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Panoramica sui trapianti

Di

Martin Hertl

, MD, PhD, Rush University Medical Center

Ultima modifica dei contenuti ago 2018
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Risorse sull’argomento

I trapianti possono essere

  • Tessuti propri del paziente (autologhi, p. es., ossa, midollo osseo, e innesti di pelle)

  • Geneticamente identici (singenici [tra gemelli monozigoti]) al tessuto del donatore (isotrapianti)

  • Geneticamente dissimili dal tessuto del donatore (allotrapianti, o omotrapianti)

  • Raramente, innesti da una specie diversa (xenotrapianti, o eterotrapianti)

Il tessuto trapiantato può essere

Gli organi possono essere trapiantati in sede anatomicamente fisiologica (ortotopica, p. es., il trapianto di cuore o il trapianto di fegato) o in un sito diverso da quello fisiologico (eterotopico, p. es., un rene trapiantato in fossa iliaca).

Quasi sempre, il trapianto viene eseguito per sostituire un organo malato allo stadio terminale, ripristinando in tal modo una funzione essenziale e migliorando la sopravvivenza del paziente. Tuttavia, alcune procedure (p. es., trapianto di mano, laringe, lingua e trapianto facciale) migliorano la qualità della vita, ma non aumentano la sopravvivenza e presentano rischi significativi correlati all'intervento e all'immunosoppressione. Queste procedure sono in una fase di sperimentazione precoce.

Salvo rare eccezioni, per i trapianti si utilizzano allotrapianti da donatori viventi consanguinei, da donatori viventi non consanguinei o da donatori cadaveri. I donatori viventi sono spesso usati per trapianti di rene e di HSC, meno frequentemente per trapianti di fegato segmentali e raramente per trapianti di pancreas e polmoni. L'uso di organi da donatori cadaveri (da donatori a cuore battente o a cuore non battente) ha contribuito a ridurre la disparità tra domanda e offerta di organi; tuttavia, la domanda è ancora molto superiore all'offerta e il numero di pazienti in attesa di trapianto d'organo continua ad aumentare.

Rigetto di trapianto e malattia del trapianto contro l'ospite

Tutti i riceventi di trapianto sono a rischio di rigetto dell'organo trapiantato; il sistema immunitario del ricevente riconosce il trapianto come estraneo e cerca di distruggerlo. I riceventi di trapianti contenenti cellule del sistema immunitario (in particolare midollo osseo, intestino, e fegato) sono a rischio di sviluppo della malattia del trapianto contro l'ospite. Il rischio di tali complicanze è ridotto al minimo mediante i controlli pre-trapianto e la terapia immunosoppressiva durante e dopo il trapianto.

Assegnazione dell'organo

L'assegnazione dipende dalla gravità della malattia per alcuni organi (fegato, cuore) e dalla gravità della patologia, dal tempo di permanenza in lista d'attesa per il rene, il polmone e l'intestino.

Negli Stati Uniti e a Portorico, gli organi sono assegnati inizialmente in 12 regioni geografiche, quindi nell'ambito delle Organizzazioni di Allocazione degli organi (Organ Procurement Organizations). In assenza di riceventi nella prima regione, gli organi sono offerti a riceventi delle altre regioni. Attualmente c'è uno sforzo per ridistribuire le aree geografiche, forse anche di ridurle a 4 regioni, nel tentativo di migliorare l'equità nell'assegnazione degli organi.

Screening pre-trapianto

Date le ridotte risorse sanitarie e il numero esiguo di donatori i medici selezionano i potenziali riceventi in base a fattori medici e non medici che possono influenzare le possibilità di successo del trapianto.

Compatibilità tissutale

Nello screening prima del trapianto, riceventi e donatori sono testati per

I riceventi sono testati per

  • La presensibilizzazione agli antigeni del donatore

La tipizzazione degli antigeni dei leucociti umani è la più importante per le seguenti procedure:

Il trapianto dei seguenti organi di solito si esegue urgentemente, spesso prima che la tipizzazione degli antigeni dei leucociti umani sia completata, pertanto il ruolo della compatibilità per tali organi non è così ben definito.

