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Männlicher Hypogonadismus

Von

Irvin H. Hirsch

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Inhalt zuletzt geändert Jul 2019
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Quellen zum Thema

Hypogonadismus ist definiert als ein mit Symptomen oder Befunden einhergehendes Testosterondefizit sowie ein Defizit in der Spermienproduktion oder beidem. Dies kann von einer Störung in den Hoden (primärer Hypogonadismus) oder auf Ebene der Hypothalamus-Hypophysen-Achse (sekundärer Hypogonadismus) herrühren. Beides kann angeboren oder als Folge des Alterns, von Krankheiten, Medikamenten oder anderen Faktoren erworben sein. Darüber hinaus führt eine Reihe von kongenitalen Enzymmängeln zu unterschiedlichen Graden von Androgenresistenz am Zielorgan. Die Diagnose wird durch Bestimmung der Hormonspiegel gesichert. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache, beinhaltet aber typischerweise Gonadotropin-releasing-Hormon, Gonadotropin oder eine Testosteronersatztherapie eingeleitet.

Ätiologie

Der primäre Hypogonadismus entsteht durch Unvermögen der Hoden, auf das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH) zu reagieren. Da der primäre Hypogonadismus die Testosteronproduktion betrifft, kann das Testosteron nicht die Produktion von FSH und LH hemmen. Die häufigste genetische Ursache eines primären Hypogonadismus ist das Klinefelter-Syndrom. Es handelt sich um eine seminifere Tubulus-Dysgenese, ein Versagen der Spermatogenese, eine Leydig-Zell-Hyperplasie und einen 47,XXY-Karyotyp.

Beim sekundären Hypogonadismus handelt es sich um eine Funktionsstörung des Hypothalamus das Gonadropin-releasing-Hormon (GnRH) zu produzieren wie beim idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus oder der Hypophyse FSH und LH nicht ausreichend zu produzieren. Beim sekundären Hypogonadismus sind die Testosteronspiegel niedrig, die FSH- und LH-Spiegel sind niedrig oder grenzwertig normal. Jede akute systemische Krankheit kann vorübergehend einen sekundären Hypogonadismus auslösen. Einige Syndrome mit Hypogonadismus haben sowohl primäre als auch sekundäre Ursachen (gemischter Hypogonadismus). Die Tabelle Ursachen von Hypogonadismus listet einige häufige Ursachen von Hypogonadismus nach Kategorien auf.

Manche Formen des Hypogonadismus (z. B. Kryptorchismus, einige systemische Krankheiten) betreffen mehr die Spermatozoenproduktion als den Testosteronspiegel.

Tabelle
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Ursachen für Hypogonadismus*

Typ

Angeborene Ursachen

Erworbene Ursachen

Primär (Hoden)

Anorchie (bilateral)

Enzymatische Defekte bei Testosteronsynthese

Noonan-Syndrom

Chemotherapie oder Strahlentherapie

Infektion der Hoden (z. B. Mumps, Echovirus, Flavivirus)

Hohe Dosen von Antiandrogenen (z. B. Cimetidin, Spironolacton, Ketoconazol, Flutamid, Cyproteronacetat)

Sekundär (Hypothalamus-Hypophyse)

Idiopathischer Hypogonadismus

Dandy-Walker-Malformation

Isolierter luteinisierender Hormonmangel

Jede akute systemische Krankheit

Hypophyseninsuffizienz (Tumor, Infarzierung, infiltrative Erkrankung, Infektion, Trauma, Bestrahlung)

Bestimmte Medikamente (z. B. Östrogene, Psychopharmaka, Metoclopramid, Opioide, leuprolide, Goserelin, Triptorelin, neuere Androgen-Biosynthese-Inhibitoren für Prostatakrebs)

Idiopathisch

Gemischt

Hautalterung

Systemische Erkrankungen (z. B. Urämie, Leberversagen, AIDS, Sichelzellenanämie)

Medikamente (Ethanol, Kortikosteroide)

* In ungefähre Reihenfolge der Häufigkeit.

Symptome und Beschwerden

Das Alter beim Einsetzen des Testosterondefizits bestimmt das klinische Erscheinungsbild: kongenital, Beginn im Kindesalter, Beginn im Erwachsenenalter.

