El sistema inmunitario tiene componentes celulares y moleculares que trabajan juntos para destruir a los antígenos (Ag). (Véase también Generalidades sobre el sistema inmunitario).
Reactantes de la fase aguda
Los reactantes de fase aguda son proteínas plasmáticas cuyas concentraciones cambian en respuesta a las concentraciones circulantes elevadas de interleucina (IL)-1 e IL-6 que acompañan a la infección o al daño tisular (1, 2).
Los reactantes de fase aguda positivos son aquellos cuyos niveles aumentan drásticamente tras la inflamación.
Los reactantes de fase aguda negativos son aquellos cuyos niveles disminuyen tras la inflamación.
Los que más aumentan son:
Proteína C reactiva (CRP)
Amiloide sérico A
Otros reactantes de fase aguda incluyen:
Lectina de unión a manosa
Componente de suero amiloide P
Glucoproteína alfa-1-ácida
Fibrinógeno
Ferritina
Los reactantes de fase aguda negativos incluyen:
Albúmina
Proteína de unión a la vitamina D
Transferrina
Transtirretina (prealbúmina)
Antitrombina
Los reactantes de fase aguda positivos, como la proteína C reactiva, la lectina de unión a manosa y el componente amiloide P sérico, activan el complemento y actúan como opsoninas (sustancias que se unen a microorganismos, haciéndolos susceptibles a la fagocitosis). La amiloide A sérica y la glucoproteína ácida alfa-1 son proteínas de transporte, y el fibrinógeno es un factor de coagulación. Las concentraciones elevadas de proteína C reactiva son indicadores inespecíficos de infección o inflamación. El aumento de los niveles de fibrinógeno es la razón principal por la cual la velocidad de sedimentación globular (VSG) está elevada en la inflamación aguda (3).
Los reactantes de fase aguda negativos incluyen albúmina, proteína de unión a vitamina D, transferrina, transtirretina (prealbúmina), antitrombina, alfafetoproteína, globulina fijadora de tiroxina, factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I y factor XII (1). Todas estas proteínas tienen sus propias funciones primarias. Las disminuciones en los niveles circulantes de estas proteínas durante la inflamación aguda pueden reflejar una repriorización hepática de la síntesis de proteínas hacia los reactantes de fase aguda positivos, además de otros mecanismos (p. ej., aumento de la permeabilidad capilar, aumento del catabolismo tisular).
Muchos reactantes de fase aguda son sintetizados por el hígado. En conjunto, ayudan a limitar la lesión tisular, aumentan la resistencia del huésped frente a la infección y favorecen la reparación tisular y la resolución de la inflamación. La reacción de fase aguda también puede ser activada por citocinas liberadas por los adipocitos viscerales, lo que en parte puede explicar el vínculo entre la obesidad, la inflamación y la enfermedad cardiovascular.
Referencias sobre reactantes de fase aguda
1. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340(6):448-454. doi:10.1056/NEJM199902113400607
2. Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. N Engl J Med. 2023;388(5):439-452. doi:10.1056/NEJMra2206346
3. Medzhitov R. The spectrum of inflammatory responses. Science. 2021;374(6571):1070-1075. doi:10.1126/science.abi5200
Anticuerpos
Los anticuerpos, también llamados inmunoglobulinas (Ig), actúan como receptor de antígenos en la superficie de las células B. En respuesta al antígeno, los anticuerpos son posteriormente secretados por las células plasmáticas. Los anticuerpos reconocen configuraciones específicas en la superficie de los antígenos (p. ej., proteínas, polisacáridos, ácidos nucleicos). Estas configuraciones se denominan epítopos o determinantes antigénicos. Los anticuerpos y los antígenos se ajustan fuertemente debido a que sus formas y otras propiedades de superfcie (p. ej., carga) son complementarias. La misma molécula de anticuerpos puede reaccionar de forma cruzada con antígenos relacionados si sus epítopos son lo suficientemente similares al antígeno original. Las clases principales (también llamadas isotipos) de inmunoglobulina son IgM, IgD, IgG, IgA e IgE; cada una cumple funciones inmunológicas distintas.
Estructura del anticuerpo
Los anticuerpos consisten en 4 cadenas polipeptídicas (2 cadenas pesadas idénticas y 2 cadenas livianas idénticas) unidas por enlaces disulfuro que dan lugar a una configuración en Y (véase figura ). Las cadenas pesadas y livianas se dividen en una región variable (V) y una región constante (C).
Receptor de célula B
El receptor de célula B consiste en una molécula de immunoglobulina anclada a la superficie de la membrana. CH = región constante de la cadena pesada; CL = región constante de la cadena liviana; Fab = fragmento de unión al antígeno; Fc = fragmento cristalizable; Ig = inmunoglobulina; L-kappa (κ) o lambda (λ) = 2 tipos de cadenas livianas; VH = región variable de la cadena pesada; VL = región variable de la cadena liviana. |
Las regiones V se localizan en los extremos amino terminales de los brazos de la Y; se llaman variables porque los aminoácidos que contienen son distintos en diferentes anticuerpos. Dentro de las regiones V, las regiones hipervariables determinan la especificidad de la inmunoglobulina (Ig); hay 3 de estas regiones en cada cadena pesada y ligera (véase receptor del linfocito B). Las partes reales de las regiones hipervariables que contactan con el antígeno se denominan regiones determinantes de complementariedad. A pesar de ser parte de un anticuerpo, las regiones hipervariables también pueden funcionar por sí mismas como antígenos (determinantes idiotípicos), a los cuales pueden unirse ciertos anticuerpos naturales (antiidiotipo); esta unión puede contribuir a regular las respuestas del linfocito B.
La región C de las cadenas pesadas contiene una secuencia de aminoácidos relativamente constante (isotipo) que es diferente para cada clase de Ig. Cada célula B puede cambiar el isotipo que produce y, por lo tanto, la clase de Ig que produce. Debido a que la Ig retiene la parte variable de la cadena pesada y la cadena ligera completa, si ocurre un cambio a otro isotipo (p. ej., IgM a IgG), conserva su especificidad antigénica.