La tipizzazione HLA dei linfociti del sangue periferico o dei linfonodi viene utilizzata per studiare sia nel donatore che nel ricevente i più importanti determinanti di istocompatibilità noti. Oltre 1250 alleli determinano 6 antigeni HLA (HLA-A, -B, -C, -DP, -DQ, -DR), pertanto la compatibilità è motivo di grande impegno; p. es., negli Stati Uniti, vengono mediamente analizzati solo 2 dei 6 antigeni nei donatori e nei riceventi di rene. La compatibilità del numero maggiore possibile di antigeni HLA migliora significativamente la sopravvivenza funzionale dei trapianti di rene e cellule staminali emopoietiche provenienti da donatori viventi consanguinei; sebbene la compatibilità HLA sia ridotta, i trapianti di organo da vivente da donatori non consanguinei hanno una sopravvivenza solo lievemente ridotta. La migliore gestione della terapia immunosoppressiva ha consentito a un numero maggiore di pazienti di accedere al trapianto; la non perfetta compatibilità HLA non esclude automaticamente i pazienti dal trapianto perché la terapia immunosoppressiva è diventata più efficace.

La compatibilità ABO e la compatibilità HLA sono importanti per la sopravvivenza del trapianto. La mancanza di compatibilità ABO può innescare il rigetto iperacuto di trapianti vascolarizzati (p. es., reni, cuore), che presentano antigeni ABO sulle superfici endoteliali. La presensibilizzazione verso antigeni HLA e ABO deriva da precedenti emotrasfusioni, trapianti o gravidanze e può essere valutata mediante test sierologici o, in genere, con il test di linfocitotossicità che utilizza il siero del ricevente e i linfociti del donatore in presenza di complemento. Una prova di compatibilità positiva indica che il siero del ricevente contiene anticorpi diretti contro gli antigeni ABO o HLA di classe I del donatore; tale condizione deve essere considerata una controindicazione assoluta al trapianto, eccetto forse nei neonati (fino a 14 mesi di età) che non hanno ancora prodotto isoemoagglutinine.

Le immunoglobuline EV ad alte dosi e la plasmaferesi (scambi plasmatici) sono stati usati per sopprimere gli anticorpi HLA e facilitare il trapianto, quando un trapianto maggiormente compatibile non è disponibile. I costi sono alti, ma i risultati a medio termine sono incoraggianti e sembrano simili a quelli dei pazienti non sensibilizzati.

Anche una prova di compatibilità negativa non garantisce la sicurezza; quando gli antigeni ABO sono compatibili ma non identici (p. es., donatore 0 e ricevente A, B o AB), una complicanza possibile è l'emolisi, dovuta alla produzione di anticorpi da parte dei linfociti trapiantati (passeggeri) del donatore.

Sebbene la compatibilità degli antigeni dei leucociti umani e ABO generalmente migliori l'attecchimento del trapianto, i pazienti non di razza bianca sono svantaggiati poiché

  • La donazione di organi è meno comune tra i non di razza bianca e, quindi, il numero di potenziali donatori non di razza bianca è limitato.

  • Una malattia renale allo stadio terminale è più comune tra i neri, e, quindi, la necessità di organi è maggiore.

  • I pazienti non di razza bianca possono avere polimorfismi degli antigeni dei leucociti umani differenti rispetto ai donatori bianchi, maggiore frequenza di presensibilizzazione verso gli antigeni dei leucociti umani e una più alta incidenza di gruppi sanguigni O e B.

Infezione

L'esposizione del donatore e del ricevente ai comuni agenti patogeni infettivi e la presenza di infezioni sia attive che latenti devono essere individuate prima del trapianto, per ridurre il rischio di trasmissione dell'infezione dal donatore e il rischio di aggravare o riattivare infezioni preesistenti nel ricevente (a causa della terapia immunosoppressiva).

Questo screening di solito comprende anamnesi e test per cytomegalovirus, virus di Epstein-Barr, virus herpes simplex, virus varicella-zoster, virus dell'epatite B e C, HIV, West Nile (se si sospetta un'esposizione) e Mycobacterium tuberculosis (per la tubercolosi). Risultati positivi possono richiedere una terapia antivirale post-trapianto (p. es., in caso di infezione da cytomegalovirus o epatite B) o rappresentare una controindicazione al trapianto fino a quando l'infezione risulta essere sotto controllo (p. es., in caso di rilevamento di HIV con AIDS).

Controindicazioni al trapianto

Le controindicazioni assolute al trapianto comprendono:

  • Processi infettivi in atto, con l'eccezione di una possibile infezione nel ricevente se è confinata all'organo che deve essere sostituito (p. es., ascessi epatici)

  • Neoplasie (fatta eccezione per il carcinoma epatocellulare confinato al fegato e per alcuni tipi di tumori neuroendocrini nel ricevente)

  • Una prova di compatibilità positiva identificata da test di linfocitotossicità

Le controindicazioni relative comprendono le seguenti:

  • Età > 65 anni

  • Stato funzionale o nutrizionale scarso (tra cui obesità grave)

  • Infezione da HIV

  • Insufficienza multiorgano

Fattori psicologici e sociali svolgono anche un ruolo importante nel successo del trapianto. Per esempio, le persone che abusano di droghe o che sono psicologicamente instabili hanno meno probabilità di aderire strettamente al regime terapeutico e alle visite di controllo che devono essere effettuate per tutta la vita.

