilmente hanno una tubercolosi multiresistente non diagnosticata. La resistenza multifarmacologica ha importanti implicazioni negative per il controllo della tubercolosi; i trattamenti alternativi richiedono un ciclo di trattamento più lungo e meno efficace, farmaci di 2a linea sono più tossici e più costosi.

La pre-tubercolosi a multi-resistenza estesa è una tubercolosi multiresistente associata a resistenza, o a un fluorochinolone o un farmaco iniettabile, ma non a entrambi.

La tubercolosi a multi-resistenza estesa estende il profilo di resistenza della tubercolosi multiresistente ai fluorochinoloni e ad almeno un farmaco iniettabile (p. es., streptomicina, amikacina, kanamicina, capreomicina). Questa resistenza supplementare ha implicazioni terapeutiche disastrose. Sebbene alcuni pazienti con tubercolosi a multi-resistenza estesa possano essere curati, la mortalità è maggiore e il risultato dipende dal numero di farmaci efficaci che restano così come dall'entità della distruzione polmonare causata dai bacilli.

L'intervento chirurgico per rimuovere aree localizzate di tessuto polmonare necrotico è importante nel trattamento di casi avanzati di tubercolosi multiresistente o tubercolosi a multi-resistenza estesa, ma non è sempre disponibile nelle aree ad alta incidenza.

I ceppi resistenti possono essere trasmessi da persona a persona. Di una persona infettata con un ceppo resistente ai farmaci da un'altra persona si dice che abbia acquisito una resistenza primaria ai farmaci. Poco più della metà di tutti i casi di tubercolosi multiresistente non sono stati precedentemente trattati, probabilmente a causa della trasmissione (spesso reinfezione con) di ceppi MDR o XDR. La maggiore probabilità di trasmissione di ceppi resistenti ai farmaci si sviluppa in ospedali, cliniche, carceri, centri di accoglienza e nei campi profughi, ed è un grave ostacolo per il controllo globale della malattia.

Molti nuovi farmaci anti-tubercolosi che potrebbero essere attivi contro i ceppi resistenti sono in fase di sviluppo preclinico e clinico, ma non saranno disponibili ancora per molti anni. Inoltre, a meno di un rafforzamento dei programmi di trattamento (p. es., attraverso una supervisione completa di ogni dose e un migliore accesso ai test di sensibilità), aumenterà la probabilità di una diffusione graduale della farmaco-resistenza.

Il successo del trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci dipende dall'uso di più farmaci attivi contemporaneamente, in modo che ogni resistenza a un singolo farmaco venga neutralizzata dagli effetti battericidi di un 2o, 3o o 4o farmaco. Inoltre, tutti i farmaci di un'associazione devono essere assunti scrupolosamente per un periodo prolungato. Eventuali cali di aderenza possono portare a un'ulteriore resistenza ai farmaci e/o a fallimento del trattamento.

I nuovi farmaci anti-tubercolari bedaquilina, delamanid e sutezolid sono attivi contro ceppi resistenti e possono permettere di controllare l'epidemia di tubercolosi resistente ai farmaci. Tuttavia, il successo continuerà a dipendere da forti sforzi globali per diagnosticare precocemente la tubercolosi, offrire ai pazienti una terapia adeguata, e fornire la supervisione nell'assunzione di ogni dose (terapia direttamente osservata).

Schemi terapeutici

Il trattamento di tutti i nuovi pazienti con tubercolosi, non trattati in precedenza deve essere costituito da

  • Una fase iniziale intensiva di 2 mesi

  • Una fase di mantenimento da 4 a 7 mesi

La fase iniziale di terapia intensiva è con 4 antibiotici:

Questi farmaci possono essere somministrati quotidianamente per tutto il periodo, o quotidianamente per 2 settimane seguiti da somministrazioni 2 oppure 3 volte/settimana per 6 settimane. Una somministrazione intermittente (solitamente con dosi più elevate) è generalmente soddisfacente a causa della lenta crescita dei bacilli tubercolari e dell'effetto residuo post-antibiotico sulla crescita (la crescita batterica è spesso inibita anche dopo la somministrazione degli antibiotici quando i livelli plasmatici scendono al di sotto della concentrazione minima inibente). Tuttavia, la terapia giornaliera è raccomandata per i pazienti con tubercolosi multiresistente o coinfezione da HIV. I regimi con dosaggio inferiore al dosaggio quotidiano devono essere effettuati come terapia direttamente osservata perché ogni dose diventa più importante.