El extremo amino terminal (variable) del anticuerpo se une al antígeno para formar un complejo anticuerpos-antígenos. La estructura de la Ig puede dividirse a grandes rasgos en dos porciones:
La porción de unión al antígeno (Fab) de la Ig consta de una cadena ligera y una parte de una cadena pesada. Contiene la región V de la molécula de Ig, que incluye el sitio de unión para los epítopos antigénicos.
La porción del fragmento cristalizable (Fc) de la Ig contiene la mayor parte de la región C de las cadenas pesadas. En el receptor de células B, incluye la región transmembrana que ancla la Ig en la membrana de la superficie celular de la célula B. Cuando luego las células plasmáticas liberan Ig en su forma soluble/secretada, la porción Fc puede unirse a los receptores Fc en la superficie de las células y también es responsable de la activación del complemento.
Clases de anticuerpos
Los anticuerpos se dividen en 5 clases:
IgM
IgG
IgA
IgD
IgE
Las clases se definen por el tipo de cadena pesada que contienen:
Mu (μ) para IgM
Gamma (γ) para IgG
Alfa (α) para IgA
Epsilon (ε) para IgE
Delta (δ) para IgD
También hay 2 tipos de cadenas ligeras:
Kappa (κ)
Lambda (λ)
Cada una de las clases de 5 Ig pueden llevar cadenas livianas kappa o lambda.
La IgM es el primer anticuerpo formado después de la exposición al nuevo antígeno. Tiene 5 moléculas en forma de Y (10 cadenas pesadas y 10 ligeras), unidas por una sola cadena de unión (J) (1). La IgM circula sobre todo en el espacio intravascular; forma complejos con el antígeno y lo algutina, y puede activar el complemento, con lo que facilita la fagocitosis. Las isohemaglutininas (es decir, Igs que causan aglutinación de glóbulos rojos de otros individuos de la misma especie) son predominantemente IgM. Las IgM monomérica actúa como receptor para el antígeno en los linfocitos B. Los pacientes con síndrome de hiper-IgM tienen un defecto en los genes implicados en el cambio de clase de anticuerpos (p. ej., los genes que codifican CD40, CD154 [también conocido como CD40L], AID [citidina desaminasa inducida por la activación], UNG [uracil-ADN-glicosilasa] o NEMO [modulador esencial del factor nuclear kappa B]); por lo tanto, las concentraciones de IgA, IgG e IgE son bajas o ausentes, y las concentraciones circulantes de IgM son a menudo altas.
La IgG es la Ig más abundante en el suero y está presente en los espacios intra y extravasculares (2). Cubre al antígeno para activar el complemento y facilitar la fagocitosis por parte de los neutrófilos y los macrófagos. La IgG es la principal Ig circulante producida tras la reexposición al antígeno (respuesta inmunitaria secundaria) y es el isotipo predominantemente contenido en las gamma-globulinas comerciales. IgG proteje contra bacterias, virus y toxinas. Es el único isotipo de Ig que cruza la placenta; por lo tanto, esta clase de anticuerpos es importante para proteger a los recién nacidos. Los recién nacidos tienen un receptor especializado llamado FcRn que se une a la IgG de origen materno; dicha unión previene el catabolismo de la IgG y contribuye a la inmunidad antes de que los lactantes puedan sintetizar su propia IgG. Los anticuerpos IgG patógenos (p. ej., anticuerpos anti-Rh0[D], anticuerpos anti-SSA [anti-antígeno A relacionado con el síndrome de Sjögren] y autoanticuerpos estimuladores contra el receptor de la hormona estimulante tiroidea), si están presentes en la madre, pueden causar una enfermedad grave en el feto.
Existen 4 subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Se enumeran en orden descendente de concentración sérica. Las subclases de IgG difieren funcionalmente sobre todo por su capacidad de activar el complemento; la IgG1 y la IgG3 son las más eficientes, la IgG2 es menos eficiente y la IgG4 es ineficiente. La IgG1 y IgG3 son mediadores eficaces de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; la IgG4 y la IgG2 lo son menos. La IgG4 está implicada principalmente en el bloqueo inmunitario que previene la hiperactividad del sistema inmunológico. Las células generadoras de IgG4 aumentan en la enfermedad relacionada con IgG4.
La IgA se encuentra en las superficies mucosas, el suero y las secreciones (saliva; lágrimas; secreciones del aparato respiratorio, genitourinario y digestivo; calostro), donde proporciona una defensa antibacteriana y antivírica temprana (3). La cadena J se une a la IgA en un dímero que forma la IgA secretora. La IgA secretora es sintetizada por las células plasmáticas en las regiones subepiteliales de las vías digestiva y respiratoria. La deficiencia selectiva de IgA es relativamente común, pero a menudo tiene poco impacto clínico porque no hay funcionalidad cruzada con otras clases de anticuerpos.
La IgD se coexpresa con IgM en la superficie de las células B vírgenes, donde puede desempeñar un papel en la regulación de las respuestas de células B tolerogénicas y protectoras (4). Los niveles séricos de IgD son muy bajos y se desconoce en gran medida cualquier función específica de la IgD circulante, aunque hay cierta evidencia de un papel inmunorregulador en las respuestas Th2 (5) (véase tabla ) y de una participación en el mantenimiento de la homeostasis mucosa (4). Existen varios síndromes de fiebre periódica raros relacionados con hiper-IgD.
La IgE está presente en bajas concentraciones en el suero y en las secreciones de la mucosa respiratoria y digestiva (6). La IgE se une a receptores de afinidad fuerte que se expresan en gran cantidad en los mastocitos y los basófilos y en pequeña cantidad en otras células hematopoyéticas, como las células dendríticas. Si el antígeno se une a 2 moléculas de IgE unidas a la superficie del mastocito o del basófilo, las células se degranulan y libera mediadores químicos que causan una respuesta alérgica. Las concentraciones de IgE están elevadas en los trastornos atópicos (p. ej., asma alérgica o extrínseca, rinitis alérgica, dermatitis atópica) y las infecciones parasitarias.