Der kongenitale Hypogonadismus kann im 1., 2. oder 3. Schwangerschaftstrimester auftreten. Kongenitaler Hypogonadismus im 1. Trimester führt zu einer inadäquaten männlichen Geschlechtsdifferenzierung. Ein vollständiges Fehlen von Testosteron führt zur Ausbildung normal erscheinender weiblicher äußerer Genitalien. Ein partielles Testosterondefizit führt zu Veränderungen, die von einem zwitterähnlichen externen Genitale bis zu Hypospadie reichen können. Kommt es im 2. oder 3. Trimester zu einem Testosterondefizit, führt dies zu Mikrophallus und Kryptorchismus.

Ein Testosterondefizit (siehe Männlicher Hypogonadismus bei Kindern) mit Beginn im Kindesalter, hat nur geringe Konsequenzen und bleibt üblicherweise bis zur verzögerten Pubertät unbemerkt. Unbehandelter Hypogonadismus beeinträchtigt die Entwicklung der sekundären Geschlechtmerkmale. Im Erwachsenenalter weisen die Patienten unterentwickelte Muskeln, eine hohe Stimme, ein kleines Skrotum, vermindertes Penis- und Hodenwachstum und eine spärliche Scham- und Achselbehaarung auf. Die männliche Körperbehaarung fehlt. Es können sich eine Gynäkomastie und eunuchoide Körperproportionen entwickeln (Armspannweite > Körpergröße um 5 cm und Abstand Schambein/Boden > Abstand Schambein/Scheitel um > 5 cm), die durch einen verzögerten Schluss der Epiphysenfugen und verlängertes Längenwachstum bedingt sind.

Einsetzendes Testosterondefizit mit Beginn im Erwachsenenalter hat verschiedene Manifestationen, die von Ausmaß und Dauer des Defizits abhängen. Typisch sind verminderte Libido, erektile Dysfunktion, Abnahme kognitiver Fähigkeiten wie der räumlichen Wahrnehmungsfähigkeit, Schlafstörungen, Vasomotoreninstabilität (bei akutem ernsten männlichem Hypogonadismus) und Stimmungsschwankungen wie Depression oder Wutausbrüche. Abnahme der Muskelmasse, Zunahme des Bauchumfangs, Hodenatrophie, Osteoporose, Gynäkomastie und spärliche Körperbehaarung entwickeln sich üblicherweise erst über Monate bis Jahre. Ein Testosteronmangel kann nach derzeitigem Stand der Erkenntnisse das Risiko für den Koronararterienverschluss und Prostatakrebs verringern

Diagnose

  • Tests, beginnend mit FSH-, LH- und Testosteronspiegeln

An einen kongenitalen oder Kindheitshypogonadismus wird häufig bei Entwicklungsstörungen oder verzögerter Pubertät gedacht. Ein Late-onset-Hypogonadismus ist bei entsprechenden Symptomen und Befunden zu vermuten, wird jedoch häufig übersehen, weil die klinischen Befunde untypisch und unspezifisch sind. An ein Klinefelter-Syndrom sollte bei heranwachsenden Männern mit verspäteter Pubertät, jungen Männern mit Hypogonadismus und bei allen erwachsenen Männern mit sehr kleinen Hoden gedacht werden. Hypogonadismus muss durch entsprechende Laborbefunde bestätigt werden (siehe Abbildung Laborverfahren zur Bewertung von männlichem Hypogonadismus).

Diagnostik bei primärem und sekundärem Hypogonadismus

Erhöhungen des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) und des luteinisierenden Hormons (LH) sind empfindlicher für primären Hypogonadismus als Abnahmen in Testosteronspiegel. FSH- und LH-Spiegel erleichtern die Feststellung, ob Hypogonadismus primär oder sekundär ist. Hohe Gonadotropinspiegel, selbst bei niedrigen oder normalen Testosteronspiegeln, sprechen für einen primären Hypogonadismus, während Gonadotropinspiegel, die niedrig oder gemessen am Testosteronspiegel niedriger als erwartet sind, einen sekundären Hypogonadismus vermuten lassen. Auf der anderen Seite, können bei kleinwüchsigen Knaben mit verzögerter Pubertät die niedrigen Testosteron und Gonadotropinspiegel von einer konstitutionellen Verzögerung der Pubertät herrühren. Zu einer Erhöhung des Serum-FSH mit normalen Testosteron- und LH-Spiegeln kommt es häufig, wenn die Spermatogenese bei normaler Testosteronproduktion gestört ist. Die Ursache des Hypogonadismus ist oft klinisch evident. Primärer Hypogonadismus bedarf keiner weiteren Untersuchung, obwohl einige Kliniker zur definitiven Diagnose z. B. eines Klinefelter-Syndroms eine Karyotypisierung vornehmen.

