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Steatosi epatica non alcolica (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)

Di

Danielle Tholey

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Ultima modifica dei contenuti ott 2019
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Il fegato grasso è un eccessivo accumulo di lipidi negli epatociti. La steatosi epatica non alcolica comprende la semplice infiltrazione grassa (una condizione benigna chiamata steatosi epatica), mentre la steatoepatite non alcolica (NASH) è definita come la presenza di grasso che porta alla lipotossicità e al danno infiammatorio agli epatociti. Istologicamente, la steatoepatite non alcolica (NASH) è indistinguibile dall'epatite alcolica. Pertanto, per diagnosticare la steatoepatite non alcolica (NASH) deve escludersi il concomitante uso di alcol. Differenziare la steatosi semplice dalla steatoepatite non alcolica (NASH) può essere difficile, e gli enzimi epatici elevati non sono un predittore sensibile per l'identificazione della steatoepatite non alcolica. La presenza di sindrome metabolica (obesità, dislipidemia, ipertensione e intolleranza al glucosio) aumenta la probabilità che un paziente abbia la steatoepatite non alcolica (NASH) piuttosto che una semplice steatosi. La patogenesi è scarsamente chiara, ma sembra essere legata all'insulino-resistenza (p. es., come nell'obesità o nella sindrome metabolica). La maggior parte dei pazienti è asintomatica. Sebbene i test diagnostici non invasivi siano di solito sufficienti, la biopsia epatica rimane l'esame di riferimento. Il trattamento comprende l'eliminazione delle cause e dei fattori di rischio; nuove terapie stanno rapidamente emergendo, ma sono ancora in fase di sperimentazione clinica.

(Vedi anche the American Association for the Study of Liver Diseases 2018 practice guidance on the diagnosis and management of NAFLD.)

La steatosi epatica non alcolica comprende l'infiltrazione grassa del fegato (una condizione benigna chiamata fegato grasso) e la steatoepatite non alcolica (NASH), una variante meno frequente, ma più importante. La steatoepatite non alcolica (NASH) (a volte chiamata steatonecrosi) viene diagnosticata il più delle volte in pazienti tra i 40 e i 60 anni, ma può verificarsi in tutte le età. Molti pazienti affetti presentano obesità, diabete di tipo 2 (o intolleranza al glucosio), dislipidemia, e/o sindrome metabolica.

Fisiopatologia

Il fegato grasso si sviluppa per molti motivi, coinvolge molti e diversi meccanismi biochimici e causa differenti tipi di danno epatico. La fisiopatologia comporta l'accumulo di grassi (steatosi) nel fegato, la flogosi, e, variabilmente, la fibrosi. La steatosi è dovuta a un accumulo di trigliceridi nel fegato. Tra i possibili meccanismi per la steatosi ci sono la ridotta sintesi di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e un'aumentata sintesi epatica di trigliceridi (probabilmente per una ridotta ossidazione degli acidi grassi o un aumento degli acidi grassi liberi che vengono portati al fegato). L'infiammazione può essere provocata dal danno causato alle membrane cellulari dalla perossidazione lipidica. Queste modificazioni possono stimolare le cellule stellate del fegato causando la fibrosi. Se in fase avanzata, la steatoepatite non alcolica (NASH) può provocare cirrosi e ipertensione portale.

Sintomatologia

La maggior parte dei pazienti è asintomatica. Tuttavia, alcuni lamentano stanchezza, malessere, o fastidi nel quadrante superiore destro dell'addome. L'epatomegalia si sviluppa in circa il 75% dei pazienti. La splenomegalia può svilupparsi se è presente una fibrosi epatica in fase avanzata ed è abitualmente la prima indicazione che l'ipertensione portale si è sviluppata. I pazienti con cirrosi dovuta a steatoepatite non alcolica (NASH) possono essere asintomatici e possono non mostrare gli abituali segni dell'epatopatia cronica.