Dopo 2 mesi di trattamento intensivo con 4 farmaci, solitamente la pirazinamide e l'etambutolo vengono sospesi, a seconda della sensibilità del micobatterio originariamente isolato.

ll trattamento in fase di continuazione dipende da

  • Risultati del test di sensibilità ai farmaci degli isolati iniziali (ove disponibili)

  • Presenza o assenza di una lesione cavitaria nella radiografia iniziale del torace

  • Risultati di colture prelevate a 2 mesi

Se dopo 2 mesi di trattamento le culture sono ancora positive è necessario prolungare il trattamento.

Qualora sia la coltura che lo striscio siano negativi, indipendentemente dall'RX torace, o se la coltura o lo striscio sono positivi ma l'RX non ha mostrato alcuna cavitazione, INH e rifampicina vengono continuate per ulteriori 4 mesi (6 mesi in totale).

Se l'RX mostrava una cavitazione e la coltura o lo striscio sono positivi, INH e rifampicina vengono continuate per altri 7 mesi (9 mesi in totale).

In entrambi i regimi, l'etambutolo viene solitamente sospeso se la coltura iniziale non dimostra alcuna resistenza farmacologica. I farmaci della fase di proseguimento possono essere somministrati giornalmente o, in pazienti senza infezione da HIV, 2 o 3 volte/settimana. Ai pazienti con coltura e striscio negativi a 2 mesi dalla terapia e senza cavitazione all'RX torace, HIV-negativi si può somministrare INH più rifapentina 1 volta/settimana.

I pazienti che hanno colture positive dopo 2 mesi di trattamento devono essere rivalutati per determinare la causa. La valutazione per tubercolosi multiresistente, una causa frequente, deve essere approfondita. I medici devono anche verificare la presenza di altre cause comuni (p. es., non aderenza, malattia cavitaria estesa, resistenza farmacologica, malassorbimento dei farmaci).

Sia nella fase iniziale che in quella di mantenimento, deve essere raggiunto il numero complessivo di dosi (calcolato moltiplicando il numero di dosi/settimana per il numero di settimane); pertanto se una dose viene saltata, il trattamento viene esteso e non sospeso alla fine del periodo.

La gestione della tubercolosi farmaco resistente varia a seconda del profilo di resistenza ai farmaci. In generale, l'tubercolosi multiresistente richiede un trattamento per 18 a 24 mesi con un regime che contiene 4 o 5 farmaci attivi. Una presunta attività si basa sui risultati di test di suscettibilità farmacologica, sulla conoscenza del caso fonte, su precedenti esposizioni a farmaci anti-tubercolari, o sulla base del profilo di suscettibilità ai farmaci in ambiente extraospedaliero. Il regime deve includere tutti i rimanenti farmaci attivi di prima linea (tra cui pirazinamide, se il ceppo è sensibile), più un iniettabile seconda linea, un fluorochinolone, e altri farmaci di seconda linea sino alla formazione di un regime a 4 o 5 farmaci. La progettazione di un regime di trattamento per tubercolosi a multi-resistenza estesa diventa ancora più impegnativa, richiedendo spesso l'uso di farmaci non provati e altamente tossici come la clofazimina e il linezolid.

Gestire gli effetti avversi di queste lunghe e complesse terapie è estremamente impegnativo. Uno specialista della tubercolosi con esperienza in farmaco-resistenza deve essere consultato per la gestione di questi casi. La terapia direttamente osservata è essenziale per evitare lo sviluppo di ulteriore resistenza ai farmaci da non aderenza.

Altri trattamenti

La resezione chirurgica di una cavità persistente di tubercolosi o di un'area necrotica del tessuto polmonare può essere indicata in casi selezionati. L'indicazione principale alla resezione è una tubercolosi multiresistente o tubercolosi a multi-resistenza estesa con persistente coltura-positiva in pazienti con aree di tessuto polmonare necrotico in cui gli antibiotici non possono penetrare. Altre indicazioni sono emottisi importante e stenosi bronchiale.

