I farmaci antiretrovirali utilizzati per trattare l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) mirano a:
Ridurre la quantità di RNA dell’HIV (carica virale) nel sangue fino a raggiungere valori non rilevabili
Riportare la conta dei CD4 a livelli normali
Per trattare l’infezione da HIV si utilizzano varie classi di farmaci antiretrovirali contemporaneamente. I farmaci impediscono l’ingresso dell’HIV nelle cellule umane oppure bloccano l’attività di uno degli enzimi necessari all’HIV per replicarsi all’interno delle cellule umane e/o per integrare il proprio materiale genetico nel DNA umano.
I farmaci sono raggruppati in classi sulla base del meccanismo d’azione contro l’HIV:
Gli inibitori della trascrittasi inversa impediscono che la trascrittasi inversa dell’HIV converta l’RNA virale in DNA. Questi farmaci sono di tre tipi: nucleosidici, nucleotidici e non nucleosidici.
Gli inibitori della proteasi impediscono alla proteasi di attivare alcune proteine all’interno dei virus di recente produzione. Il risultato consiste in virus difettosi e immaturi che non infettano nuove cellule.
Gli inibitori della fusione impediscono all’HIV di penetrare nelle cellule. Per entrare in una cellula umana, l’HIV deve legarsi a un recettore CD4 e a un altro recettore, come il recettore CCR-5. Un tipo di inibitore della fusione, l’inibitore del CCR-5, blocca il recettore CCR-5, evitando che l’HIV penetri nelle cellule umane.
Anche gli inibitori post-adesione impediscono l’ingresso dell’HIV nelle cellule, ma in modo diverso rispetto agli inibitori della fusione. Vengono utilizzati principalmente quando l’infezione da HIV è resistente a vari altri farmaci.
Gli inibitori dell’integrasi impediscono che il DNA dell’HIV venga integrato nel DNA umano.
Gli inibitori di legame impediscono all’HIV di legarsi alle cellule T e ad altre cellule del sistema immunitario dell’ospite, impedendo così al virus di penetrare in queste cellule.
Sedi dell’azione dei farmaci sul ciclo vitale dell’HIV
I farmaci utilizzati per trattare l’infezione da HIV sono stati sviluppati sulla base del ciclo vitale dell’HIV. Questi farmaci impediscono l’ingresso dell’HIV nelle cellule bersaglio oppure inibiscono i tre enzimi (trascrittasi inversa, integrasi e proteasi) che il virus utilizza per replicarsi.
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Questi farmaci impediscono la replicazione dell’HIV nelle cellule e riducono significativamente la quantità di HIV presente nel sangue nel corso di pochi giorni o settimane. Se la replicazione viene sufficientemente rallentata, la distruzione dei linfociti CD4+ da parte dell’HIV diminuisce e la conta dei CD4 inizia ad aumentare. Ne consegue una possibile regressione della maggior parte dei danni a carico del sistema immunitario causati dall’HIV. I medici possono rilevare questa regressione valutando la conta dei CD4, che inizia a tornare verso livelli normali nel corso di qualche settimana o mese. La conta dei CD4 continua ad aumentare per diversi anni, ma a un ritmo più lento.
La diagnosi precoce dell’infezione da HIV è importante, in quanto consente ai medici di identificare le persone con infezione da HIV prima che la loro conta delle cellule CD4 diminuisca troppo. Quanto più rapidamente si inizia l’assunzione di farmaci antiretrovirali, tanto più velocemente può aumentare la conta dei CD4 e tanto più alto è il probabile aumento.
Sapevate che...
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L’HIV sviluppa immancabilmente resistenza a qualsiasi farmaco se viene utilizzato da solo. La resistenza si sviluppa da pochi giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia, in base al farmaco e al virus. L’HIV diviene resistente ai farmaci a causa delle mutazioni che si verificano durante la replicazione.
