Farmaci per la trombosi venosa profonda

Esistono diverse strategie per la terapia anticoagulante per i pazienti con trombosi venosa profonda:

Alcuni, ma non tutti i nuovi farmaci rappresentano un'alternativa al warfarin come trattamento di prima linea per la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare e possono anche essere utilizzati in monoterapia (vedi tabella Anticoagulanti orali). Rispetto al warfarin, questi farmaci hanno dimostrato di garantire una protezione analoga nella prevenzione della trombosi venosa profonda recidivante ed avere un simile (o con apixaban, forse più basso) rischio di grave sanguinamento (1 Riferimenti relativi al trattamento anticoagulante A tutti i pazienti con trombosi venosa profonda vengono somministrati anticoagulanti e in rari casi trombolitici. Un certo numero di anticoagulanti è efficace per il trattamento della trombosi... maggiori informazioni ).

I loro vantaggi sono che sono già efficaci in poche ore e quindi non richiedono un periodo di trattamento sovrapposto all'eparina (trattamento ponte), sebbene l'edoxaban e il dabigatran richiedano almeno 5 giorni di pretrattamento con un anticoagulante iniettabile. Inoltre, sono somministrati a dose fissa e quindi, a differenza del warfarin, non richiedono test di laboratorio in corso.

Lo svantaggio principale è il costo più elevato rispetto al warfarin e l'alto costo degli agenti di inversione degli anticoagulanti orali ad azione diretta in caso di sanguinamento o della necessità di un intervento chirurgico o una procedura urgente.

La durata della terapia è variabile. I soggetti con fattori di rischio transitori per la trombosi venosa profonda (p. es., immobilizzazione, chirurgia) possono sospendere di solito l'assunzione di anticoagulanti dopo 3-6 mesi. I pazienti con trombosi venosa profonda idiopatica (non provocata) in assenza di fattori di rischio conosciuti o trombosi venosa profonda ricorrente devono assumere anticoagulanti per almeno 6 mesi, ed in pazienti selezionati probabilmente per tutta la vita a meno che non siano ad alto rischio di complicanze emorragiche. I pazienti con trombosi associata al cancro devono ricevere almeno 3 mesi di terapia anticoagulante. Il trattamento è di solito più lungo se i pazienti hanno una terapia oncologica in corso o una malattia metastatica avanzata. I pazienti con stati ipercoagulabili selezionati (p. es., sindrome da anticorpi antifosfolipidi Sindrome da anticorpi antifosfolipidi La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è una malattia autoimmune, in cui i pazienti hanno autoanticorpi alle proteine legate a fosfolipidi. Possono verificarsi trombi venosi o arteriosi. La... maggiori informazioni , deficit di proteina C Deficit di proteina C Poiché la proteina C attivata degrada i fattori di coagulazione Va e VIIIa, una carenza di proteina C predispone alla trombosi venosa. (Vedi anche Panoramica sulle malattie trombotiche.) La... maggiori informazioni , di proteina S Deficit di proteina S Poiché la proteina S lega e assiste la proteina C attivata nella degradazione dei fattori della coagulazione Va e VIIIa, la carenza di proteina S predispone alla trombosi venosa. (Vedi anche... maggiori informazioni o di antitrombina Deficit di antitrombina Poiché l'antitrombina inibisce la trombina e i fattori Xa, IXa e XIa, la carenza di antitrombina predispone alla trombosi venosa. (Vedi anche Panoramica sulle malattie trombotiche.) L'antitrombina... maggiori informazioni ) devono essere considerati anche per la terapia anticoagulante a lungo termine.

Le eparine a basso peso molecolare (p. es., enoxaparina, dalteparina, tinzaparin, vedi tabella ) rappresentano il trattamento iniziale di scelta in quanto possono essere somministrate in regime ambulatoriale. Le eparine a basso peso molecolare sono efficaci in egual maniera all'eparina non frazionata nel ridurre la ricorrenza della trombosi venosa profonda, l'estensione del trombo e il rischio di morte da embolia polmonare. Come l'eparina non frazionata, le eparine a basso peso molecolare catalizzano l'azione dell'antitrombina (che inibisce le proteasi dei fattori della coagulazione), causando l'inattivazione del fattore Xa e, in grado minore, del fattore IIa. Le eparine a basso peso molecolare inoltre hanno alcune proprietà antinfiammatorie mediate dall'antitrombina, che facilitano l'organizzazione del coagulo e la risoluzione dei sintomi e dell'infiammazione.