I corticosteroidi sono a volte utilizzati per il trattamento della tubercolosi quando l'infiammazione è una delle principali cause di morbilità; sono indicati inoltre per i pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto o infezioni delle meningite e del pericardio. Il desametasone al dosaggio di 12 mg per via orale o EV ogni 6 h viene somministrato in adulti e bambini > 25 kg; nei bambini di < 25 kg si somministrano 8 mg. Il trattamento viene continuato per 2-3 settimane. I corticosteroidi che sono necessari per altre indicazioni non sono pericolosi nei pazienti con tubercolosi attiva in corso di trattamento regime terapeutico efficace per la tubercolosi.

Screening per la tubercolosi

Lo screening per infezione da tubercolosi latente viene effettuato mediante test cutaneo alla tubercolina o IGRA (test di rilascio dell'interferone-gamma). Le indicazioni per il test sono

  • Un contatto ravvicinato con una persona che ha tubercolosi polmonare attiva

  • Evidenza alla RX torace di pregressa tubercolosi

  • Fattori di rischio di esposizione alla tubercolosi (p. es., immigrati da meno di 5 anni provenienti da aree ad alto rischio, pazienti indigenti, tossicodipendenti EV, figure professionali sanitarie specifiche, come i terapisti della respirazione e il personale con esposizione professionale con soggetti ad alto rischio)

  • Fattori di rischio per sviluppo di tubercolosi attiva (p. es., HIV o altre forme di immunodeficit, interventi di gastrectomia, chirurgia di bypass digiuno-ileale, silicosi, insufficienza renale, diabete, tumore della testa o del collo, età > 70 anni).

  • Immunosoppressione terapeutica con corticosteroidi, inibitori del fattore di necrosi tumorale, o chemioterapia per cancro

Negli Stati Uniti, la maggior parte dei bambini e gli altri soggetti senza specifici fattori di rischio per tubercolosi non devono essere sottoposti a screening per evitare le reazioni falsamente positive.

Un risultato positivo al test cutaneo alla tubercolina o al test di rilascio dell'interferone-gamma ( Tubercolosi : Test cutaneo per i criteri) suggerisce un'infezione da tubercolosi latente. I pazienti con test cutaneo alla tubercolina o test di rilascio dell'interferone-gamma positivi sono valutati per altri fattori di rischio clinici ed epidemiologici e vanno sottoposti a RX torace. Quelli con anomalie radiologiche indicative per la tubercolosi richiedono una valutazione per la tubercolosi attiva come descritto sopra, compresi l'esame microscopico e la coltura dell'escreato.

L'aggiornamento sulle linee guida per l'esecuzione degli esami e il trattamento dell'infezione da tubercolosi latente si trovano sul sito web dei Centers for Disease Control and Prevention (www.cdc.gov).

Reazione al richiamo

Alcuni pazienti con esposizione a tubercolosi di vecchia data, la vaccinazione antitubercolare, o l'infezione da micobatteri non tubercolari possono avere un test cutaneo alla tubercolina o un test di rilascio dell'interferone-gamma negativo; tuttavia, lo stesso test cutaneo alla tubercolina può servire come richiamo immunitario così che una prova successiva dopo 1 settimana o molti anni più tardi potrebbe essere positiva (reazione booster). Così, nelle persone testate regolarmente (p. es., personale sanitario), il 2o test di routine risulterà positivo, dando l'impressione errata di infezione recente (saranno indispensabili ulteriori test e trattamento). Se il test per infezione da tubercolosi latente è indicato, il secondo test cutaneo alla tubercolina deve essere eseguito (sull'avambraccio opposto) 1-4 settimane dopo il primo per identificare una reazione al richiamo (dato che la conversione in un intervallo così breve è improbabile). Il successivo test cutaneo alla tubercolina viene effettuato e interpretato normalmente.

I nuovi test di rilascio dell'interferone-gamma per infezione da tubercolosi latente non comportano iniezione di antigeni e quindi non causano riattivazione immunologica. Inoltre non sono influenzati da ipersensibilità preesistenti da vaccinazione bacillo di Calmette-Guérin (antitubercolare) o da infezione da micobatteri ambientali diversi da M. kansasii, M. szulgai, e M. marinum.