Il trattamento è maggiormente efficace quando due o più farmaci vengono somministrati in combinazione. Le combinazioni di farmaci vengono spesso definite terapie antiretrovirali combinate (Combination Antiretroviral Therapy, cART). Le cART si utilizzano per i seguenti motivi:
Le combinazioni sono più potenti rispetto ai singoli farmaci nel ridurre la quantità di HIV nel sangue.
Le combinazioni aiutano a prevenire lo sviluppo di resistenza ai farmaci.
Alcuni farmaci antiretrovirali (come il ritonavir) aumentano i livelli ematici di altri farmaci contro l’HIV (compresa la maggior parte degli inibitori della proteasi) rallentandone la rimozione dall’organismo e, aumentandone pertanto l’efficacia.
La terapia cART può aumentare la conta dei CD4 nei soggetti con infezione da HIV, rafforzandone così il sistema immunitario e prolungandone la vita.
Effetti collaterali dei farmaci antiretrovirali
Gli effetti collaterali delle combinazioni di farmaci antiretrovirali possono essere sgradevoli e seri. Tuttavia, i medici possono evitare molti problemi gravi (come l’anemia, l’epatite, i problemi renali e la pancreatite) esaminando i pazienti ed eseguendo analisi del sangue in modo regolare. Le analisi del sangue possono rilevare gli effetti collaterali prima che diventino seri e permettere ai medici di cambiare i farmaci antiretrovirali se necessario. Per la maggior parte dei pazienti, i medici possono trovare una combinazione di farmaci con effetti collaterali minimi.
Il metabolismo lipidico può essere disturbato, probabilmente a causa degli inibitori della proteasi e possono verificarsi le seguenti situazioni:
Nelle donne, il grasso si accumula nell’addome e nelle mammelle (obesità centrale) e scompare dal viso, dalle braccia e dalle gambe.
Il corpo diviene meno sensibile agli effetti dell’insulina (definita resistenza all’insulina).
I livelli di colesterolo e di trigliceridi (due tipologie di grassi presenti nel sangue) si innalzano.
Questa combinazione di problemi (denominata sindrome metabolica) aumenta il rischio di attacchi cardiaci, ictus e demenza.
Le reazioni cutanee (eruzioni) sono un effetto collaterale di molti farmaci. Alcune eruzioni cutanee possono essere molto pericolose, specialmente se il farmaco che le provoca è la nevirapina o l’abacavir.
L’impiego di certi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa può determinare danni ai mitocondri (strutture interne alle cellule che generano energia). Gli effetti collaterali includono anemia, dolore ai piedi causato da danni ai nervi (neuropatia), danni al fegato che occasionalmente progrediscono fino all’insufficienza epatica grave e danni al cuore che possono causare scompenso cardiaco. I singoli farmaci differiscono in relazione alla tendenza a causare questi problemi.
Con l’uso della terapia cART, la densità ossea può ridursi, con conseguente osteopenia od osteoporosi. La maggior parte delle persone affette da questi disturbi non presenta sintomi ma ha un rischio maggiore di fratture ossee.
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Talvolta, quando la terapia CART è efficace, può manifestarsi la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS).
Dato che il miglioramento (ricostituzione) delle risposte immunitarie produce un aumento dell’infiammazione nei siti di infezione, nell’IRIS peggiorano o esordiscono i sintomi di diverse infezioni. A volte i sintomi peggiorano per il persistere di frammenti virali morti, che innescano le risposte immunitarie.
Esistono due forme di questa sindrome:
IRIS con reazione paradossa, che si riferisce al peggioramento dei sintomi di un’infezione che era già stata diagnosticata
IRIS con espressione di nuova infezione, che si riferisce alla prima apparizione dei sintomi di un’infezione che non era stata precedentemente diagnosticata
L’IRIS con reazione paradossa in genere si manifesta durante i primi mesi di trattamento e di solito si risolve spontaneamente. In caso contrario, sono spesso efficaci i corticosteroidi, somministrati per un breve periodo. L’IRIS con reazione paradossa è più probabilmente grave quando la terapia cART viene avviata subito dopo l’inizio del trattamento di un’infezione opportunistica. Quindi, per alcune infezioni opportunistiche (ma non per tutte) la terapia cART viene rinviata fino a quando il trattamento dell’infezione opportunistica non ha ridotto o eliminato l’infezione stessa.