Referencias sobre anticuerpos
1. Keyt BA, Baliga R, Sinclair AM, Carroll SF, Peterson MS. Structure, Function, and Therapeutic Use of IgM Antibodies. Antibodies (Basel). 2020;9(4):53. doi:10.3390/antib9040053
2. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Front Immunol. 2014;5:520. doi:10.3389/fimmu.2014.00520
3. Chen K, Magri G, Grasset EK, Cerutti A. Rethinking mucosal antibody responses: IgM, IgG and IgD join IgA. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):427-441. doi:10.1038/s41577-019-0261-1
4. Gutzeit C, Chen K, Cerutti A. The enigmatic function of IgD: some answers at last. Eur J Immunol. 2018;48(7):1101-1113. doi:10.1002/eji.201646547
5. Shan M, Carrillo J, Yeste A, et al. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44. Immunity. 2018;49(4):709-724.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.08.013
6. McDonnell JM, Dhaliwal B, Sutton BJ, Gould HJ. IgE, IgE Receptors and Anti-IgE Biologics: Protein Structures and Mechanisms of Action. Annu Rev Immunol. 2023;41:255-275. doi:10.1146/annurev-immunol-061020-053712
Citocinas
Las citocinas son polipéptidos secretados por las células inmunitarias y otros tipos celulares que interactúan con un antígeno específico, con moléculas asociadas a patógenos como la endotoxina, o con otras citocinas. Las principales categorías incluyen:
Quimiocinas
Factores estimulantes de colonias (CSFs)
Interferones (IFNs)
Interleucinas (ILs)
Factores del crecimiento transformantes (TGF)
Factores de necrosis tumoral (TNF)
Aunque la interacción de los linfocitos con un antígeno específico puede desencadenar la secreción de citocinas, las propias citocinas no son específicas del antígeno; de este modo, suponen un puente entre la inmunidad innata y la adquirida y en general tienen el potencial de influir en la magnitud de las respuestas inflamatorias o inmunitarias (1). Actúan de forma secuencial, sinérgica o antagónica. Pueden actuar de manera autocrina (es decir, enviando señales a la célula que produce la citocina) o paracrina (es decir, enviando señales a células no propias en las cercanías).
A veces puede ocurrir una producción excesiva de citocinas, por ejemplo en respuesta a una infección como en la sepsis o a la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR). En algunas circunstancias, esta hiperproducción puede constituir una tormenta de citocinas potencialmente mortal que implica una respuesta inmunológica enormemente exagerada que puede provocar una insuficiencia multiorgánica si no se controla (2).
Las citocinas transmiten sus señales uniéndose a receptores de superficie en las células diana, que luego pueden desencadenar cambios conformacionales corriente abajo en el receptor y en las cascadas de señalización intracelular (3).
Por ejemplo, el receptor para la IL-2 está compuesto por 3 cadenas: alfa (α), beta (β) y gamma (γ). La activación del receptor de interleucina-2 desencadena cambios conformacionales en el receptor (que acercan las cadenas beta y gamma) y la señalización intracelular corriente abajo de Janus cinasa (JAK) y el transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) (4). Esta cascada de eventos promueve la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células T.
La afinidad del receptor por la IL-2 es:
Alta si se expresan las 3 cadenas
Intermedio si solo se expresan las cadenas beta y gamma
Baja si se expresa solo la cadena alfa
Las mutaciones o la deleción de la cadena gamma del gen del receptor de la IL-2 son la causa de la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
Quimiocinas
Las quimiocinas son un subtipo de citocina que induce la quimiotaxis y la migración de leucocitos. Hay más de 40 quimiocinas diferentes que comprenden 4 subgrupos (C, CC, CXC, CX3C), según el número y el espaciado de los residuos de cisteína de su extremo aminoterminal (5). Los receptores de quimiocinas se encuentran en muchas células diferentes. CCR5 (en los linfocitos T de memoria, monocitos/macrófagos y células dendríticas) y CXCR4 (en linfocitos T en reposo) actúan como correceptores para la entrada del VIH en las células.
Los antagonistas de CXCR4 pueden ser útiles en terapias combinadas con inhibidores de los puntos de control contra el adenocarcinoma ductal pancreático (6).
Factores estimulantes de colonias
Los factores estimulantes de colonias (CSF) son una familia de glucoproteínas que regulan la producción, maduración y función de granulocitos y macrófagos a partir de células progenitoras de la médula ósea. La familia consta de tres grupos principales: factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) (7). Algunas interleucinas (p. ej., IL-3, a veces llamada multi-CSF) también pueden estimular la expansión y maduración de células progenitoras hematopoyéticas primitivas.
Las células endoteliales y los fibroblastos producen factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
El efecto principal del G-CSF es:
Estimulación del crecimiento de precursores de neutrófilos
Los usos clínicos del G-CSF incluyen:
Reversión de neutropenia tras quimioterapia, radioterapia o ambas
Movilización de células madre para trasplante autólogo en mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin
El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) es producido por las células endoteliales, los fibroblastos, los macrófagos, los mastocitos, y los linfocitos T helper (Th).
Los efectos principales del GM-CSF son:
Estimulación del crecimiento de precursores de monocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos
Activación de macrófagos
Promoción de la maduración de células dendríticas (particularmente células dendríticas derivadas de monocitos) (8)
Los usos clínicos del GM-CSF incluyen:
Reversión de neutropenia tras quimioterapia, radioterapia o ambas
El desarrollo de autoanticuerpos contra el GM-CSF puede provocar proteinosis alveolar pulmonar autoinmunitaria.
El factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) es producido por células endoteliales, células epiteliales y fibroblastos.
El efecto principal del M-CSF es:
Estimulación del crecimiento de precursores de monocitos
Promoción del desarrollo de osteoclastos (9)
Los usos clínicos del M-CSF incluyen:
Potencial terapéutico para estimular la reparación tisular
Interferones (IFNs)
Los interferones son una familia de proteínas que tienen actividad antiviral y también actúan como inmunomoduladores. La presencia de un exceso de actividad del interferón (en particular, IFN-alfa) es una característica de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (10). Las terapias basadas en interferón y sus antagonistas tienen varios usos clínicos.