Trattamento dell'infezione da tubercolosi latente

Il trattamento dell'infezione da tubercolosi latente è indicato principalmente per

  • Le persone il cui test cutaneo alla tubercolina si è convertito da negativo a positivo nei 2 anni precedenti

  • Le persone che presentano anomalie RX compatibili con una tubercolosi di vecchia data ma nessuna evidenza di tubercolosi attiva

Altre indicazioni per il trattamento preventivo sono

  • Le persone che, se infette, sono ad alto rischio di sviluppare una tubercolosi attiva (p. es., le persone con infezione da HIV, le persone con immunosoppressione farmaco-indotta)

  • Per ogni bambino < 5 anni che è in contatto stretto con persone con un esame batterioscopico positivo per tubercolosi, indipendentemente dal fatto che vi sia una conversione del test cutaneo alla tubercolina

Altre persone con un incidentale test cutaneo alla tubercolina o test di rilascio dell'interferone-gamma positivo ma senza questi fattori di rischio sono spesso trattati per infezione da tubercolosi latente, ma i medici devono valutare i rischi individuali di tossicità da farmaco rispetto ai benefici del trattamento.

Il trattamento generalmente consiste in INH a meno che non si sospetti una resistenza (p. es., in caso di esposizione con un caso noto di INH resistente). La posologia è 300 mg 1 volta/die per 9 mesi nella maggior parte degli adulti e 10 mg/kg per 9 mesi nei bambini. Un'alternativa nei pazienti resistenti o intolleranti al INH è la rifampicina, 600 mg 1 volta/die per 4 mesi. La terapia direttamente osservata con INH più rifapentina presa 1 volta/settimana per 3 mesi è anche efficace.

Le principali limitazioni al trattamento dell'infezione da tubercolosi latente sono

  • Epatotossicità

  • Scarsa aderenza

Quando è prescritta per l'infezione da tubercolosi latente, l'INH causa epatite clinica in 1/1000 casi; l'epatite di solito regredisce se l'INH viene prontamente sospesa. I pazienti che vengono trattati per infezione da tubercolosi latente devono essere sensibilizzati a sospendere il farmaco se compare qualsiasi nuovo sintomo, in particolare stanchezza non giustificata, perdita di appetito, oppure nausea. L'epatite da rifampicina è meno diffusa di quella da INH, ma le interazioni farmacologiche sono frequenti.

Solo circa il 50% dei pazienti completa il ciclo di terapia raccomandata a 9 mesi di INH. La compliance al trattamento è migliore con 4 mesi di terapia con rifampicina. Visite mensili per monitorare i sintomi e favorire il completamento del trattamento sono standard di buona pratica clinica e di salute pubblica.

Prevenzione

È consigliata l'adozione di misure generali di prevenzione (p. es., stare a casa, evitare i visitatori, coprire la tosse con un fazzoletto o una mano).

Vaccinazione

Il vaccino BCG (antitubercolare), preparato con un ceppo attenuato di M. bovis , viene somministrato a > 80% dei bambini nel mondo, soprattutto nei paesi ad alta incidenza. L'efficacia media complessiva è probabilmente solo del 50%. Il bacillo di Calmette-Guérin riduce la frequenza di tubercolosi extratoracica nei bambini, specialmente la tubercolosi meningea, e può prevenire l'infezione tubercolare. Pertanto, si ritiene utile in regioni ad alta incidenza. L'immunizzazione con bacillo di Calmette-Guérin ha poche indicazioni negli Stati Uniti, eccetto l'esposizione inevitabile di un bambino a un caso di tubercolosi contagiosa che non può essere efficacemente trattata (ossia, pre-XDR o tubercolosi a multi-resistenza estesa) e, eventualmente, operatori sanitari non ancora contaminati con esposizione professionale a tubercolosi multiresistente e tubercolosi a multi-resistenza estesa.

Sebbene la vaccinazione con bacillo di Calmette-Guérin spesso converta il test cutaneo alla tubercolina, la reazione è di solito più piccola della risposta all'infezione naturale da tubercolosi, e solitamente scompare più rapidamente. La reazione al test cutaneo alla tubercolina dovuta al bacillo di Calmette-Guérin raramente è > 15 mm e 15 anni dopo la somministrazione di bacillo di Calmette-Guérin; è raramente > 10 mm. Il CDC raccomanda che tutte le reazioni al test cutaneo alla tubercolina nei bambini che abbiano avuto un bacillo di Calmette-Guérin siano attribuite all'infezione da tubercolosi (e conseguentemente trattate) a causa del rischio di complicanze che può avere un'infezione latente non trattata. I test di rilascio dell'interferone-gamma non sono influenzati dalla vaccinazione bacillo di Calmette-Guérin (antitubercolare) e devono idealmente essere usati in pazienti che hanno ricevuto bacillo di Calmette-Guérin per essere sicuri che la risposta al test cutaneo alla tubercolina sia dovuta a infezione da M. tuberculosis.