Nelle persone che presentano IRIS con espressione di nuova infezione, i medici trattano l’infezione opportunistica recentemente identificata con farmaci antimicrobici. In alcuni casi, quando i sintomi sono gravi, vengono utilizzati anche i corticosteroidi. Di solito, se si manifesta l’IRIS con espressione di nuova infezione la terapia CART viene continuata, eccetto quando un’infezione da Cryptococcus colpisce il cervello, nel qual caso viene temporaneamente interrotta fino a quando l’infezione non è sotto controllo.
Interazioni con i farmaci antiretrovirali
Possono verificarsi interazioni farmacologiche tra i farmaci antiretrovirali e altri farmaci o tra due farmaci antiretrovirali. Pertanto, il paziente deve assicurarsi che il proprio medico sia a conoscenza di tutti i farmaci assunti.
Le interazioni tra farmaci antiretrovirali possono aumentare o diminuire l’efficacia dei farmaci stessi.
Inoltre, altre sostanze incidono sul modo in cui l’organismo utilizza alcuni farmaci per l’HIV. Tali sostanze comprendono le seguenti:
Il succo di pompelmo produce un aumento dei livelli di saquinavir, aumentando il rischio di effetti collaterali.
L’iperico (un’erba medicinale) induce il corpo a metabolizzare gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa con maggiore rapidità, rendendoli quindi meno efficaci.
Uso dei farmaci antiretrovirali
La terapia antiretrovirale è efficace solo se i farmaci sono assunti come prescritto. Saltare dosi permette al virus di replicarsi e di sviluppare resistenza.
Il trattamento non è in grado di eliminare il virus dall’organismo, sebbene il livello di HIV nel sangue o in altri liquidi e tessuti corporei spesso diminuisca tanto da non essere più rilevabile. Un livello non rilevabile di HIV è l’obiettivo del trattamento. Se il trattamento viene interrotto, il livello di HIV aumenta e la conta dei CD4 inizia a precipitare.
È sempre meglio iniziare il trattamento antiretrovirale quanto prima, anche se i pazienti non presentano segni di malattia e la conta dei CD4 è ancora superiore a 500 (il valore normale è 500-1.000). In passato i medici usavano attendere che la conta dei CD4 fosse inferiore a 500 per iniziare il trattamento antiretrovirale. Tuttavia, la ricerca ha indicato che la probabilità che si sviluppino complicanze correlate all’AIDS e si verifichi il decesso per tali cause è minore nelle persone trattate tempestivamente con farmaci antiretrovirali.
Prima di avviare un regime di trattamento, le persone vengono istruite riguardo alla necessità di attenersi a ciò che segue:
Assumere i farmaci come prescritto
Evitare di saltare le dosi
Assumere i farmaci per il resto della vita
Assumere i farmaci come indicato per tutta la vita è impegnativo. Alcune persone saltano dosi o interrompono l’assunzione dei farmaci per un certo periodo (la cosiddetta “vacanza dai farmaci”). Queste pratiche sono pericolose, perché consentono all’HIV di sviluppare farmacoresistenza.
Poiché l’assunzione irregolare dei farmaci contro l’HIV spesso produce farmacoresistenza, gli operatori sanitari cercano di accertarsi che i pazienti siano in grado e disposti a aderire al regime terapeutico. Per semplificare lo schema posologico e facilitare l’assunzione dei farmaci come indicato, i medici spesso prescrivono un trattamento che combina tre o più farmaci in un’unica compressa che può essere assunta solo una volta al giorno.