Le decisioni sull'eleggibilità di pazienti affetti da controindicazioni relative differiscono nei vari centri trapianto. Gli immunosoppressori sono ben tollerati ed efficaci nei riceventi un trapianto HIV positivi.

Immunosoppressione post-trapianto

Gli immunosoppressori controllano la reazione di rigetto e sono i principali responsabili del buon esito del trapianto (vedi tabella Immunosoppressori utilizzati per il trattamento del rigetto del trapianto). Tuttavia, essi sopprimono tutte le risposte immunitarie e favoriscono molte complicanze post-trapianto, tra cui lo sviluppo di tumori, l'avanzamento della patologia cardiovascolare e addirittura il decesso per infezione grave.

La terapia immunosoppressiva deve normalmente essere proseguita a lungo dopo il trapianto anche se le alte dosi iniziali possono essere ridotte poche settimane dopo la procedura, e dosi ridotte possono essere continuate indefinitamente, in assenza di episodi di rigetto. Una ulteriore riduzione delle dosi degli immunosoppressori somministrati a lungo termine dopo il trapianto e protocolli per indurre tolleranza rispetto agli organi del donatore sono in fase di studio.

Corticosteroidi

Solitamente, si somministra una dose elevata al momento del trapianto, poi ridotta gradualmente fino a raggiungere una dose di mantenimento somministrata a tempo indeterminato. Diversi mesi dopo il trapianto, i corticosteroidi possono essere somministrati a giorni alterni; questo regime concorre a prevenire la riduzione della crescita nei bambini. In caso di rigetto, vengono reintrodotte dosi elevate.

Si stanno sviluppando regimi che riducono la necessità di corticosteroidi (regimi a ridotto uso di steroidi).

Inibitori della calcineurina

Questi farmaci (ciclosporina, tacrolimus) bloccano i processi di trascrizione delle cellule T necessari per la produzione di citochine con conseguente inibizione selettiva della proliferazione e attivazione delle cellule T.

La ciclosporina è il farmaco usato più comunemente nei trapianti cardiaci e polmonari. Può essere somministrata da sola ma di solito, viene associata ad altri farmaci (p. es., azatioprina, prednisone), in modo da poter utilizzare dosi ridotte, meno tossiche. La dose iniziale viene ridotta fino alla dose di mantenimento subito dopo il trapianto. Il farmaco viene metabolizzato dall'enzima citocromo P-450 3A e i livelli ematici sono influenzati da molti altri farmaci.

La nefrotossicità costituisce l'effetto avverso dose-dipendente più temibile della ciclosporina; la ciclosporina provoca vasocostrizione delle arteriole afferenti (preglomerulari), che causa danno al sistema glomerulare, ipoperfusione glomerulare refrattaria e, alla fine, insufficienza renale cronica. Inoltre, nei pazienti trattati con alte dosi di ciclosporina o associazioni di ciclosporina e altri immunosoppressori attivi contro i linfociti T, si manifestano in genere linfomi a cellule B e proliferazione policlonale delle cellule B, probabilmente per un'associazione con il virus di Epstein-Barr. Altri effetti avversi comprendono diabete, epatotossicità, gotta tofacea, ipertensione refrattaria, neurotossicità (incluso il tremore), maggiore incidenza di altre neoplasie ed effetti meno gravi (p. es., ipertrofia gengivale, irsutismo, ipertricosi). I livelli sierici di ciclosporina non correlano in termini di efficacia o tossicità.

Il tacrolimus è il farmaco più utilizzato nei trapianti di rene, fegato, pancreas e piccolo intestino. Esso può essere iniziato al momento del trapianto o alcuni giorni dopo la procedura. Il dosaggio deve essere adeguato dai livelli ematici, che sono influenzati dalle stesse interazioni farmacologiche della ciclosporina. Il tacrolimus può essere utile quando la ciclosporina è inefficace o determina effetti avversi non trattabili.