Le eparine a basso peso molecolare sono caratteristicamente somministrate sottocute in dosi standard peso-correlate (p. es., enoxaparina 1,5 mg/kg sottocute 1 volta/die o 1 mg/kg sottocute ogni 12 h o dalteparina 200 unità/kg sottocute 1 volta/die). I pazienti con insufficienza renale possono essere trattati con eparina non frazionata o con dosi ridotte di eparina a basso peso molecolare. Il monitoraggio non è affidabile perché le eparine a basso peso molecolare non prolungano in modo significativo i risultati dei test globali di coagulazione. Inoltre, hanno una risposta prevedibile alla dose e non vi è alcuna chiara relazione tra gli effetti anticoagulanti dell'eparina a basso peso molecolare e il sanguinamento. Il trattamento viene continuato fino al raggiungimento della completa anticoagulazione con il warfarin (solitamente circa 5 giorni). La transizione ai farmaci orali rivaroxaban o apixaban può essere effettuata in qualsiasi momento senza sovrapposizioni. Il passaggio a edoxaban o dabigatran richiede almeno 5 giorni di trattamento con eparina a basso peso molecolare, ma non è necessaria alcuna sovrapposizione.

Le eparine a basso peso molecolare sono un'opzione di trattamento di prima linea per i pazienti con trombosi venosa profonda associata al cancro, compresi i pazienti che hanno un catetere venoso centrale e sviluppano trombosi venosa profonda. Il warfarin è un'alternativa di seconda linea all'eparina a basso peso molecolare a causa del suo basso costo, ma l'uso ne richiede un attento monitoraggio.

L'eparina non frazionata può essere utilizzata al posto delle eparine a basso peso molecolare nei pazienti ospedalizzati e nei pazienti con insufficienza renale anche grave (creatinina clearance 10-30 mL/min) dal momento che non viene eliminata per via renale. L'eparina non frazionata è somministrata come bolo e infusione (vedi figura ) per ottenere una piena anticoagulazione (p. es., un tempo di tromboplastina parziale attivata da 1,5 a 2,5 volte quello del range di riferimento). Per i pazienti ambulatoriali un bolo iniziale di 333 unità/kg di eparina non frazionata, e poi 250 unità/kg sottocute ogni 12 h possono essere utilizzati al posto dell'infusione EV di eparina non frazionata per agevolarne la mobilità; la dose non necessita di un adattamento sulla base del tempo di tromboplastina parziale attivata. La terapia è continuata fino al raggiungimento della completa anticoagulazione con il warfarin.

Le complicanze delle terapie epariniche comprendono l' emorragia Sanguinamento durante l'uso di anticoagulanti A tutti i pazienti con trombosi venosa profonda vengono somministrati anticoagulanti e in rari casi trombolitici. Un certo numero di anticoagulanti è efficace per il trattamento della trombosi... maggiori informazioni , la trombocitopenia Trombocitopenia indotta da eparina La distruzione piastrinica può essere dovuta a cause immunologiche (infezione virale, farmaci, malattie del tessuto connettivo o linfoproliferative, trasfusioni di sangue) o non immunologiche... maggiori informazioni (meno comune con l'eparina a basso peso molecolare), l' orticaria Orticaria L'orticaria è rappresentata da placche migranti, ben circoscritte, eritematose e pruriginose che si localizzano sulla cute. L'orticaria può anche essere accompagnata da angioedema, che deriva... maggiori informazioni e, di rado, la trombosi Panoramica sulle malattie trombotiche Nelle persone sane esiste un' omeostasi tra forze procoagulanti (coagulazione) e forze anticoagulanti e fibrinolitiche. Numerosi fattori genetici, acquisiti e ambientali possono alterare l'equilibrio... maggiori informazioni e l' anafilassi Anafilassi L'anafilassi è una reazione IgE-mediata acuta, potenzialmente letale, che si verifica in soggetti precedentemente sensibilizzati in occasione di una riesposizione all'antigeni sensibilizzante... maggiori informazioni . L'uso a lungo-termine dell'eparina non frazionata provoca ipokaliemia Ipokaliemia L'ipokaliemia è definita come una concentrazione sierica di K < 3,5 mEq/L (< 3,5 mmol/L), causata da un deficit dei depositi corporei totali di K o da uno spostamento abnorme del K all'interno... maggiori informazioni , aumento degli enzimi epatici e osteopenia. Di rado, l'eparina non frazionata somministrata sottocute causa una necrosi cutanea. I degenti in ospedale e possibilmente anche i pazienti ambulatoriali devono essere valutati per l'eventuale sanguinamento con emocromo con formula seriato e, dove appropriato, con il test per il sangue occulto nelle feci.