I medici possono interrompere temporaneamente il trattamento nel caso si sviluppi un altro disturbo che richiede trattamento oppure se gli effetti collaterali sono gravi e si deve determinare quale sia il farmaco responsabile. L’interruzione del trattamento è solitamente sicura quando avviene contemporaneamente per tutti i farmaci. Una volta che sia stata eseguita la modifica del dosaggio o la sostituzione del farmaco che causa problemi e i medici abbiano determinato che è sicuro riavviare il trattamento, la terapia viene ripresa. Un’eccezione è l’abacavir. In caso di febbre o eruzioni cutanee durante l’assunzione di abacavir, il farmaco deve essere interrotto definitivamente, perché, se abacavir viene ripreso, si può sviluppare una reazione grave e potenzialmente fatale.
Prevenzione delle infezioni opportunistiche
Se la conta dei CD4 è bassa, si prescrivono farmaci per evitare le infezioni opportunistiche, come nei seguenti casi:
Se la conta dei CD4 scende al di sotto di 200 cellule per microlitro di sangue, viene prescritto l’antibiotico trimetoprim-sulfametoxazolo per prevenire la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Questo antibiotico previene anche la toxoplasmosi, che può causare danni cerebrali.
Se la conta dei CD4 scende al di sotto di 50 cellule per microlitro di sangue, l’azitromicina somministrata settimanalmente o la claritromicina somministrata quotidianamente possono prevenire le infezioni da Mycobacterium avium complex. Nel caso la persona non possa assumere uno di questi farmaci, viene prescritta la rifabutina.
In presenza di una recidiva di meningite criptococcica, polmonite, mughetto o infezione vaginale da Candida, può venire somministrato il farmaco antimicotico fluconazolo per un lungo periodo.
Se le infezioni da herpes simplex a carico della bocca, delle labbra, dei genitali o del retto sono ricorrenti, può essere necessario un trattamento prolungato con un farmaco antivirale (come l’aciclovir).
Altri farmaci
Altri farmaci possono contribuire a controllare la debolezza, la perdita di peso e l’obesità centrale che possono derivare dall’infezione da HIV:
Il megestrol e il dronabinol (un derivato della marijuana) stimolano l’appetito. Molti malati di AIDS considerano la marijuana naturale persino più efficace e in alcuni Paesi il suo impiego a questo scopo è stato legalizzato.
Agli uomini che presentano bassi livelli di testosterone in associazione ad affaticamento, anemia e/o perdita di massa muscolare, può venire somministrato testosterone per iniezione o mediante cerotti applicati sulla pelle. Questi trattamenti possono aumentare i livelli di testosterone e ridurre i sintomi.
L’ormone della crescita e il tesamorelin (un farmaco iniettabile che rilascia ormone della crescita) riducono l’obesità centrale che può derivare dall’infezione da HIV e dal relativo trattamento.
Se si sviluppa resistenza all’insulina, possono essere utili i farmaci che aumentano la sensibilità all’insulina. Se i livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue aumentano, possono venire impiegati farmaci ipolipemizzanti (statine) per abbassarli.
Ulteriori informazioni
Di seguito si riportano alcune risorse in lingua inglese che possono essere utili. Si prega di notare che IL MANUALE non è responsabile del contenuto di tali risorse.
Office of AIDS Research: informazioni dei National Institutes of Health (NIH), compreso un glossario di termini correlati all’HIV e una banca dati dei farmaci
The American Foundation for AIDS Research: risorse relative al sostegno della ricerca sull’AIDS, prevenzione dell’infezione da HIV, formazione sul trattamento e tutela del paziente
Centers for Disease Control and Prevention (CDC): HIV Treatment as Prevention: informazioni per i pazienti sulla terapia antiretrovirale utilizzata per ridurre la quantità di HIV nel corpo, al fine di mantenere il sistema immunitario funzionale e prevenire le malattie