Gli effetti avversi del tacrolimus sono simili a quelli della ciclosporina se non per la maggiore incidenza di diabete; ipertrofia gengivale e irsutismo sono meno frequenti. Sembra che nei pazienti che assumono tacrolimus, si possano sviluppare più spesso malattie linfoproliferative, anche solo poche settimane dopo il trapianto, e si possano risolvere parzialmente o completamente quando il farmaco viene interrotto. Se si verificano malattie linfoproliferative, il tacrolimus deve essere interrotto e sostituito con la ciclosporina o un altro farmaco immunosoppressivo.

Inibitori del metabolismo delle purine

Esempi sono azatioprina e micofenolato mofetile.

L'azatioprina, un antimetabolita, viene generalmente somministrata dal momento del trapianto. La maggior parte dei pazienti la tollera a tempo indeterminato. Gli effetti avversi principali sono mielodepressione e, raramente, epatite. Reazioni di ipersensibilità sistemica si verificano in > 5% dei pazienti. L'azatioprina viene spesso usata in associazione a basse dosi di inibitori della calcineurina.

Il micofenolato mofetile, profarmaco metabolizzato ad acido micofenolico, inibisce reversibilmente l'inosina monofosfato deidrogenasi, enzima della via dei nucleotidi guaninici, cruciale per la proliferazione linfocitaria. Il micofenolato mofetile viene somministrato in associazione con ciclosporina (o tacrolimus) e corticosteroidi ai pazienti sottoposti a trapianto di rene, cuore o fegato. I più frequenti effetti avversi sono leucopenia, nausea, vomito e diarrea. Ha quasi sostituito l'azatioprina nella maggior parte delle applicazioni di trapianto.

Rapamicine

Questi farmaci (sirolimus, everolimus) bloccano una chinasi regolatoria chiave (bersaglio della rapamicina nei mammiferi, mammalian target of rapamycin [mTOR]) nei linfociti, causando arresto del ciclo cellulare e inibizione della risposta linfocitaria alla stimolazione con citochine.

Abitualmente, il sirolimus viene somministrato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi e può essere utile nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Gli effetti avversi comprendono dislipidemia, polmonite interstiziale, edema agli arti, ritardo di guarigione delle ferite e mielodepressione con leucopenia, trombocitopenia e anemia.

L'everolimus è usato per prevenire il rigetto nel trapianto di reni e fegato. Gli effetti avversi sono simili a quelli del sirolimus.

Immunoglobuline immunosoppressive

Esempi sono

  • Immunoglobulina antilinfocitaria

  • Globulina antitimocitaria

Entrambe sono frazioni di antisieri animali diretti contro cellule umane: linfociti (immunoglobulina antilinfocita) e cellule del timo (globulina equina antitimocita). L'immunoglobulina antilinfocitaria e la globulina antitimocita sopprimono l'immunità cellulare preservando l'immunità umorale. Devono essere utilizzate con altri immunosoppressori in modo da poter utilizzare questi ultimi a dosi ridotte, meno tossiche. La somministrazione di immunoglobulina antilinfocitaria o di globulina antitimocita per controllare gli episodi di rigetto acuto migliora i tassi di sopravvivenza dei trapianti; l'impiego al momento del trapianto può ridurre l'incidenza di rigetto e consentire di ritardare l'inizio della terapia con inibitori della calcineurina, riducendone quindi la tossicità.

L'uso di frazioni sieriche altamente purificate ha notevolmente ridotto l'incidenza di effetti avversi (p. es., anafilassi, malattia da siero, glomerulonefrite da complessi Ag-Ac).

Ac monoclonali (mAb o mAc)

I mAc (Ac monoclonali) diretti contro le cellule T offrono una concentrazione più alta di anticorpi anti-cellule T con un numero minore di proteine sieriche non utili rispetto alle immunoglobuline antilinfocita e alle globuline antitimocita.

Gli Ac monoclonali anti-recettore dell'IL-2 inibiscono la proliferazione delle cellule T bloccando l'effetto delle IL-2, secreta dalle cellule T attivate. Basiliximab, che è un anticorpo umanizzato che si lega al recettore per l'IL-2, è sempre più utilizzato per trattare il rigetto acuto del trapianto di rene, fegato e intestino; viene utilizzato anche come terapia immunosoppressiva adiuvante al momento del trapianto. L'unico effetto avverso descritto è l'anafilassi, ma non si può escludere un aumento del rischio di malattie linfoproliferative.

Altri farmaci

Il belatacept, un altro anticorpo che inibisce la via di costimolazione delle cellule T, può essere utilizzato in pazienti riceventi un trapianto di rene. Tuttavia, l'incidenza di leucoencefalopatia multifocale progressiva, una malattia mortale del sistema nervoso centrale, sembra essere aumentata, così come l'incidenza di infezioni virali. La malattia linfoproliferativa post-trapianto è un'altra eventualità.