Diagnosi

  • Anamnesi (presenza di fattori di rischio, assenza di eccessivo introito di alcol)

  • Test sierologici che escludono l'epatite B e C

  • Evidenze ecografiche di steatosi o elastografia RM con frazione grassa

La diagnosi di steatoepatite non alcolica (NASH) deve essere sospettata in pazienti con sindrome metabolica (l'obesità, il diabete mellito di tipo 2, l'ipertensione o una dislipidemia) e nei pazienti con anomalie di laboratorio che suggeriscono inspiegabili malattie del fegato. Differenziare la steatosi semplice dalla steatoepatite non alcolica (NASH) può essere difficile, e gli enzimi epatici elevati non sono un predittore sensibile per l'identificazione della steatoepatite non alcolica. La presenza di sindrome metabolica, così come di ferritina elevata, aumenta la probabilità che un paziente abbia la steatoepatite non alcolica (NASH) piuttosto che una semplice steatosi. Inoltre, i sistemi clinici di punteggio come il punteggio FIB4, il calcolatore dello score della fibrosi nella steatosi epatica non alcolica (NAFLD fibrosis score calculator or laboratory NASH FibroSure®) possono identificare i pazienti a rischio di fibrosi, e quindi quelli che hanno più probabilità di avere la steatosi epatica non alcolica ed essere a rischio di progressione verso la cirrosi. Quando gli enzimi epatici sono elevati le alterazioni più frequenti degli esami di laboratorio sono l'aumento dei livelli delle aminotransferasi. A differenza che nell'epatopatia alcolica, il rapporto tra aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) nella steatoepatite non alcolica (NASH) è solitamente < 1. La fosfatasi alcalina e la gamma-glutamil transpeptidasi sono a volte aumentate. L'iperbilirubinemia, l'allungamento del tempo di protrombina e l'ipoalbuminemia sono rari.

Per la diagnosi è fondamentale (con anamnesi confermata da amici e parenti) rilevare un'assunzione non eccessiva di alcol (p. es., < 20 g/die) e i test sierologici devono dimostrare l'assenza di epatite B e C (ossia, l'antigene di superficie dell'epatite B e gli anticorpi contro il virus dell'epatite C devono essere negativi). Una biopsia epatica mostra lesioni simili a quelle osservate nell'epatite alcolica, comprese, in genere, le grosse gocce di grasso (infiltrazione macrovescicolare di grasso) così come fibrosi pericellulare o a rete. Le indicazioni alla biopsia comprendono i segni di ipertensione portale (p. es., la splenomegalia, la citopenia) e gli inspiegati aumenti sierici delle transaminasi che persistono per > 6 mesi in un paziente con diabete, obesità o dislipidemia.

Gli esami di diagnostica per immagini del fegato, comprese l'ecografia, la TC e, soprattutto, la RM, possono identificare la steatosi epatica. Le misure non invasive di fibrosi come l'elastografia transitoria (un test che utilizza sia ultrasuoni che onde elastiche a bassa frequenza), l'elastografia ad ultrasuoni o l'elastografia RM sono in grado di valutare la gravità della steatosi e anche di valutare la fibrosi, ovviando così, in molti casi, alla necessità di una biopsia epatica (1,2). L'elastografia transitoria e l'elastografia ecografica possono essere limitate dall'habitus corporeo (troppo grande/grasso perché gli ultrasuoni possano penetrare adeguatamente), mentre l'elastografia RM non lo è. Tuttavia, questi esami non possono identificare la tipica infiammazione della steatoepatite non alcolica e non possono differenziare la steatoepatite non alcolica (NASH) dalle altre cause di steatosi epatica.

Riferimenti di diagnosi

  • Cassinotto C, Boursier J, de Ledinghen V, et al: Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy. Hepatology 63(6):1817-1827, 2016. doi: 10.1002/hep.28394. 