Il rivaroxaban e l'apixaban possono essere immediatamente iniziati in monoterapia dopo la diagnosi o utilizzati in qualsiasi momento senza sovrapposizione nel passaggio da un'eparina iniettabile. Il dosaggio del rivaroxaban è di 15 mg per via orale 2 volte/die per 3 settimane, seguiti da 20 mg per via orale 1 volta/die per 9 settimane. Il dosaggio dell'apixaban è di 10 mg per via orale 2 volte/die per 7 giorni, seguiti da 5 mg per via orale 2 volte/die per 3-6 mesi.

L'edoxaban richiede un trattamento iniziale di 5-7 giorni con eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata e poi viene somministrato 60 mg per via orale 1 volta/die.

Per passare da un anticoagulante iniettabile, l'inibitore Xa è in genere iniziato entro 6-12 h dopo l'ultima dose di un regime di eparina a basso peso molecolare di 2 volte/die ed entro 12-24 h dopo un regime di eparina a basso peso molecolare di 1 volta/die.

Vi sono anche prove che l'apixaban, l'edoxaban, e il rivaroxaban possano essere utilizzati in pazienti selezionati con tromboembolismo venoso associato al cancro come alternativa alla monoterapia con eparina a basso peso molecolare (2-4 Riferimenti relativi al trattamento La trombosi venosa profonda consiste nella formazione di un coagulo di sangue in una vena profonda di un arto (solitamente a livello del polpaccio o della coscia) o della pelvi. La trombosi... maggiori informazioni ).

Il fondaparinux, un inibitore parenterale selettivo del fattore Xa, può essere utilizzato come alternativa all'eparina non frazionata o alle eparine a basso peso molecolare per il trattamento iniziale della trombosi venosa profonda o dell'embolia polmonare. È somministrato in una dose fissa di 7,5 mg sottocute 1 volta/die (10 mg per i pazienti > 100 kg, 5 mg per i pazienti < 50 kg). Ha il vantaggio del dosaggio fisso ed è meno probabile che possa causare trombocitopenia.

Il dabigatran 150 mg per via orale 2 volte/die è dato solo dopo un periodo iniziale di 5 giorni di trattamento con eparina a basso peso molecolare. Di solito va iniziato entro 6-12 h dopo l'ultima dose di un regime di eparina a basso peso molecolare 2 volte/die ed entro 12-24 h dopo un regime 1 volta/die.

Gli inibitori diretti della trombina per via parenterale (argatroban, bivalirudina, desirudina) sono disponibili, ma non hanno un ruolo nel trattamento o nella prevenzione Prevenzione La trombosi venosa profonda consiste nella formazione di un coagulo di sangue in una vena profonda di un arto (solitamente a livello del polpaccio o della coscia) o della pelvi. La trombosi... maggiori informazioni della trombosi venosa profonda o dell'embolia polmonare. L'argatroban può essere utile per il trattamento di trombosi venosa profonda in pazienti con trombocitopenia indotta da eparina Trombocitopenia indotta da eparina La distruzione piastrinica può essere dovuta a cause immunologiche (infezione virale, farmaci, malattie del tessuto connettivo o linfoproliferative, trasfusioni di sangue) o non immunologiche... maggiori informazioni .

Gli antagonisti della vitamina K, come il warfarin, rimangono un'opzione terapeutica di prima linea per i pazienti con tromboembolia venosa, ad eccezione di pazienti selezionati, comprese le donne in gravidanza, che devono continuare a prendere eparina, e pazienti con tromboembolia venosa associata al cancro, che devono ricevere un'eparina a basso peso molecolare (prove emergenti indicano che anche l'edoxaban o il rivaroxaban rappresentano delle alternative).