Irradiazione

Si può ricorrere all'irradiazione di un trapianto, dei tessuti locali del ricevente o di entrambi per trattare il rigetto di trapianto di rene quando altri trattamenti (p. es., corticosteroidi e globulina antitimocita) sono stati inefficaci. L'irradiazione linfatica totale è sperimentale ma sembra sopprimere l'immunità cellulare, stimolando inizialmente le cellule T suppressor e probabilmente inducendo in seguito la delezione clonale delle cellule specifiche reattive verso l'Ag. Tuttavia, poiché gli immunosoppressori sono attualmente così efficaci, la necessità di irradiazione è estremamente rara.

Terapie future

Sono stati valutati protocolli e farmaci in grado di indurre tolleranza specifica verso gli antigeni del trapianto senza sopprimere le altre risposte immunitarie. Due strategie sono promettenti:

  • Il blocco delle vie costimolatorie delle cellule T utilizzando una proteina di fusione tra IgG1 e l'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4)

  • L'induzione del chimerismo (coesistenza di cellule immunitarie del donatore e del ricevente in modo che il tessuto trapiantato venga riconosciuto come self) utilizzando un trattamento pre-trapianto non-mieloablativo (p. es., con ciclofosfamide, irradiazione timica, globulina equina antitimocita e ciclosporina) per indurre una deplezione transitoria delle cellule T, l'attecchimento delle cellule staminali emopoietiche del donatore e la conseguente tolleranza del trapianto di organi solidi dallo stesso donatore (in studio).

Tabella
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Immunosoppressori utilizzati per il trattamento del rigetto del trapianto

Immunosoppressore

Meccanismo d'azione

Indicazione

Principali effetti avversi

Immunoglobulina antilinfocitaria

Globulina antitimocitaria

Inibizione dei linfociti (immunoglobulina antilinfocita) o delle cellule del timo (globulina equina antitimocita)

Induzione, mantenimento e trattamento del rigetto acuto

Anafilassi, malattia da siero, glomerulonefrite da complessi Ag-Ac

Azatioprina

Inibitore del metabolismo delle purine

Mantenimento

Mielosoppressione, epatite

Basiliximab

Inibizione della proliferazione delle cellule T, attraverso il blocco dell'effetto di IL-2

Per lo più induzione

Infezione, anafilassi, malattie mieloproliferative

Belatacept

Anticorpo che inibisce le vie di costimolazione delle cellule T

Mantenimento

Leucoencefalopatia multifocale progressiva, altre infezioni virali

Corticosteroidi

Antinfiammatori

Induzione, mantenimento e trattamento aggiuntivo del rigetto acuto

Diabete, ipertensione, osteoporosi, aterosclerosi

Ciclosporina

Inibizione della calcineurina (tramite blocco della trascrizione delle cellule T)

Induzione (raramente), mantenimento, e trattamento del rigetto acuto e cronico

Nefrotossicità, neurotossicità, iperlipidemia, irsutismo, ipertricosi, diabete, epatotossicità, gotta tofacea, ipertensione refrattaria, aumento dell'incidenza di altri tumori, ipertrofia gengivale

Everolimus

Sirolimus

Inibizione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi, tramite inibizione della risposta dei linfociti alla stimolazione con citochine

Mantenimento

Polmonite interstiziale, edema agli arti inferiori, iperlipidemia, problemi di cicatrizzazione delle ferite, mielodepressione

Micofenolato mofetile

Inibitore del metabolismo delle purine

Mantenimento

Mielosoppressione, nausea, vomito, diarrea

Tacrolimus

Inibizione della calcineurina (tramite blocco della trascrizione delle cellule T)

Induzione, mantenimento e trattamento del rigetto acuto e cronico

Nefrotossicità, neurotossicità, iperlipidemia, alopecia, ipertensione

mTOR = mammalian target of rapamycin (bersaglio della rapamicina nei mammiferi).

Complicanze post-trapianto

Le complicanze comprendono:

  • Rigetto

  • Infezione

  • Insufficienza renale

  • Carcinoma

  • Aterosclerosi

Rigetto

Il rigetto degli organi solidi può essere iperacuto, accelerato, acuto oppure cronico (tardivo). Queste categorie possono essere distinte mediante analisi istopatologiche e approssimativamente in base al tempo di insorgenza. I sintomi variano a seconda dell'organo (vedi tabella Sintomi di rigetto del trapianto per categoria).