Das Gesamtserum testosteron (und wenn möglich, freie Testosteron) sowie Serum-FSH- und Serum-LH-Spiegel werden simultan gemessen. Der Normalbereich für das Gesamt testosteron beträgt 300–1000 ng/dl (10,5–35 nmol/l). Der Testosteronspiegel sollte am Morgen gemessen werden (vor 10 Uhr), um einen Hypogonadismus zu bestätigen. Da das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) im Alter ansteigt, ist der Gesamt testosteronspiegel nach dem 50. Lebensjahr ein weniger sensitiver Parameter zur Bestätigung eines Hypogonadismus. Wenngleich das freie Testosteron die funktionalen Testosteronspiegel genauer widerspiegelt, erfordert diese Bestimmung eine Äquilibriumdialyse, die technisch schwierig und nicht überall verfügbar ist.

Einige kommerziell erhältliche Tests einschließlich des analogen freien Testosteron-Assays versuchen zwar die freien Testosteronspiegel zu bestimmen, die Ergebnisse sind jedoch oft falsch (besonders bei Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und Hypothyreoidismus), die den SHBG-Spiegel beeinflussen. Freie Testosteronspiegel können basierend auf SHBG-, Albumin- und Testosteronwerten bestimmt werden; Kalkulatoren stehen online zur Verfügung. Siehe the Free and Bioavailable Testosterone Calculator.

Wegen der pulsierenden Sekretion von FSH und LH, werden diese Hormone manchmal als eine gepoolte Probe von 3 Venenpunktionen in 20-Minuten-Intervallen gemessen, aber diese gepoolten Proben geben selten zusätzliche klinisch wichtige Informationen im Vergleich zu einer einzigen Blutprobe. Üblicherweise liegen die FSH- und LH-Spiegel vor der Pubertät 5 mI.E./mL (5 IU/L) und im Erwachsenenalter zwischen 5 und 15 mI.E./ml.

Eine Spermauntersuchung sollte bei allen Männern, die eine Infertilitätsbehandlung wünschen, durchgeführt werden. Bei Heranwachsenden und Erwachsenen kann eine Samenprobe, die nach 2-tägiger (Anm. d. Red.: 5-tägiger) Abstinenz durch Masturbation gewonnen wird, ein exzellenter Indikator für die Funktion der Tubuli seminiferi sein. Eine normale Samenprobe (Standard der Weltgesundheitsorganisation [WHO]) hat ein Volumen von > 1,5 ml mit > 15 Millionen Spermien/ml (Anm. d. Red.: laut WHO > 15% normal), von denen 50% morphologisch normal und beweglich (Anm. d. Red.: > 25% rasch oder > 50% rasch und normal beweglich) sind (siehe auch Spermastörungen).

Laborverfahren zur Bewertung von männlichem Hypogonadismus

* Das gesamte Testosteron hat bei Männern im Alter von > 50 Jahren eine geringere Empfindlichkeit für Hypogonadismus, Wenn der Test für freies und schwach gebundenes Testosteron verfügbar ist, werden die Spiegel gemessen. Wenn nicht, werden die Stufen berechnet.

† Von einigen Ärzten empfohlen.

Fe = Eisen, FSH = follikelstimulierendes Hormon, GnRH = Gonadotropin-releasing-Hormon, LH = lutenisierendes Hormon.