La terapia con warfarin da 5 a 10 mg può essere immediatamente iniziata contemporaneamente all'eparina, perché necessita di circa 5 giorni per raggiungere l'effetto terapeutico desiderato. Gli anziani e i pazienti con malattie epatiche necessitano tipicamente di dosi ridotte di warfarin. L'obbiettivo terapeutico è un rapporto internazionale normalizzato (INR) compreso tra 2,0 e 3,0. Il rapporto internazionale normalizzato (INR) è monitorato settimanalmente per i primi 1-2 mesi di terapia con warfarin e poi una volta al mese; la dose va aumentata o diminuita di 0,5-3 mg per mantenere il rapporto internazionale normalizzato (INR) all'interno dell'intervallo terapeutico. I pazienti che assumono warfarin devono essere informati sulle possibili interazioni farmacologiche, comprese quelle con i cibi e i medicinali da banco a base di erbe.

Di rado, il warfarin causa una necrosi cutanea in soggetti con deficit ereditario di proteina C o proteina S.

Molti degli anticoagulanti hanno degli antidoti specifici. Se questi non sono disponibili o efficaci, possono essere somministrati fattori della coagulazione, di solito sotto forma di concentrato del complesso protrombinico a 4 fattori o a volte plasma fresco congelato. Alcuni farmaci possono essere rimossi mediante l'emodialisi o il loro assorbimento può essere bloccato dal carbone attivato.

Con le eparine, il sanguinamento può essere arrestato o rallentato con il solfato di protamina. È più efficace su eparina non frazionata che su eparina a basso peso molecolare poiché la protamina neutralizza solo parzialmente l'inattivazione del fattore Xa da parte delle eparine a basso peso molecolare. La dose è pari a 1 mg di protamina per ogni 100 unità di eparina non frazionata somministrate o per ogni milligrammo di eparina a basso peso molecolare; la protamina è iniettata in infusione lenta di 10-20 min (dose massima di 50 mg in 10 minuti). La dose viene ridotta a seconda del momento da quando è stata somministrata l'eparina non frazionata. Se è necessaria una 2a dose, deve essere metà della prima. Nel corso dell'infusione, i pazienti devono essere valutati per possibili ipotensione e reazioni anafilattoidi. Dato che la somministrazione di eparina non frazionata EV ha un'emivita di 30-60 min, la protamina in genere non viene somministrata a pazienti che ricevono eparina non frazionata > 60-120 minuti prima o viene somministrata ad una dose ridotta in base alla quantità di eparina che si stima essere rimasta nel plasma, sulla base dell'emivita dell'eparina non frazionata.

L'azione anticoagulante del warfarin può essere antagonizzata con la somministrazione di vitamina K; la dose va da 1 a 2,5 mg per via orale se il rapporto internazionale normalizzato è tra 5 e 9, da 2,5 a 5 mg per via orale se il rapporto internazionale normalizzato (INR) è > 9, e da 5 a 10 mg EV (somministrati lentamente per evitare una reazione anafilattica) in caso di emorragia in corso. Se l'emorragia è grave, deve essere somministrato il concentrato del complesso protrombinico; qualora non sia disponibile può essere utilizzato il plasma fresco. Determinati pazienti con iperanticoagulazione (rapporto internazionale normalizzato [INR] tra 5 e 9) che non hanno né sanguinamenti attivi né elevato rischio di sanguinamento, possono essere trattati sospendendo la somministrazione di 1 o 2 dosi di warfarin e con il frequente monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR), per poi riprendere il warfarin a dosi minori.

L'idarucizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato 5g EV è un antidoto efficace al sanguinamento da dabigatran. Se il farmaco non è disponibile, si può somministrare il concentrato del complesso protrombinico a 4 fattori 50 unità/kg EV. Anche l' emodialisi Emodialisi Nell'emodialisi, il sangue del paziente viene pompato in un dializzatore contenente 2 compartimenti di liquidi strutturati come fasci di tubi capillari a fibre cave o come lamine parallele,... maggiori informazioni può aiutare in quanto il dabigatran non è altamente legato alle proteine. Se l'ultima dose di dabigatran è stata somministrata nelle 2 h antecedenti, il carbone orale attivato è un'opzione.