Il rigetto iperacuto ha le seguenti caratteristiche:

  • Si verifica entro 48 h dal trapianto

  • È causato da anticorpi preesistenti fissanti il complemento diretti contro antigeni del trapianto (presensibilizzazione)

  • È caratterizzato da trombosi dei piccoli vasi e infarto del trapianto

Esso è diventato raro (1%) per il miglioramento dello screening pre-trapianto. Non esiste un trattamento efficace se non la rimozione del trapianto.

Il rigetto accelerato ha le seguenti caratteristiche:

  • Si verifica dopo 3-5 giorni dal trapianto

  • È causato da anticorpi preesistenti non fissanti il complemento diretti contro antigeni del trapianto

  • Sul piano istopatologico, è caratterizzato da un infiltrato cellulare con o senza alterazioni vascolari

Anche il rigetto accelerato è raro. La terapia si basa su boli di corticosteroidi ad alte dosi o, in caso di alterazioni vascolari, su preparazioni antilinfocitarie. È stata usata con qualche successo la plasmaferesi (scambi plasmatici), in grado di rimuovere più rapidamente gli anticorpi circolanti.

Il rigetto acuto è la distruzione dell'innesto dopo il trapianto e presenta le seguenti caratteristiche:

  • Si verifica circa 5 giorni dopo il trapianto (in quanto a differenza del rigetto iperacuto e accelerato il rigetto acuto è mediato da una risposta immunitaria de novo delle cellule T anti-innesto, e non da anticorpi preesistenti)

  • È dovuto a una reazione di ipersensibilità delle cellule T verso gli antigeni di istocompatibilità dell'allotrapianto

  • È caratterizzato da infiltrazione cellulare mononucleare, con vari gradi di emorragia, edema e necrosi ma con mantenuta integrità vascolare di solito (anche se l'endotelio vascolare sembra essere un obiettivo primario)

Il rigetto acuto è responsabile di quasi la metà di tutti gli episodi di rigetto che si verificano entro 10 anni dal trapianto. Spesso, il rigetto acuto viene bloccato intensificando la terapia immunosoppressiva (p. es., con boli di corticosteroidi, ALG, o entrambi). Dopo la risoluzione del rigetto, le porzioni del parenchima trapiantato gravemente danneggiate guariscono per fibrosi, mentre la restante porzione di parenchima sano continua a funzionare normalmente; le dosi di immunosoppressori possono essere ridotte a livelli più bassi e l'allotrapianto può sopravvivere per lunghi periodi.

Il rigetto cronico consiste nel malfunzionamento del trapianto, spesso in assenza di febbre. Esso ha le seguenti caratteristiche:

  • Generalmente compare mesi o anni dopo il trapianto, ma a volte dopo alcune settimane

  • Ha cause multiple, tra cui il rigetto precoce anticorpo-mediato, il danno da ischemia e riperfusione, tossicità da farmaci, infezioni e fattori vascolari (p. es., ipertensione, dislipidemia).

  • È caratterizzato dalla proliferazione neointimale costituita da cellule muscolari lisce e matrice extracellulare (aterosclerosi del trapianto), che alla fine provoca, anche se gradualmente, occlusione del lume vasale, causando ischemia e fibrosi a chiazze del trapianto

Il rigetto cronico è responsabile della maggior parte dell'altra metà degli episodi di rigetto. Il rigetto cronico progredisce insidiosamente nonostante la terapia immunosoppressiva; non esistono trattamenti prestabiliti. È stato descritto che il tacrolimus abbia permesso di controllare il rigetto cronico del fegato in alcuni pazienti.

Tabella
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Manifestazioni di rigetto del trapianto per categoria

Organo

Iperacuta

Accelerata

Acuta

Cronica

Febbre, anuria

Febbre, oliguria, edema e tensione del trapianto

Febbre, aumento della creatinina sierica, ipertensione, aumento di peso, aumento di volume e consistenza del graft

Comparsa di proteine, linfociti e cellule tubulari renali nel sedimento urinario

Proteinuria con o senza ipertensione, sindrome nefrotica

Febbre, risultati dei test di funzionalità epatica molto elevati (AST, bilirubina), coagulopatia

Febbre, coagulopatia, risultati dei test di funzionalità epatica molto elevati (AST, bilirubina), ascite

Anoressia, dolore, febbre, ittero, feci di colori tenui (argilla), urine scure, risultati dei test di funzionalità epatica molto elevati (AST, bilirubina)