Laborverfahren zur Bewertung von männlichem Hypogonadismus

Untersuchung des sekundären Hypogonadismus

Da jede systemische Erkrankung die Werte von Testosteron, Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH) vorübergehend senken kann, sollte der sekundäre Hypogonadismus durch eine erneute Messung dieser Werte mindestens 4 Wochen nach Auflösung der systemischen Erkrankung bestätigt werden. Um den sekundären Hypogonadismus bei Jugendlichen zu bestätigen, kann der Gonadotropin-freisetzende Hormon (GnRH) Stimulationstest in Betracht gezogen werden. Wenn die Werte von FSH- und LH ansteigen als Reaktion auf i.v. GnRH wird die Pubertät einfach verzögert. Steigen die Spiegel nicht an, handelt es sich wahrscheinlich um einen echten Hypogonadismus.

Um die Ursache eines nachgewiesenen sekundären Hypogonadismus abzuklären, sollten auch der Serumprolaktinspiegel (um Screening auf ein Hypophysenadenom durchzuführen) und die Transferrinsättigung bestimmt werden (um Screening auf eine Hämochromatose durchzuführen). Sella-Zielaufnahme mit MRT oder CT, um ein Makroadenom der Hypophyse oder andere Raumforderungen bei Männern, auf die einer oder mehrere der folgenden Punkte zutrifft auszuschließen:

  • Alter < 60 Jahre ohne andere erkennbare Ursache für Hypogonadismus

  • Sehr niedrige Testosteronspiegel (< 200 ng/dl [6,94 nmol/l])

  • Erhöhte Prolaktinspiegel

  • Symptome, die zu einem Hypophysentumor gehören (z. B. Kopfschmerzen, Sehstörungen)

Liegen Befunde oder Anzeichen eines Cushing-Syndroms vor, sollte ein 24-Stunde-Sammelurin auf freies Kortison untersucht oder ein Dexamethason-Suppressionstest durchgeführt werden. Wenn keine Abnormalitäten festgestellt werden, wird die Diagnose eines erworbenen idiopathischen sekundären Hypogonadismus gestellt.

Therapie

  • Testosteronersatztherapie

  • Ersatztherapie mit Gonadotropin zur Wiederherstellung der Fruchtbarkeit aufgrund einer sekundärer Hypogonadismus

Die Behandlung des primären Hypogonadismus zielt auf den schonenden und sicheren Androgenersatz. Wenngleich Patienten mit einem primären Hypogonadismus auch durch eine endokrine Therapie nicht fertil werden, können Patienten mit einem sekundären Hypogonadismus oft durch eine Gonadotropintherapie fertil werden. Testosteronformulierungen, die hier beschrieben werden, sind jene, die in den USA verfügbar sind. Andere Formulierungen können in anderen Ländern erhältlich sein.

Testosteronersatztherapie (TRT)

Da exogenes Testosteron die Spermatogenese beeinträchtigt, sollte eine TRT, wenn möglich bei sekundärem Hypogonadismus oder wenn eine weiterbestehende Fruchtbarkeit gewünscht ist, (es sei denn, es besteht irreversibles primäres Hodenversagen) vermieden werden. Eine Behandlung des sekundären Hypogonadismus bei Jungen mit Gonadotropinersatztherapie (siehe Behandlung von Infertilität aufgrund von Hypogonadismus) stimuliert in der Regel die Androgenproduktion sowie die Spermatogenese.

TRT kann für Männer verwendet werden, die

  • Keine Zeichen der Pubertät aufweisen

  • Beinahe 15 Jahre alt sind

  • Bei denen sekundärer Hypogonadismus ausgeschlossen wurde

Diese erhalten für 4–8 Monate das langwirksame Testosteronenantat 50 mg i.m. einmal im Monat. Diese geringen Dosen führen zu einer gewissen Virilisierung ohne das Längenwachstum zu beeinträchtigen. Ältere Heranwachsende mit Testosteronmangel erhalten das langwirksame Testosteronenantat oder Testosteroncypionat in einer Dosierung, die über 18–24 Monate alle 1–2 Wochen graduell von 50 auf 100 auf 200 mg i.m. gesteigert wird. Transkutanes Gel kann auch verwendet werden, obwohl es teurer ist, auf andere bei intimen Kontakt übertragen werden könnte, und schwieriger genau zu dosieren ist. Es ist sinnvoll, bei älteren Heranwachsenden eine Umstellung von Testosterongelanwendungen auf eine Erwachsenendosis vorzunehmen, wenn ihre i.m. Dosierung einen Wert von 100–200 mg alle 2 Wochen erreicht hat.