L'andexanet alfa è un antidoto disponibile negli Stati Uniti per gli inibitori del fattore Xa; tuttavia, il suo uso è in parte limitato a causa del suo costo elevato (1 Riferimento relativo al trattamento trombolitico A tutti i pazienti con trombosi venosa profonda vengono somministrati anticoagulanti e in rari casi trombolitici. Un certo numero di anticoagulanti è efficace per il trattamento della trombosi... maggiori informazioni ). Se il paziente assume una dose elevata di un inibitore del fattore Xa (p. es., rivaroxaban > 10 mg o apixaban > 5 mg), o se il paziente ha assunto il farmaco < 8 h prima della presentazione va somministrata una dose elevata di andexanet alfa (800 mg EV a 30 mg/min seguita da 960 mg EV a 8 mg/min). Se il paziente sta assumendo una bassa dose di un inibitore del fattore Xa o ha assunto il farmaco > 8 h prima della presentazione, va somministrata una dose minore di andexanet alfa (400 mg EV a 30 mg/min seguita da 480 mg EV a 8 mg/min). L'anticoagulazione di Fondaparinux può teoricamente essere invertita con andexanet alfa sebbene questo non sia stato studiato in trial di ricerca. Se non è disponibile l'andexanet alfa, si deve valutare il concentrato del complesso protrombinico a 4 fattori. Il carbone attivato orale è un'opzione per quei pazienti che hanno assunto un inibitore orale di Xa entro poche ore dalla presentazione (8 h per rivaroxaban, 6 h per apixaban e 2 h per edoxaban). L'emodialisi non è efficace sugli inibitori orali del fattore Xa.

Altri agenti di inversione per anticoagulanti orali diretti sono attualmente in fase di sviluppo (p. es., ciraparantag).

I fattori della coagulazione sono disponibili sotto forma di

Il concentrato di complesso protrombinico è disponibile in diverse forme. Il concentrato del complesso protrombinico a tre fattori contiene alti livelli di fattori II, IX e X, e il concentrato del complesso protrombinico a 4 fattori contiene inoltre il fattore VII; entrambi hanno anche proteine C e S. Il concentrato del complesso protrombinico può essere inattivato, o attivato, nei casi in cui alcuni dei fattori sono stati clivati nella forma attiva. Il concentrato del complesso antitrombinico a 4 fattori viene preferito in quanto tende ad essere più efficace nel bloccare il sanguinamento rispetto al concentrato del complesso antitrombinico a 3 fattori. Se si utilizza un concentrato del complesso antitrombinico a 3 fattori, si può anche somministrare plasma fresco congelato perché quest'ultimo contiene il fattore VII, che non è contenuto nel concentrato del complesso antitrombinico a 3 fattori. La dose classica è di 50 unità/kg EV. Dato che i benefici riscontrati sono incerti e il rischio di coagulazione è alto, il concentrato del complesso antitrombinico deve essere riservato per i sanguinamenti che determinano pericolo di vita.

Il plasma fresco congelato contiene tutti i fattori della coagulazione, ma solo con livelli plasmatici normali. Al momento viene di solito utilizzato solo se il concentrato del complesso antitrombinico non è disponibile; non ci sono prove che sia efficace nel sanguinamento dovuto agli inibitori del fattore Xa

I singoli fattori della coagulazione come il fattore VII ricombinante attivato sono disponibili, ma non si ritiene che siano utili per il sanguinamento correlato agli anticoagulanti.

Gli agenti antifibrinolitici possono anche essere provati, tuttavia il loro uso non è stato studiato per bloccare il sanguinamento nei pazienti trattati con anticoagulanti. Può essere utilizzato l'acido tranexamico da 10 a 20 mg/kg EV in bolo seguito da 10 mg/kg EV ogni 6-8 h. L'acido epsilon-aminocaproico può essere iniziato a 2 gm EV ogni 6 h.

Il giudizio clinico è necessario quando si decide se interrompere definitivamente o diminuire la dose di anticoagulante.

Se un paziente ha quasi completato il ciclo di trattamento anticoagulante e ha un episodio emorragico grave, l'anticoagulante può essere interrotto. Tuttavia, se un paziente ha appena iniziato o è a metà del suo ciclo di trattamento e ha un sanguinamento grave, la decisione se interrompere o ridurre la dose di anticoagulante non è così semplice e deve essere presa in consultazione con un team multidisciplinare e tenendo presente le priorità del paziente.