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Trattamento farmacologico dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV)

Di

Edward R. Cachay

, MD, MAS, University of California, San Diego School of Medicine

Ultima revisione/verifica completa apr 2021| Ultima modifica dei contenuti apr 2021
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Risorse sull’argomento
  • Ridurre la quantità di RNA dell’HIV (carica virale) nel sangue fino a raggiungere valori non rilevabili

  • Riportare la conta dei CD4 a livelli normali

Per trattare l’infezione da HIV si utilizzano diverse classi di farmaci antiretrovirali. Questi farmaci impediscono l’ingresso dell’HIV nelle cellule umane oppure bloccano l’attività di uno degli enzimi necessari all’HIV per replicarsi all’interno delle cellule umane e/o integrare il proprio materiale genetico nel DNA umano.

I farmaci sono raggruppati in classi sulla base del meccanismo d’azione contro l’HIV:

  • Gli inibitori della transcriptasi inversa impediscono che la transcriptasi inversa dell’HIV converta l’RNA virale in DNA. Questi farmaci sono di tre tipi: nucleosidici, nucleotidici e non nucleosidici.

  • Gli inibitori della proteasi impediscono alla proteasi di attivare alcune proteine all’interno dei virus di recente produzione. Il risultato consiste in virus difettosi e immaturi che non infettano nuove cellule.

  • Gli inibitori della fusione impediscono all’HIV di penetrare nelle cellule. Per entrare in una cellula umana, l’HIV deve legarsi a un recettore CD4 e a un altro recettore, come il recettore CCR-5. Un tipo di inibitore della fusione, l’inibitore del CCR-5, blocca il recettore CCR-5, evitando che l’HIV penetri nelle cellule umane.

  • Anche gli inibitori post-adesione impediscono l’ingresso dell’HIV nelle cellule, ma in modo diverso rispetto agli inibitori della fusione. Vengono utilizzati principalmente quando l’infezione da HIV è resistente a diversi altri farmaci.

  • Gli inibitori dell’integrasi impediscono che il DNA dell’HIV venga integrato nel DNA umano.

  • Gli inibitori di legame impediscono all’HIV di legarsi alle cellule T e ad altre cellule del sistema immunitario dell’ospite, impedendo così al virus di penetrare in queste cellule.

Sedi dell’azione dei farmaci sul ciclo vitale dell’HIV

Sedi dell’azione dei farmaci sul ciclo vitale dell’HIV

I farmaci utilizzati per trattare l’infezione da HIV sono stati sviluppati sulla base del ciclo vitale dell’HIV. Questi farmaci impediscono l’ingresso dell’HIV nelle cellule bersaglio o inibiscono i tre enzimi (transcriptasi inversa, integrasi e proteasi) che il virus utilizza per replicarsi.

  • 1. L’HIV prima si attacca alla cellula bersaglio e poi penetra al suo interno. La classe generale dei farmaci che agiscono contro l’HIV in questo stadio è chiamata inibitori dell’ingresso e include inibitori di legame, inibitori post-adesione e inibitori di fusione.

  • 2. L’HIV libera l’RNA, il codice genetico del virus, nella cellula. Perché il virus si replichi, il suo RNA deve essere convertito in DNA. I farmaci detti inibitori della transcriptasi inversa possono impedire che la transcriptasi inversa dell’HIV converta l’RNA virale in DNA.

  • 3. Il DNA virale penetra nel nucleo della cellula.

  • 4. Con l’aiuto di un enzima chiamato integrasi (anch’esso prodotto dall’HIV), il DNA virale si integra con il DNA della cellula. In questo stadio, i farmaci detti inibitori dell’integrasi possono impedire che il DNA dell’HIV venga integrato nel DNA umano.

  • 5. A questo punto il DNA della cellula infetta produce RNA virale, nonché le proteine necessarie per costituire un nuovo HIV.

  • 6. Un nuovo virus viene assemblato dall’RNA e dai frammenti proteici.

  • 7. Il virus si spinge attraverso la membrana della cellula, si avvolge intorno a un frammento della membrana cellulare e si stacca dalla cellula infetta (gemmazione).

  • 7.5 e 8. Per infettare altre cellule, il virus appena formato deve maturare; un altro enzima dell’HIV (proteasi dell’HIV) è fondamentale per questa maturazione. In questo stadio, i farmaci chiamati inibitori della proteasi possono impedire la maturazione dell’HIV.