El IFN-alfa es producido por la mayoría de los tipos celulares, incluyendo células epiteliales, fibroblastos y leucocitos. Las células dendríticas plasmacitoides son las principales productoras de IFN-alfa. Por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico puede implicar el bloqueo de los interferones o su receptor (p. ej., anifrolumab).
Los efectos principales del IFN-alfa son:
Inhibición de la replicación viral
Aumento de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I
Los usos clínicos del IFN-alfa incluyen:
Tratamiento de hepatitis B crónica, sarcoma de Kaposi avanzado relacionado con el VIH, condilomas acuminados, leucemia de células pilosas, leucemia mieloide crónica, linfoma folicular y melanoma metastásico
Tratamiento de la hepatitis C crónica en entornos donde los antivirales de acción directa (p. ej., glecaprevir/pibrentasvir) no están disponibles
El IFN-beta es producido por la mayoría de los tipos celulares, incluyendo células epiteliales, fibroblastos y leucocitos.
Los efectos principales del IFN-beta son:
Inhibición de la replicación viral
Aumento de la expresión del CMH de clase I
Los usos clínicos del IFN-beta incluyen:
Reducción del número de exacerbaciones en la esclerosis múltiple recidivante
El IFN-gamma es producido por células natural killer (NK), células citotóxicas de tipo 1 (Tc1) y células T helper tipo 1 (Th1).
Los efectos principales del IFN-gamma son:
Inhibición de la replicación viral
Aumento de la expresión de las moléculas de clase I y II del CMH (complejo mayor de histocompatibilidad) y del receptor Fc
Activación de macrófagos y células NK
Antagonismo de diversas acciones de la IL-4
Inhibicion de la proliferación del linfocito Th2
Los usos clínicos del IFN-gamma incluyen:
Control de la infección en la enfermedad granulomatosa crónica
Retraso en la progresión de la osteopetrosis maligna grave
Las células epiteliales y los leucocitos producen IFN-lambda.
Los efectos principales del IFN-lambda son:
Inhibición de la replicación viral
Actividad proinflamatoria o antiinflamatoria (regulada por el entorno de citocinas predominante)
Los usos clínicos del IFN-lambda incluyen:
Potencial para la intervención en enfermedades autoinmunitarias (11)
Interleucinas (ILs)
Las interleucinas (IL-1 a IL-41) son producidas colectivamente por una amplia variedad de células y tienen múltiples efectos sobre el desarrollo celular y la regulación de las respuestas inmunitarias. Las interleucinas que han sido particularmente bien caracterizadas e investigadas por su relevancia clínica incluyen:
La IL-1 (alfa y beta) es producida por linfocitos B, células dendríticas, endotelio, macrófagos, monocitos y células citolíticas naturales (NK) (12). IL-1 alfa está presente constitutivamente en casi todos los tipos celulares y se libera tras la muerte celular necrótica como patrón molecular asociado a daño (DAMP, también llamado alarmina) (13). IL-1 beta es producida principalmente por macrófagos, monocitos y células dendríticas tras la activación del inflamasoma (grandes complejos proteicos del sistema inmunitario innato que actúan como centinelas, desencadenando inflamación rápida y muerte celular) (14).
Los efectos principales de la IL-1 son:
Coestimulación de linfocitos T mediante la producción incrementada de citocinas (p. ej., IL-2 y su receptor)
Estimulación de la proliferación y la maduración de linfocitos B
Aumento de la citotoxicidad de las células NK
Inducción de la producción de IL-1 (por autorregulación positiva), IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF y prostaglandina E2 por parte de los macrófagos
Actividad proinflamatoria mediante la inducción de quimiocinas, molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1) en el endotelio
Inducción de sueño, anorexia, liberación del factor tisular, reactantes de la fase aguda y resorción ósea por parte de los osteoclastos
Actividad pirógena endógena
La relevancia clínica de la IL-1 incluye su papel terapéutico en la mediación inmunológica de varios trastornos febriles e inflamatorios (15). Por ejemplo, los antagonistas de IL-1 incluyen rilonacept (receptor señuelo soluble y trampa de IL que se une tanto a IL-1 alfa como a IL-1 beta), anakinra (antagonista del receptor de IL-1) y canakinumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-1 beta). Rilonacept funciona como una proteína dimérica (compuesta por el componente del receptor de IL-1 y la proteína accesoria del receptor de IL-1) fusionada a la región Fc de IgG1.
Trampa de IL-1 que une tanto IL-1 alfa como IL-1 beta: tratamiento de los síndromes de fiebre periódica hereditarios (p. ej., síndromes periódicos asociados a criopirina [CAPS], fiebre mediterránea familiar [FMF]), deficiencia del antagonista del receptor de IL-1 (DIRA) y pericarditis recurrente (16)
Antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA): tratamiento de adultos con artritis reumatoide moderada a grave (17), pacientes con enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID) (18), deficiencia del antagonista del receptor de IL-1 (DIRA), gota y enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio (seudogota)
Anticuerpo monoclonal (AcM) anti-IL-1 beta: tratamiento de los síndromes febriles periódicos hereditarios (p. ej., CAPS, FMF), la artritis juvenil idiopática sistémica, la gota aguda, la enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio (seudogota) y la enfermedad de Still (19)
La IL-2 es producida por células T CD4+ activadas (particularmente Th1, pero también subconjuntos Th2 y Th17) y células T CD8+, tras la estimulación antigénica (20). Los agonistas de IL-2 incluyen aldesleucina y denileucina diftitox. La aldesleukina ya no se prefiere como monoterapia, excepto en situaciones seleccionadas debido a la llegada de los inhibidores de puntos de control inmunitario (21). El basiliximab (anticuerpo monoclonal quimérico) y el daclizumab (anticuerpo monoclonal humanizado) son antagonistas del receptor de IL-2.