Popolazioni particolari

Bambini

I bambini con tubercolosi hanno un rischio maggiore rispetto agli adulti di sviluppare una malattia attiva, che generalmente si manifesta come malattia extrapolmonare. La linfadenite (scrofola) è la manifestazione extrapolmonare più comune, ma la tubercolosi può colpire anche le vertebre (malattia Pott), le epifisi altamente vascolarizzate delle ossa lunghe, o il sistema nervoso centrale e le meningi.

La presentazione clinica della tubercolosi attiva nei bambini varia, rendendo la diagnosi difficile. La maggior parte dei bambini sono pauci sintomatici potendo presentare unicamente tosse metallica non produttiva.

Ottenere un campione per la coltura richiede spesso uno dei seguenti:

  • Aspirazione gastrica

  • Espettorato indotto

  • Una procedura più invasiva come il lavaggio broncoalveolare

Il segno più frequente nell'RX torace è la linfoadenopatia ilare, ma è possibile l'atelettasia segmentaria. L'adenopatia può progredire, persino anche dopo l'inizio della chemioterapia, e causare un'atelettasia lobare, che di solito scompare durante il trattamento. La malattia cavitaria è meno comune rispetto alla popolazione adulta, e la maggior parte dei bambini possiede una carica di micobatteri ridotta con conseguente minor contagiosità.

Le strategie terapeutiche sono simili a quelle per gli adulti, tranne che per i dosaggi dei farmaci che vengono rigorosamente calcolati in base al peso del bambino ( Dosaggio dei farmaci orali anti-tubercolosi di prima scelta*).

Anziani

La riattivazione di malattia può interessare qualsiasi organo, ma soprattutto polmoni, cervello, reni, ossa lunghe, vertebre, o linfonodi. La riattivazione può causare pochi sintomi e può essere trascurata per settimane o mesi, ritardando una valutazione idonea. La frequente presenza di altri disturbi negli anziani complica ulteriormente la diagnosi.

Indipendentemente dalla loro età, i residenti in casa di cura, precedentemente negativi al test cutaneo alla tubercolina, sono a rischio di infezione tubercolare acuta, che può causare un interessamento polmonare apicale, al lobo medio, o ai lobi inferiori così come versamento pleurico. La polmonite può non essere riconosciuta come causata da tubercolosi e può persistere e diffondersi ad altri soggetti mentre è stata erroneamente trattata con antibiotico a largo spettro inefficace.

Negli Stati Uniti, la tubercolosi miliare e la meningite da tubercolosi, che di solito si pensava interessassero principalmente i bambini piccoli, sono tra le forme più diffuse negli anziani.

Rischi e benefici del trattamento preventivo devono essere attentamente valutati negli anziani. L'INH causa epatotossicità in una proporzione di pazienti che va fino al 4 al 5% dei pazienti di > 65 anni (a fronte di < 1% dei pazienti di < 65 anni). Di conseguenza, la profilassi antibiotica è di solito somministrata agli anziani solo se l'indurimento dopo test cutaneo alla tubercolina è 15 mm in un soggetto con reazione precedentemente negativa. I contatti stretti di un caso attivo e altri ad alto rischio con test cutaneo alla tubercolina o il test di rilascio dell'interferone-gamma negativo devono anche essere considerati per una terapia preventiva a meno che non sia controindicato.

Pazienti con infezione da HIV

La sensibilità del test cutaneo alla tubercolina è generalmente scarsa nei pazienti immunocompromessi, che potrebbero essere anergici. In alcuni studi, il test di rilascio dell'interferone-gamma sembra più efficace del test cutaneo alla tubercolina in pazienti immunocompromessi, sebbene questo vantaggio non sia ancora stato stabilito.

In pazienti con infezione da HIV non trattata e con infezione da tubercolosi latente, una tubercolosi attiva si sviluppa dal 5 al 10%/anno, mentre in persone che non sono immunocompromesse, si sviluppa in circa la stessa percentuale però nel corso della vita. All'inizio degli anni '90, la metà dei pazienti HIV-positivi affetti da tubercolosi che non venivano trattati o che erano affetti da tubercolosi multiresistente morivano, con una sopravvivenza media di soli 60 giorni. La prognosi è attualmente migliorata nei Paesi sviluppati per la diagnosi più precoce e il miglior accesso alla terapia antiretrovirale, ma la tubercolosi nei pazienti con HIV continua a essere un grave problema. Nei paesi in via di sviluppo, la mortalità continua a essere alta tra i pazienti coinfettati con HIV e tubercolosi multiresistente o tubercolosi a multi-resistenza estesa.