Questi farmaci impediscono la replicazione dell’HIV nelle cellule e riducono drasticamente la quantità di HIV presente nel sangue nel corso di pochi giorni o settimane. Se la replicazione viene sufficientemente rallentata, la distruzione dei linfociti CD4+ da parte dell’HIV diminuisce e la conta dei CD4 inizia ad aumentare. Ne consegue una possibile regressione della maggior parte dei danni a carico del sistema immunitario causati dall’HIV. I medici possono rilevare questa regressione valutando la conta dei CD4, che inizia a tornare verso livelli normali nel corso di qualche settimana o mese. La conta dei CD4 continua ad aumentare per diversi anni, ma a un ritmo più lento.

La diagnosi precoce dell’infezione da HIV è importante, in quanto consente ai medici di identificare le persone con infezione da HIV prima che la loro conta delle cellule CD4 diminuisca troppo. Quanto più rapidamente si inizia ad assumere farmaci antiretrovirali, tanto più velocemente può aumentare la conta dei CD4 e tanto più alto è il probabile aumento.

Sapevate che...

  • I farmaci utilizzati per curare l’infezione da HIV risultano utili solamente se i pazienti li assumono in maniera regolare. Saltare le dosi dei farmaci permette al virus di replicarsi e di sviluppare resistenza.

L’HIV sviluppa immancabilmente resistenza a ciascuno di questi farmaci se vengono utilizzati da soli. La resistenza si sviluppa da pochi giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia, in base al farmaco e al virus. L’HIV diviene resistente ai farmaci a causa delle mutazioni che si verificano quando si replica.

Il trattamento è particolarmente efficace quando due o più farmaci vengono somministrati in combinazione. Le combinazioni di farmaci vengono spesso definite terapie antiretrovirali di combinazione (Combination Antiretroviral Therapy, CART). Le CART si utilizzano per i seguenti motivi:

  • Le combinazioni sono più potenti rispetto ai singoli farmaci nel ridurre la quantità di HIV nel sangue.

  • Le combinazioni aiutano a prevenire lo sviluppo di resistenza ai farmaci.

  • Alcuni farmaci antiretrovirali (come il ritonavir) aumentano i livelli ematici di altri farmaci contro l’HIV (compresa la maggior parte degli inibitori della proteasi) rallentandone la rimozione dall’organismo e, pertanto, ne aumentano l’efficacia.

La terapia CART può aumentare la conta dei CD4 nelle persone con infezione da HIV, rafforzando così il sistema immunitario e prolungando la loro vita.

Effetti collaterali della terapia antiretrovirale

Gli effetti collaterali delle combinazioni di farmaci antiretrovirali possono essere sgradevoli e gravi. Tuttavia, i medici possono evitare molti problemi gravi (come l’anemia, l’epatite, i problemi renali e la pancreatite) esaminando i pazienti ed eseguendo analisi del sangue in modo regolare. Le analisi del sangue possono rilevare gli effetti collaterali prima che diventino gravi e permettere ai medici di cambiare i farmaci antiretrovirali quando necessario. Per la maggior parte dei pazienti, i medici possono trovare una combinazione di farmaci che presenti effetti collaterali minimi.

Il metabolismo lipidico può essere disturbato, probabilmente a causa degli inibitori della proteasi e possono verificarsi le seguenti situazioni:

  • Nelle donne, il grasso si accumula nell’addome e nelle mammelle (obesità centrale) e scompare dal viso, dalle braccia e dalle gambe.

  • Il corpo diviene meno sensibile agli effetti dell’insulina (definita resistenza all’insulina).

  • I livelli di colesterolo e di trigliceridi (due tipologie di grassi presenti nel sangue) si innalzano.

Un effetto collaterale di molti farmaci è rappresentato dai rash (reazioni cutanee). Alcune reazioni cutanee possono essere molto pericolose, specialmente se il farmaco che le provoca è la nevirapina o l’abacavir.

L’impiego di certi inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa può determinare danni ai mitocondri (strutture interne alle cellule che generano energia). Gli effetti collaterali includono anemia, dolore ai piedi causato da danni ai nervi (neuropatia), danni al fegato che occasionalmente progrediscono fino all’insufficienza epatica grave e danni al cuore che possono causare scompenso cardiaco. I singoli farmaci sono diversi in relazione alla tendenza a causare questi problemi.