Los efectos principales de la IL-2 son:
Inducción de la proliferación de células T y B activadas
Potenciación de la citotoxicidad de las células NK y destrucción de las células tumorales y las bacterias por monocitos y macrófagos
Desarrollo, mantenimiento y función de las células T reguladoras (Treg)
La relevancia clínica de la IL-2 incluye:
Para el tratamiento con IL-2 del carcinoma de células renales metastásico y del melanoma metastásico (22)
En relación con la IL-2 fusionada a toxina diftérica, tratamiento del linfoma cutáneo de células T CD25+ (23)
Para el AcM antirreceptor de IL-2, ayuda en la prevención del rechazo después de trasplantes de órganos sólidos (p. ej., rechazo renal agudo) (24)
La IL-3 (también conocida como multi-CSF) es producida por los linfocitos T y los mastocitos.
Los efectos principales de la IL-3 son:
Estimulación del crecimiento y la diferenciación de precursores hematopoyéticos
Estimulación del crecimiento de eosinófilos, basófilos y mastocitos
La relevancia clínica de la IL-3 incluye:
El tratamiento dirigido contra la cadena alfa del receptor de IL-3 con anticuerpos monoclonales o células CAR-T (linfocitos T con receptor de antígeno quimérico, CAR por sus siglas en inglés), que puede ser beneficioso en pacientes con ciertos trastornos, a menudo cánceres hematógenos como la leucemia mieloide aguda refractaria recidivante (25), así como la neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas (BPDCN) (26)
La IL-4 es producida por mastocitos, células Th2, células NK, células T natural killer (NKT), células T gamma-delta y células Tc2. Como impulsor central de la inflamación de tipo 2 (también llamada T2 alta), IL-4 es un objetivo terapéutico importante a través de la cadena alfa común del receptor de IL-4 (CD124) compartida por IL-4 e IL-13 (27). Es la principal citocina implicada en la producción de IgE.
Los efectos principales de la IL-4 son:
Inducción de células Th2 mediante un bucle de retroalimentación positiva
Estimulación de la proliferación de linfocitos B y T y de mastocitos, activados
Regulación positiva de las moléculas del CMH de clase II en las células B y en los macrófagos y el CD23 en las células B
Regulación negativa de la producción de IL-12, con inhibición resultante de la diferenciación celular de Th1
Aumento de la fagocitocis de los macrófagos
Inducción del cambio de isotipo a IgG1 e IgE
La relevancia clínica de la IL-4 incluye:
Participación de IL-4 (con IL-13) en la producción de IgE en la alergia atópica
El anticuerpo monoclonal (AcM [mAb]) antirreceptor de IL-4, se indica para el tratamiento de los pacientes con dermatitis atópica moderada a grave (28), asma alérgica, rinosinusitis crónica con pólipos nasales, esofagitis eosinofílica, prurigo nodular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), urticaria crónica espontánea y penfigoide ampolloso
La IL-5 es producida por mastocitos y células Th2. Su función principal es promover la inflamación de Tipo 2 (T2 alta) mediante la regulación de la producción, maduración, supervivencia y tráfico de eosinófilos hacia los tejidos (29). IL-5 es una de las principales citocinas implicadas en la enfermedad inflamatoria alérgica y las infestaciones parasitarias.
Los efectos principales de la IL-5 son:
Inducción de la proliferación de eosinófilos y linfocitos B activados
Inducción del cambio a IgA
La relevancia clínica de la IL-5 incluye:
En relación con el anticuerpo monoclonal (AcM [mAb]) anti-IL-5, el tratamiento de pacientes con asma eosinofílica grave, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA), rinosinusitis crónica con pólipos nasales, síndrome hipereosinofílico y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) eosinofílica (28)
Para el AcM antirreceptor de IL-5, tratamiento de pacientes con asma eosinofílica grave (28) y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA)
La IL-6 es producida por células dendríticas, fibroblastos, macrófagos, monocitos, células Th2.
Los efectos principales de la IL-6 son:
Inducción de la diferenciación de células B en células plasmáticas
Diferenciación de células madre mieloides
Inductor primario de la producción de reactantes de la fase aguda
Aumento de la proliferación de células T
Inducción de la diferenciación de células TC
Actividad pirógena (es decir, inducción de la respuesta de fiebre)
La relevancia clínica de la IL-6 incluye:
Para el AcM anti-IL-6, tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica en pacientes negativos para el VIH y el herpesvirus humano 8 (HHV-8) (30)
Para el AcM antirreceptor de IL-6, tratamiento de la artritis reumatoide cuando la respuesta a los antagonistas del TNF es inadecuada, la polimialgia reumática y la artritis idiopática juvenil (31), la esclerosis sistémica con enfermedad pulmonar intersticial temprana (EPI-ES), la arteritis de células gigantes, la COVID-19 con hipoxia e inflamación sistémica (32), y en combinación con dexametasona para el síndrome de liberación de citocinas grave después del tratamiento con células CAR-T (31)
La IL-7 es producida por la médula ósea y células estromales del timo. Está implicada principalmente en promover la proliferación y supervivencia de las células T; las mutaciones genéticas en el receptor de IL-7 son responsables de aproximadamente el 10% de los síndromes de inmunodeficiencia combinada grave, que se caracterizan por una ausencia completa de células T (33).
Los efectos principales de la IL-7 son:
Inducción de la diferenciación de células madre linfoides a precursores de linfocitos B y T
Activación de los linfocitos T maduros
Reordenamiento de los genes de inmunoglobulinas y del receptor de células T en células B y T precursoras (34)
La relevancia clínica de la IL-7 incluye (33):
Posible estimulación del sistema inmunitario en el tratamiento de infecciones virales (p. ej., VIH, COVID-19)
Uso experimental en cáncer, particularmente en combinación con otros modificadores inmunitarios como inhibidores de puntos de control inmunitario o terapia con células T CAR (35)
Sepsis linfopénica (36)
La IL-8 (una quimiocina) es producida por células endoteliales, macrófagos y monocitos.