La disseminazione dei bacilli durante l'infezione primaria è solitamente molto più vasta nei pazienti HIV-positivi. Conseguentemente, una proporzione maggiore di tubercolosi è extrapolmonare. I tubercolomi (lesioni con effetto massa cerebrali o polmonari dovute alla tubercolosi) sono molto più frequenti e più invasivi. L'infezione da HIV riduce sia la reazione infiammatoria che la formazione di cavità delle lesioni polmonari. Come risultato, una RX torace può mostrare una polmonite non specifica, o può persino risultare normale.

La tubercolosi con esame batterioscopico negativo è più frequente quando una coinfezione HIV è presente. Poiché l'esame dello striscio-negativo per tubercolosi è frequente, la coinfezione HIV-tubercolosi è spesso considerata uno stato di malattia paucibacillare.

La tubercolosi può svilupparsi precocemente in caso di AIDS e può essere il suo sintomo d'esordio. La disseminazione ematogena della tubercolosi in pazienti con infezione da HIV causa una malattia severa, spesso variabile con i sintomi di entrambe le infezioni. In un paziente con AIDS, una malattia micobatterica che si sviluppa mentre la conta delle cellule CD4+ è 200/μL è quasi sempre una tubercolosi. Per contro, a seconda della probabilità di esposizione alla tubercolosi, un'infezione da micobatteri che si sviluppa mentre la conta dei CD4 è < 50/μL è solitamente dovuta a M. aviumcomplex (MAC). L'infezione da M. avium complex (MAC) non è contagiosa e, in pazienti affetti da HIV, colpisce principalmente il sangue e il midollo osseo, non i polmoni.

I pazienti con infezione da HIV che non sono stati diagnosticati prima di presentarsi con tubercolosi devono ricevere 2 settimane di trattamento antitubercolare prima di iniziare la terapia antiretrovirale per ridurre il rischio di sviluppare la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione. La tubercolosi nei pazienti HIV-positivi generalmente risponde bene ai regimi usuali quando lo studio in vitro dimostra suscettibilità al farmaco. Tuttavia, per i casi di tubercolosi multiresistente, la prognosi non è così favorevole perché i farmaci sono più tossici e meno efficaci. La terapia per la tubercolosi sensibile deve essere continuata per 6-9 mesi dopo la negativizzazione delle colture dell'escreato, ma può essere accorciata a 6 mesi se 3 differenti strisci dell'escreato sono negativi pretrattamento, suggerendo che vi sia una bassa carica batterica. Le attuali raccomandazioni suggeriscono che se la coltura dell'escreato è positiva dopo 2 mesi di terapia, il trattamento va prolungato per 9 mesi.

I pazienti HIV-positivi la cui reazione alla tubercolina sia 5 mm (o con IGRA [test di rilascio dell'interferone-gamma] positivo) devono ricevere chemioprofilassi.

Devono essere consultate le linee guida del CDC sul trattamento della tubercolosi [CDC TB treatment guidelines].

Punti chiave

  • La tubercolosi causa un'infezione primaria, spesso asintomatica seguita da infezione latente e, in alcuni pazienti, da una fase attiva della malattia.

  • Circa un quarto della popolazione mondiale è infettato dalla tubercolosi, e circa 15 milioni svilupperanno una malattia.

  • La malattia attiva è molto più probabile in pazienti con sistema immunitario compromesso, in particolare quelli con infezione da HIV.

  • Il sospetto diagnostico si basa sulla clinica, la presenza di fattori di rischio, un test cutaneo alla tubercolina, e il saggio di rilascio di interferone-gamma; la conferma diagnostica avviene con il test dell'espettorato (esame microscopico e coltura) e/o prove di amplificazione degli acidi nucleici.

  • Trattare con più farmaci per diversi mesi.

  • La resistenza ai farmaci è una grande preoccupazione ed è aumentata dalla scarsa aderenza, dall'uso di terapie farmacologiche inadeguate, e da test di sensibilità inadeguati.

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