Con l’uso della terapia CART, la densità ossea può ridursi, con conseguente osteopenia od osteoporosi Osteoporosi L’osteoporosi è una condizione in cui una riduzione della densità indebolisce l’osso, che diventa più facilmente soggetto alle fratture (rottura). L’età, la carenza di estrogeni... maggiori informazioni Osteoporosi . La maggior parte delle persone affette da questi disturbi non presenta sintomi ma ha un rischio maggiore di fratture ossee.

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Talvolta, quando la terapia CART è efficace, può manifestarsi la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS).

Dato che il miglioramento (ricostituzione) delle risposte immunitarie produce un aumento dell’ infiammazione Infiammazione Le barriere fisiche e il sistema immunitario difendono il corpo umano dai germi in grado di provocare infezioni (vedere anche Linee di difesa). Le barriere fisiche comprendono la pelle, le mucose... maggiori informazioni nei siti di infezione, nell’IRIS peggiorano o esordiscono i sintomi di diverse infezioni. A volte i sintomi peggiorano per il persistere di frammenti virali morti, che innescano le risposte immunitarie.

Esistono due forme di questa sindrome:

  • IRIS con reazione paradossa, che si riferisce al peggioramento dei sintomi di un’infezione che era già stata diagnosticata

  • IRIS con espressione di nuova infezione, che si riferisce alla prima apparizione dei sintomi di un’infezione che non era stata precedentemente diagnosticata

L’IRIS con reazione paradossa in genere si manifesta durante i primi mesi di trattamento e di solito si risolve spontaneamente. In caso contrario, sono spesso efficaci i corticosteroidi, somministrati per un breve periodo. L’IRIS con reazione paradossa è frequentemente più grave quando la terapia CART viene avviata subito dopo l’inizio del trattamento di un’infezione opportunistica. Quindi, per alcune infezioni opportunistiche (ma non per tutte) la terapia CART viene rinviata fino al momento in cui il trattamento dell’infezione opportunistica non ha ridotto o eliminato l’infezione stessa.

Nelle persone che presentano IRIS con espressione di nuova infezione, i medici trattano l’infezione opportunistica recentemente identificata con farmaci antimicrobici. In alcuni casi, quando i sintomi sono gravi, vengono utilizzati anche i corticosteroidi. Di solito, se si manifesta l’IRIS con espressione di nuova infezione la terapia CART viene continuata, eccetto quando un’ infezione da Cryptococcus Criptococcosi La criptococcosi è un’infezione causata dai miceti Cryptococcus neoformans o Cryptococcus gattii. I soggetti possono non riscontrare sintomi o soffrire di cefalea e stato... maggiori informazioni Criptococcosi colpisce il cervello, nel qual caso viene temporaneamente interrotta fino a quando l’infezione non è sotto controllo.

Interazioni con i farmaci antiretrovirali

Possono verificarsi interazioni tra farmaci Interazioni tra farmaci L’effetto che un farmaco ha su un soggetto può essere diverso da quello previsto perché il farmaco interagisce con Un altro farmaco assunto dal paziente (interazione tra farmaci) Alimenti, bevande... maggiori informazioni antiretrovirali e altri farmaci o tra due farmaci antiretrovirali. Pertanto, ci si deve assicurare che il proprio medico sia a conoscenza di tutti i farmaci che si stanno assumendo.

Le interazioni tra farmaci antiretrovirali possono aumentare o diminuire l’efficacia dei farmaci.

Inoltre, altre sostanze incidono sul modo in cui l’organismo utilizza alcuni farmaci per l’HIV. Tali sostanze comprendono le seguenti:

Uso dei farmaci antiretrovirali

La terapia antiretrovirale è efficace solo se i farmaci sono assunti secondo prescrizione, saltare dosi permette al virus di replicarsi e di sviluppare resistenza.

Il trattamento non è in grado di eliminare il virus dall’organismo, sebbene il livello di HIV nel sangue o in altri liquidi e tessuti corporei spesso diminuisca tanto da non essere più rilevabile. Un livello non rilevabile di HIV è l’obiettivo del trattamento. Se il trattamento viene interrotto, il livello di HIV aumenta e la conta dei CD4 inizia a precipitare.