El efecto principal de la IL-8 es:
Mediación de la quimiotaxis y activación de neutrófilos (p. ej., degranulación, estallido respiratorio, formación de trampas extracelulares de neutrófilos [NET])
Promoción de las acciones proinflamatorias de otras células fagocíticas (p. ej., monocitos, macrófagos) (37)
La relevancia clínica de la IL-8 incluye:
Para los antagonistas de la IL-8, potencial para el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos (38)
La IL-9 es producida por células Th.
Los efectos principales de la IL-9 son:
Inducción de la proliferación de timocitos
Potenciación del crecimiento de los mastocitos
Acción sinérgica con la IL-4 para inducir el cambio a IgG1 e IgE
Promoción de hiperreactividad de las vías aéreas, eosinofilia y producción de moco (39)
Los ensayos clínicos del AcM (mAb) anti-IL-9 en el asma en general no pudieron demostrar eficacia (40).
La IL-10 es producida por linfocitos B, macrófagos, monocitos, linfocitos Tc, linfocitos Th2 y linfocitos T reguladores.
Los efectos principales de la IL-10 son:
Inhibición de la secreción de IL-2 por parte de los linfocitos Th1
Regulación negativa de la producción de moléculas del CMH de clase II y citocinas (p. ej., IL-12) por parte de monocitos, macrófagos y células dendríticas y, por lo tanto, inhibición de la diferenciación de linfocitos Th1
Inhibicion de la proliferación del linfocito T
Incremento de la diferenciación de linfocitos B
La relevancia clínica de la IL-10 incluye:
Posible supresión de la respuesta inmunitaria patogénica en la alergia y las enfermedades autoinmunitarias (41)
La IL-11 es producida por las células estromales de la médula ósea.
Los efectos principales de la IL-11 son:
Promoción de la diferenciación de linfocitos pro-B y de megacariocitos
Inducción de reactantes de la fase aguda
La relevancia clínica de la IL-11 incluye:
Prevención de trombocitopenia tras quimioterapia mielosupresora (42)
La IL-12 es producida por linfocitos B, células dendríticas, macrófagos y monocitos.
Los efectos principales de la IL-12 son:
Un rol fundamental para la diferenciación del linfocito Th1
Inducción de la proliferación de linfocitos Th1, linfocitos T CD8, linfocitos T gamma-delta y células NK y su producción de IFN-gamma
Potenciación de la citotoxicidad de las células NK y los linfocitos T CD8
La relevancia clínica de la IL-12 incluye:
Para el AcM (mAb) anti-IL-12, tratamiento de la psoriasis en placas, la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (43, 44)
La IL-13 es producida por mastocitos y células Th2. Como impulsor central de la inflamación de tipo 2 (también llamada T2 alta), la IL-13, junto con la IL-4, es un importante objetivo terapéutico a través de la cadena alfa del receptor común de IL-4 (CD124) compartido por IL-4 e IL-13 (27). La IL-13 regula al alza específicamente la inflamación cutánea y está particularmente desregulada en la dermatitis atópica.
Los efectos principales de la IL-13 son:
Inhibición de la activación y la secreción de citocinas por macrófagos
Coactivación de la proliferación de linfocitos B
Regulación positiva de las moléculas del CMH de clase II y de los CD23 en los linfocitos B y monocitos
Inducción del cambio de IgG1 e IgE
Inducción de la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) en el endotelio
La relevancia clínica de la IL-13 incluye:
Participación de la IL-13 (con la IL-4) en la producción de IgE en la enfermedad alérgica (45)
Para el AcM (mAb) anti-IL-13, tratamiento de la dermatitis atópica (46)
La IL-14 es producida por células T, células dendríticas y macrófagos.
Los efectos principales de la IL-14 son:
Estimulación de la activación y proliferación de células B
Participación en la regulación de las respuestas inflamatorias
La relevancia clínica de la IL-14 incluye:
Posible participación en enfermedades autoinmunes y en respuestas antitumorales (47)
La IL-15 es producida por linfocitos B, células dendríticas, macrófagos, monocitos, células NK y linfocitos T.
Los efectos principales de la IL-15 son:
Inducción de la proliferación de linfocitos T, NK y B activados
Inducción de la producción de citocinas y la citotoxicidad de las células NK y los linfocitos T CD8
Actividad quimiotáctica para linfocitos T
Estimulación del crecimiento del epitelio intestinal
La relevancia clínica de la IL-15 incluye:
Para el agonista del receptor de IL-15 (variante de IL-15 unida al dominio dimérico de IL-15R fusionado con la región Fc de IgG1), tratamiento del carcinoma vesical que no invade el músculo y no responde a la vacuna de bacilo de Calmette-Guérin (BCG) (48)
La IL-16 es producida por células T colaboradoras y células T citotóxicas.
Los efectos principales de la IL-16 son:
Actividad quimiotáctica para linfocitos T CD4, monocitos y eosinófilos
Inducción de moléculas de MHC clase II
La relevancia clínica de la IL-16 incluye:
Los antagonistas de la IL-16 pueden tener utilidad en afecciones alérgicas y autoinmunitarias (49)
La IL-17 (A y F) es producida por células Th17, células T gamma-delta, células NKT y macrófagos. La IL-17 impulsa la inflamación crónica (sinérgicamente con IL-23) al promover la liberación de diversos mediadores proinflamatorios, como IL-6, TNF-alfa e IL-1 (50). Es un factor clave en la patogenia de la enfermedades autoinmunes como la psoriasis, la espondilitis anquilosante y la hidradenitis supurada. La IL-23 estabiliza y expande las células Th17, que producen IL-17; a su vez, la IL-17 y otras citocinas pueden inducir aún más la producción de IL-23, creando un ciclo proinflamatorio potente, autoperpetuante. El eje IL-17/IL-23 es un importante objetivo terapéutico para enfermedades autoinmunes.