Ittero, sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici (con elevati livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e GGT), risultati dei test di funzionalità epatica leggermente elevati (AST, bilirubina), ascite

Shock cardiogeno

Aritmia atriale, shock cardiogeno

Insufficienza cardiaca, aritmia atriale

Dispnea, ridotta tolleranza allo sforzo

Scarsa ossigenazione, febbre, tosse, dispnea, FEV1 ridotto

Scarsa ossigenazione, febbre, tosse, dispnea, infiltrati evidenziati tramite RX torace, FEV1 ridotto

Gli stessi dell'accelerato

Infiltrato perivascolare interstiziale (rilevato mediante biopsia transbronchiale)

Bronchiolite obliterante, tosse, dispnea

Necrosi pancreatica, febbre, iperglicemia

Pancreatite, iperglicemia, elevati livelli di amilasi e di lipasi

Gli stessi dell'accelerato

Iperglicemia, amilasi e lipasi lievemente elevate

Febbre, acido lattico molto elevato

Febbre, diarrea, acido lattico elevato

Febbre, diarrea, malassorbimento, acido lattico moderatamente elevato

Diarrea, malassorbimento

*La maggior parte dei pazienti che presenta il rigetto di un trapianto cardiaco è asintomatica.

FEV1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; GGT = gamma-glutamyl-transpeptidasi.

Infezione

I pazienti trapiantati diventano vulnerabili alle infezioni a causa di

  • Uso di immunosoppressori

  • Immunodeficienze secondarie che accompagnano l'insufficienza d'organo

  • Chirurgia

Di rado, un organo trapiantato è la sorgente dell'infezione (p. es., cytomegalovirus).

Il segno più frequente è la febbre, spesso senza segni di localizzazione. La febbre può anche essere un sintomo di rigetto acuto ma viene in genere accompagnata da segni di disfunzione del trapianto. In assenza di tali segni, l'approccio è simile a quello di altre febbri di origine sconosciuta; il tempo di comparsa della sintomatologia dopo il trapianto contribuisce a ridurre il campo delle diagnosi differenziali.

Nel primo mese dopo il trapianto, la maggior parte delle infezioni è causata dagli stessi batteri e miceti nosocomiali che infettano altri pazienti chirurgici (p. es., Pseudomonas sp che determina polmoniti e batteri Gram-positivi che determinano infezioni cutanee). La maggiore preoccupazione in caso di infezioni precoci è data dalla possibile infezione del trapianto o della sua rete vascolare da parte dei microrganismi a livello delle sedi di sutura, con possibili aneurismi micotici o deiscenze.

Le infezioni opportunistiche si verificano 1-6 mesi dopo il trapianto (per il trattamento, vedi altrove nel Manuale). Le infezioni possono essere batteriche (p. es., listeriosi, nocardiosi), virali (p. es., virus BK, cytomegalovirus, virus di Epstein-Barr, virus varicella-zoster, o epatite da virus B o C), micotiche (p. es., aspergillosi, criptococcosi, infezione da Pneumocystis jirovecii), o parassitarie (p. es., strongiloidiasi, toxoplasmosi, tripanosomiasi, leishmaniosi). Storicamente, molte di queste infezioni sono state associate all'uso di corticosteroidi ad alte dosi.

Il rischio di infezione ritorna normale nell'80% circa dei pazienti dopo 6 mesi. Circa il 10% dei trapiantati sviluppa complicanze da infezioni precoci, come l'infezione virale dell'organo trapiantato, un'infezione diffusa (p. es., retinite da cytomegalovirus, colite), o tumori virus-indotti (p. es., l'epatite e il conseguente carcinoma epatocellulare, papillomavirus umano e il conseguente carcinoma a cellule basali). Altri sviluppano un rigetto cronico, richiedono alte dosi di immunosoppressori (5-10%) e mantengono nel tempo un rischio elevato di infezioni opportuniste. Il rischio di infezione varia a seconda del tipo di trapianto ricevuto ed è più bassa per i riceventi di allotrapianti renali e più alta per i riceventi di un trapianto di fegato e polmone.

Dopo il trapianto, la maggior parte dei pazienti è sottoposta a terapia antibiotica per ridurre il rischio di infezione. La scelta del farmaco dipende dal rischio individuale e dal tipo di trapianto; gli schemi comprendono trimetoprim/sulfametossazolo 80/400 mg per via orale 1 volta/die per 4-12 mesi per prevenire l'infezione da P. jirovecii o per prevenire le infezioni delle vie urinarie nei pazienti con trapianto renale. A volte, i pazienti neutropenici sono trattati con antibiotici chinolonici (p. es., levofloxacina 500 mg per via orale oppure EV 1 volta/die) per prevenire le infezioni da microrganismi Gram-negativi. Spesso, i pazienti ricevono una profilassi con ganciclovir o aciclovir poiché l'infezione da cytomegalovirus e altre infezioni virali si verificano più frequentemente nei primi mesi dopo il trapianto, quando le dosi degli immunosoppressori sono più alte. Le dosi somministrate dipendono dalla funzionalità renale dei pazienti.