È sempre meglio iniziare il trattamento farmacologico quanto prima, anche se le persone non presentano segni di malattia e la loro conta dei CD4 è ancora superiore a 500 (il valore normale è 500-1.000). I medici usavano attendere che la conta dei CD4 fosse inferiore a 500 per iniziare il trattamento farmacologico. Tuttavia, la ricerca ha dimostrato che la probabilità che si sviluppino complicanze correlate all’AIDS e si verifichi il decesso per queste cause è minore nelle persone trattate tempestivamente con farmaci antiretrovirali.

Prima di avviare un regime di trattamento, le persone vengono istruite riguardo alla necessità di attenersi a ciò che segue:

  • Assumere i farmaci come indicato

  • Evitare di saltare le dosi

  • Assumere i farmaci per il resto della vita

Assumere i farmaci come indicato per tutta la vita è impegnativo. Alcune persone saltano le dosi o interrompono l’assunzione dei farmaci per un certo periodo (la cosiddetta “vacanza dai farmaci”). Queste pratiche sono pericolose in quanto consentono all’HIV di sviluppare farmacoresistenza.

Poiché l’assunzione dei farmaci contro l’HIV spesso produce farmacoresistenza, gli operatori sanitari cercano di accertarsi che i pazienti siano in grado e disposti ad aderire al regime di trattamento. Per semplificare lo schema posologico e facilitare l’assunzione dei farmaci come indicato, i medici spesso prescrivono un trattamento che combina tre o più farmaci in una compressa che può essere assunta solo una volta al giorno.

I medici possono interrompere temporaneamente il trattamento nel caso si sviluppi un altro disturbo che richiede altri interventi specifici, oppure se gli effetti collaterali sono gravi e si deve determinare quale sia il farmaco responsabile. L’interruzione del trattamento è solitamente sicura quando avviene contemporaneamente per tutti i farmaci. Una volta che sia stata eseguita la modifica del dosaggio o la sostituzione del farmaco che causa problemi e i medici abbiano determinato che è sicuro riavviare il trattamento, la terapia viene ripresa. Un’eccezione è l’abacavir. Se si manifestano febbre o eruzioni cutanee durante l’assunzione di abacavir, il farmaco deve essere interrotto definitivamente perché, se abacavir viene ripreso, si può sviluppare una reazione grave e potenzialmente fatale.

Tabella

Prevenzione delle infezioni opportunistiche

Se la conta dei CD4 è bassa, si prescrivono farmaci per evitare le infezioni opportunistiche, come nei seguenti casi:

Altri farmaci

Altri farmaci possono contribuire a controllare la debolezza, la perdita di peso e l’obesità centrale che possono derivare dall’infezione da HIV:

  • Il megestrol e il dronabinol (un derivato della marijuana) stimolano l’appetito. Molti malati di AIDS considerano la marijuana naturale persino più efficace e in alcuni Paesi il suo impiego a questo scopo è stato legalizzato.

  • Agli uomini che presentano bassi livelli di testosterone in associazione ad affaticamento, anemia e/o perdita di massa muscolare, può venire somministrato testosterone per iniezione o mediante cerotti applicati sulla pelle. Questi trattamenti possono aumentare i livelli di testosterone e ridurre i sintomi.

  • L’ormone della crescita e il tesamorelin (un farmaco iniettabile che induce il rilascio di ormone della crescita) riducono l’obesità centrale che può derivare dall’infezione da HIV e dal relativo trattamento.

Se si sviluppa resistenza all’insulina, possono essere utili i farmaci che aumentano la sensibilità all’insulina. Se i livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue aumentano, possono venire impiegati farmaci ipolipemizzanti Farmaci in grado di ridurre i livelli lipidici (ipolipemizzanti) La dislipidemia è un livello elevato di lipidi (colesterolo e/o trigliceridi) o un basso livello di colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Stile di vita, genetica, disturbi... maggiori informazioni Farmaci in grado di ridurre i livelli lipidici (ipolipemizzanti) (statine) per abbassarli.

Ulteriori informazioni

Di seguito si riportano alcune risorse in lingua inglese che possono essere utili. Si prega di notare che IL MANUALE non è responsabile del contenuto di tali risorse.

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