Los efectos principales de la IL-17 son:
Acción proinflamatoria
Estimulación de la producción de citocinas (p. ej., TNF, IL-1 beta, IL-6, IL-8, G-CSF, IL-23)
La relevancia clínica de la IL-17 incluye:
Para el AcM anti-IL-17A y/o anti-IL-17F, tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa, artritis psoriásica activa, psoriasis en placas de moderada a grave, espondiloartritis axial no radiográfica o hidradenitis supurativa (51), si bien la inhibición puede desencadenar una enfermedad inflamatoria intestinal
Para el antirreceptor A de la IL-17, tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave (52)
La IL-18 es producida por monocitos, macrófagos y células dendríticas.
Los efectos principales de la IL-18 son:
Inducción de la producción de IFN-gamma por parte de los linfocitos T
Aumento de la citotoxicidad de las células NK
La IL-18 se ha investigado como un agente inmunoterápico en el cáncer, pero no se ha establecido su eficacia (53).
La IL-19 es producida por queratinocitos, monocitos, macrófagos y microglía.
Los efectos principales de la IL-19 son:
Inducción de la producción de IL-6 y TNF-alfa por parte de los monocitos
Promoción de la diferenciación de células Th2
La relevancia clínica de la IL-19 incluye:
Posible implicación en la enfermedad autoinmunitaria (54)
La IL-20 es producida por monocitos, macrófagos y células dendríticas.
Los efectos principales de la IL-20 son:
Acción proinflamatoria
Estimulación de la proliferación de queratinocitos
La relevancia clínica de la IL-20 incluye:
La IL-21 es producido por células NKT y Th.
Los efectos principales de la IL-21 son:
Estimulación de la proliferación de linfocitos B después del entrecruzamiento de CD40
Estimulación de células NK
Coestimulación de células T
Estimulación de la proliferación de células precursoras de la médula ósea
La relevancia clínica de la IL-21 incluye:
En ensayos clínicos, estimulación de células T citotóxicas y células NK en el cáncer (56)
Para los antagonistas de la IL-21, potencial en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios (57)
IL-22 es producida por células NK, Th17 y T gamma-delta.
Los efectos principales de la IL-22 son:
Actividad proinflamatoria
Inducción de la síntesis de reactantes de la fase aguda
La relevancia clínica de la IL-22 incluye:
Para los antagonistas de la IL-22, potencial en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios (58)
La IL-23 es producida por células dendríticas y macrófagos. La IL-23 impulsa la inflamación crónica (sinérgicamente con la IL-17) y está implicada en la patogenia de enfermedades autoinmunes como la psoriasis, la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal (50). La IL-23 estabiliza y expande las células Th17, que producen IL-17; a su vez, la IL-17 y otras citocinas pueden inducir aún más la producción de IL-23, creando un ciclo proinflamatorio potente, autoperpetuante. El eje IL-17/IL-23 es un importante objetivo terapéutico para enfermedades autoinmunes.
El efecto principal de la IL-23 es:
Inducción de la proliferación de células Th
La relevancia clínica de la IL-23 incluye:
Para el AcM anti-IL-23, tratamiento de la psoriasis en placas, la artritis psoriásica, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (59)
La IL-24 es producida por linfocitos B, macrófagos, monocitos y linfocitos T.
Los efectos principales de la IL-24 son:
Supresión del crecimiento de células tumorales
Inducción de la apoptosis en células tumorales
La relevancia clínica de la IL-24 incluye:
Potencial en el tratamiento del cáncer (60)
La IL-25 (también llamada IL-17E) es producida por células T, macrófagos, células dendríticas, mastocitos, eosinófilos y epitelio.
El efecto principal de la IL-25 es:
Estimulación de células Th2
La relevancia clínica de la IL-25 incluye:
Implicada en el desarrollo de alergia y trastornos autoinmunitarios (61)
La IL-26 es producida por células Th17, células T citotóxicas, células NK y neutrófilos.
Los efectos principales de la IL-26 son:
Destrucción de microbios
Actividad proinflamatoria
La relevancia clínica de la IL-26 incluye:
Para el AcM anti-IL-26, potencial para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios (62)
La IL-27 es producida por células dendríticas, monocitos y macrófagos.
El efecto principal de la IL-27 es:
Inducción de los linfocitos Th1
La relevancia clínica de la IL-27 incluye:
Potencial en el tratamiento del cáncer (63)
IL-28 es miembro de la familia de IFN-lambda (64).
IL-29 es miembro de la familia de IFN-lambda (64).
IL-30 es una subunidad de IL-27 (véase IL-27) (65).
La IL-31 es producida por linfocitos Th2.
El principal efecto de la IL-31 es:
Actividad proinflamatoria
Funciones críticas en la provocación de prurito a través de un eje sinérgico IL-31/IL-33
La relevancia clínica de la IL-31 incluye:
Para el AcM anti-receptor de la IL-31, tratamiento de la dermatitis atópica y el prurigo nodular (66)
La IL-32 es producida por células NK y células T.
Los efectos principales de la IL-32 son:
Actividad proinflamatoria
Participación en la apoptosis del linfocito T inducida por activación
La relevancia clínica de la IL-32 incluye:
Potencial en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios (67)
La IL-33 es producida por células endoteliales, células estromales y células dendríticas.
Los efectos principales de la IL-33 son:
Inducción de citocinas Th2
Promoción de la eosinofilia
Funciones críticas en la provocación de prurito a través de un eje sinérgico IL-31/IL-33
La relevancia clínica de la IL-33 incluye:
La IL-34 está producida por queratinocitos y neuronas.
Los efectos principales de la IL-34 son:
Sostener el crecimiento celular y la supervivencia de los monocitos
Estimulación de la diferenciación de monocitos en macrófagos
La relevancia clínica de la IL-34 incluye:
Posible participación en la patogenia de la artritis reumatoide (69) y la enfermedad inflamatoria intestinal
La IL-35 es producida por linfocitos T reguladores, macrófagos y células dendríticas.
El principal efecto de la IL-35 es:
Supresión de la inflamación, p. ej., mediante la inducción de células T y B reguladoras y la inhibición Th17 células
La relevancia clínica de la IL-35 incluye:
Potencial para suprimir las respuestas inmunitarias patogénicas en la alergia (70) y los trastornos autoinmunitarios
La IL-36 está producida por el epitelio, los monocitos, los macrófagos, las células dendríticas y las células T.