  • Lee MS, Bae JM, Joo SK, et al: Prospective comparison among transient elastography, supersonic shear imaging and ARFI for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One 12(11)e:0188321, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0188321. eCollection 2017. Erratum in: PLoS One 3(6):e0200055, 2018. doi: 10.1371/journal.pone.0200055. eCollection 2018.

Prognosi

La prognosi è guidata dal grado di fibrosi, ed è l'unica misura che si correla alla mortalità legata al fegato e alla necessità di trapianto di fegato (1). La prognosi è difficile da prevedere, anche se i pazienti con una steatosi epatica non alcolica che hanno una steatoepatite non alcolica (NASH) all'istologia e un'evidenza di fibrosi hanno un numero maggiore di probabilità di sviluppare cirrosi (2). Si è stimato che il 10% dei pazienti con steatosi epatica non alcolica progredisca fino alla cirrosi in un periodo di 20 anni (3). Alcuni farmaci (p. es., i farmaci citotossici) e alcune patologie metaboliche sono associati all'accelerazione della steatoepatite non alcolica (NASH). Di conseguenza, si deve evitare anche il modesto uso di alcol, dato il rischio di progressione accelerata verso la fibrosi. La prognosi è spesso favorevole a meno che non si sviluppino delle complicanze (p. es., emorragie da varici esofagee).

Riferimenti relativi alla prognosi

  • Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al: Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 149(2):389-398, 2015. e10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.043.

  • American Association for the Study of Liver Diseases 2018 practice guidelines.

  • Nasr P, Ignatova S, Kechagias E, et al: Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A prospective follow up study with serial biopsies. Hepatol Commun 2(2);199-210, 2017. doi: 10.1002/hep4.1134. eCollection 2018 Feb.

Trattamento

  • Eliminazione delle cause e controllo dei fattori di rischio

Il solo obiettivo, ampiamente accettato, del trattamento è l'eliminazione delle cause e dei fattori di rischio potenziali. Questo obiettivo può comprendere la sospensione dell'assunzione di farmaci o tossine, il dimagrimento e il trattamento della dislipidemia o il trattamento dell'iperglicemia. Dati preliminari suggeriscono che i tiazolidinedioni e la vitamina E possono aiutare a correggere le anomalie biochimiche e istologiche della steatoepatite non alcolica (NASH), ma non migliorano la fibrosi. Molti altri trattamenti (p. es., acido ursodesossicolico, metronidazolo, metformina, betaina, trimetilglicina, glucagone, infusione di glutamina) non si sono dimostrati definitivamente efficaci.

Attualmente, ci sono molte terapie emergenti per la steatoepatite non alcolica (NASH) che agiscono su diverse vie molecolari, tra cui i peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alfa), i modulatori del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e i ligandi del recettore farnesoide X (arnesoid X receptor, FXR). Queste nuove terapie mostrano risultati promettenti sia per la risoluzione della steatoepatite non alcolica (NASH) che per la risoluzione della fibrosi preesistente. Ulteriori studi con diversi test clinici di fase 3 sono in corso.

Punti chiave

  • La steatosi epatica non alcolica comprende una condizione benigna chiamata fegato grasso e la steatoepatite non alcolica (NASH).

  • La steatoepatite non alcolica (NASH) provoca danni istologici al fegato simili a quelli dell'epatite alcolica, ma si verifica in pazienti che non sono alcolisti e che spesso sono obesi o hanno diabete di tipo 2 o dislipidemia.

  • I sintomi sono di solito assenti, ma alcuni pazienti hanno dolore all'ipocondrio destro, fatica, e/o malessere.

  • Possono infine verificarsi segni di ipertensione portale e cirrosi e possono essere le prime manifestazioni.

  • Escludere l'alcolismo (basandosi su un'anamnesi corroborata) e l'epatite B e C (con test sierologici) e fare una biopsia epatica.

  • Eliminare le cause e controllare i fattori di rischio quando possibile.

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