Dopo il trapianto i vaccini inattivati possono essere somministrati senza rischi. I rischi dovuti ai vaccini vivi attenuati devono essere bilanciati con i potenziali benefici, poiché le infezioni clinicamente evidenti e il rigetto acuto sono possibili nei pazienti immunosoppressi, in particolare nei pazienti che assumono basse dosi di immunosoppressori.

Patologie renali

La velocità di filtrazione glomerulare diminuisce del 30-50% nei primi 6 mesi dopo il trapianto di organi solidi nel 15-20% dei pazienti. Questi pazienti di solito sviluppano anche ipertensione. L'incidenza è maggiore nei pazienti riceventi un trapianto di intestino tenue (21%), poiché sono necessari alti livelli di immunosoppressori nel sangue (normalmente inibitori della calcineurina) per l'attecchimento del trapianto. L'incidenza è minore nei pazienti riceventi un trapianto di cuore-polmone (7%). Gli effetti nefrotossico e diabetogeno degli inibitori della calcineurina sono i più importanti fattori causali, ma possono contribuire anche i danni renali periprocedurali, l'insufficienza renale pretrapianto e l'impiego di altri farmaci nefrotossici.

Dopo la riduzione iniziale, solitamente, la velocità di filtrazione glomerulare si stabilizza o diminuisce più lentamente; tuttavia, il rischio di morte quadruplica nel caso di pazienti la cui progressione alla malattia renale allo stadio terminale richieda dialisi a meno di un trapianto renale successivo. L'insufficienza renale post-trapianto può essere prevenuta mediante riduzione precoce degli inibitori della calcineurina, tuttavia, non è stato identificato un dosaggio minimo sicuro.

Carcinoma

L'immunosoppressione a lungo termine aumenta l'incidenza di tumori indotti da virus, soprattutto carcinoma spino- e basocellulare, malattie linfoproliferative (principalmente linfomi non-Hodgkin a cellule B), tumori ano-genitali (compreso quello cervicale) e orofaringei, e sarcoma di Kaposi.

La terapia di tali neoplasie è simile a quella dei tumori presenti nei pazienti non immunodepressi; in genere, non è necessaria la riduzione o la sospensione dell'immunosoppressione in caso di tumori a basso grado di malignità, ma si raccomanda per i tumori più aggressivi e per i linfomi. In particolare, gli antagonisti del metabolismo delle purine (azatioprina, micofenolato mofetile) vengono sospesi, e il tacrolimus viene interrotto se si sviluppa una malattia linfoproliferativa.

Altre complicanze

Si può sviluppare osteoporosi nei pazienti che sono a rischio di osteoporosi prima del trapianto (p. es., a causa della ridotta attività fisica, uso di tabacco e/o alcol, o di una malattia renale preesistente) perché gli immunosoppressori (soprattutto corticosteroidi e inibitori della calcineurina) aumentano il riassorbimento osseo. Anche se non è routinario, l'uso post-trapianto di vitamina D, bifosfonati o di altri farmaci anti-riassorbimento osseo può avere un ruolo nella prevenzione.

Il difetto di crescita, principalmente come conseguenza dell'uso cronico di corticosteroidi, rappresenta un problema nei bambini. Il difetto di accrescimento può essere mitigato riducendo il dosaggio dei corticosteroidi alla minima dose in grado di non provocare rigetto del trapianto.

L'aterosclerosi può derivare dalla dislipidemia da impiego di inibitori della calcineurina, rapamicina (sirolimus, everolimus) o corticosteroidi; in genere si verifica nei pazienti sottoposti a trapianto di rene dopo > 15 anni dal trapianto.

La malattia del trapianto contro l'ospite si verifica quando le cellule T del donatore reagiscono contro gli autoantigeni del ricevente. La malattia del trapianto contro l'ospite colpisce soprattutto i pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche ma può colpire anche i riceventi un trapianto di fegato e intestino tenue. Può manifestarsi con danno infiammatorio ai tessuti, soprattutto al fegato, all'intestino e alla pelle, nonché con discrasia ematica.

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