El efecto principal de la IL-36:
Actividad proinflamatoria
La relevancia clínica de la IL-36 incluye:
Para el AcM antirreceptor de la IL-36, tratamiento de la psoriasis pustulosa generalizada (71)
La IL-37 es producida por macrófagos y tejido inflamatorio.
Los efectos principales de la IL-37 son:
Antiinflamatorios
Posible antagonista del receptor de IL-18
La relevancia clínica de la IL-37 incluye:
Potencial para bloquear la inflamación (72)
La IL-38 es producida por queratinocitos, fibroblastos, células endoteliales y leucocitos.
Los efectos principales de la IL-38 son:
Antiinflamatorios
La relevancia clínica de la IL-38 incluye:
Potencial para bloquear la inflamación (73)
La IL-39 es producida por células B.
Los efectos principales de la IL-39 son:
Efecto proinflamatorio
La relevancia clínica de la IL-39 incluye:
Para el AcM (mAb) anti-IL-39, potencial para el tratamiento de la enfermedad autoinmunitaria (74)
La IL-40 es producida por linfocitos B y neutrófilos.
Los efectos principales de la IL-40 son:
Promoción del desarrollo de los linfocitos B
Aumento en la producción de IgA
Efecto proinflamatorio
La relevancia clínica de la IL-40 incluye:
Para el AcM (mAb) anti-IL-40, potencial en el tratamiento de la enfermedad autoinmunitaria (75)
La IL-41 es producida por los fibroblastos.
Los efectos principales de la IL-41 son:
Inmunomodulador
La relevancia clínica de la IL-41 incluye:
Participación en la artritis psoriásica (76)
Factores del crecimiento transformante (TGF)
Los factores de crecimiento transformante (TGF) son polipéptidos que regulan el crecimiento, la diferenciación y la transformación celular. Hay formas alfa y beta de TGF con 3 subtipos de TGF-beta.
El TGF-alfa es producido por células epiteliales, monocitos, macrófagos, células encefálicas y queratinocitos.
Los efectos principales del TGF-alfa son:
Estimulación de la proliferación y la diferenciación de linfocitos
Regulación de la producción de moco
Inhibición de la secreción de ácido gástrico
La relevancia clínica del TGF-alfa incluye:
Para los antagonistas del TGF-alfa, el alivio de los síntomas en la enfermedad de Menetrier
El TGF-beta es producido por linfocitos B, macrófagos, mastocitos y linfocitos Th3.
Los efectos principales de la familia del TGF-beta son:
Actividad proinflamatoria (p. ej., mediante la quimioatracción de monocitos y macrófagos) pero también actividad antiinflamatoria (p. ej., inhibiendo la proliferación de linfocitos)
Inducción del cambio de isotipo a IgA
Promoción de la reparación tisular y la fibrosis
La relevancia clínica del TGF-beta incluye:
En la actualidad se realizan ensayos clínicos para evaluar los antagonistas (p. ej., oligonucleótidos antisentido) en el cáncer (77).
Factores de necrosis tumoral (TNF)
Los miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral regulan la inflamación, la proliferación celular y la muerte celular apoptótica.
Hay dos miembros principales de esta superfamilia que se secretan como citocinas: TNF y linfotoxina (LT).
El TNF (anteriormente TNF-alfa o caquectina) es producido por linfocitos B, células dendríticas, macrófagos, mastocitos, monocitos, células NK y linfocitos Th. Es una citocina proinflamatoria crítica que impulsa la patogenia de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, la EII y la psoriasis (incluyendo la artritis psoriásica) (78). Por lo tanto, la inhibición de la vía de señalización del TNF es una estrategia terapéutica clave en estas enfermedades.
Los efectos principales del TNF incluyen:
Caquexia
Inducción de la secreción de diversas citocinas (p. ej., IL-1 [interleucina-1, por sus siglas en inglés], GM-CSF [factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, por sus siglas en inglés], IFN-gamma [interferón gamma, por sus siglas en inglés]) que estimulan la inflamación
Inducción de la selectina E en el endotelio
Activación de macrófagos
Actividad antiviral
Citotoxicidad para las células tumorales
La relevancia clínica del TNF incluye:
Para los antagonistas del TNF (AcM [mAb] o receptor soluble), tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis en placas, la enfermedad de Crohn refractaria a los tratamientos estándar, la colitis ulcerosa, la hidradenitis supurativa, la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica, la artritis idiopática juvenil poliarticular, la uveítis intermedia no infecciosa, la uveítis posterior y la panuveítis. A pesar de su nombre, el bloqueo de la actividad del TNF no aumenta de manera significativa la incidencia de cánceres primarios o secundarios (79).
La linfotoxina (antes TNF-beta) es producida por linfocitos Tc y Th1. Existen 2 clases de linfotoxina. La linfotoxina alfa se secreta como citocina, mientras que la linfotoxina beta, como la mayoría de los otros miembros de la superfamilia de TNF, es una molécula de superficie celular.
Los efectos principales de la linfotoxina-alfa incluyen:
Citotoxicidad para las células tumorales
Actividad antiviral
Aumento de la fagocitocis por parte de neutrófilos y macrófagos
Compromiso en el desarrollo del órgano linfoide
Los efectos principales de la linfotoxina-beta incluyen:
Desarrollo de tejido linfoide
Mantenimiento de la homeostasis de las células inmunitarias e inducción de algunas respuestas inflamatorias
Organización de la estructura esplénica
Formación de centros germinales
La relevancia clínica de la linfotoxina incluye:
En el caso de los antagonistas de la linfotoxina alfa, se han demostrado efectos similares a los de los antagonistas del TNF bien establecidos en ensayos clínicos, pero con resultados dispares. Aún no se dispone de antagonistas de linfotoxina alfa.
Los antagonistas y los moduladores del receptor de linfotoxina beta se encuentran actualmente en estudio para enfermedades autoinmunitarias, pero ninguno está aún disponible para su uso.