Erwachsene mit etabliertem Testosteron defizit können von einer Substitutionstherapie profitieren. Die Behandlung verlangsamt den Verlauf von Osteoporose, Muskelverlust, vasomotorischer Instabilität, Libidoverlust, Depression und manchmal einer erektile Dysfunktion. Die Wirkungen von Testosteron auf Koronararterienerkrankung werden nicht gut verstanden. TRT kann koronare Herzdurchblutung verbessern und das Risiko einer koronaren Herzerkrankung senken. Bedenken, dass TRT das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöht, wurden in einigen neueren Studien angesprochen. Ein breites Spektrum von Expertenmeinungen hat diese Bedenken jedoch widerlegt. Die Vorteile der Testosteronbehandlung müssen gegen ein mögliches erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei jedem einzelnen Patienten abgewogen werden.

Optionen für eine Ersatztherapie sind u.a.

  • Testosteron-Gel 1% oder 1,62% (5 bis 10 g Gel täglich, um 5 bis 10 mg Testosteron täglich zu liefern)

  • Transdermal Achsellösung (60 mg 1-mal pro Tag)

  • Eine Wangenschleimhaut Pastille (30 mg 2-mal täglich)

  • Transdermale Testosteronpflaster (4 mg 1-mal pro Tag)

  • Eine Nasenformulierung (ein Spray von 5,5 mg in jedes Nasenloch 3-mal täglich)

  • Subkutane Testosteronimplantate (75 mg/Pellet), gegeben als 4 bis 6 Einheiten platziert alle 3 bis 6 Monate

  • i. m. Testosteronenanthat oder -cypionat (100 mg alle 7 Tage oder 200 mg alle 10 bis 14 Tage); zur Selbstinjektion erhältlich

Testosterongel verursacht konstantere physiologische Blutspiegel als andere Therapieformen, aber die i.m. Gabe oder Pflaster werden manchmal aufgrund ihrer niedrigeren Kosten bevorzugt. Orale Formulierungen werden unvorhersehbar absorbiert.

Mögliche unerwünschte Wirkungen von Testosteron und analogen Stoffen:

Sehr selten treten Prostatavergrößerung auf. Es wird angenommen, dass dies eine physiologische Wachstumsrate aufgrund der Normalisierung von Serumtestosteron ist. Prostata-obstruktive Symptome sind selten. Derzeit wird nicht davon ausgegangen, dass die Ersetzung von Testosteron auf physiologischer Ebene ein neues Prostatakarzinom verursacht oder das Wachstum oder die Ausbreitung von lokalisiertem Prostatakrebs beschleunigt. Man nimmt an, das TRT minimale Effekte auf die Werte des prostataspezifischen Antigens (PSA) bei Männern mit benigner Prostatahyperplasie und bei Männern mit behandeltem Prostatakrebs hat. Laut Packungsbeilagen ist TRT bei Männern mit Prostatakrebs kontraindiziert, und Männer, die an Prostatakrebs erkrankt sind oder ein hohes Risiko haben, sollten beraten werden und sorgfältige digitale rektale Untersuchungen und Messungen des PSAs während der Einnahme von TRT durchgeführt werden. Eine Prostatabiopsie kann erforderlich sein, wenn der PSA-Anstieg nach Beendigung der TRT anhält. Hypogonadal Männer mit effektiv behandeltem Prostatakrebs oder Verdacht auf Prostatakrebs sollten sich mit einem Experten beraten lassen. Oral applizierte Präparate von Testosteron birgen Risiken der hepatozellulären Dysfunktion und hepatischer Adenome.

Männer, die zusätzliche Testosteron sollten regelmäßig überwacht werden. Hämatokrit-, PSA- und Testosteron- Spiegel sollten während des ersten Jahres der TRT und halbjährlich danach vierteljährlich gemessen werden. Digitale rektale Untersuchung sollte zur gleichen Zeit angeboten werden. Beträgt der Hämatokritwert 54%, sollte die Testosterondosis reduziert werden. Deutliche Steigerungen der PSA-Werte Anlass für eine Prostatabiopsie bei Männern sein, bei denen man ansonsten Prostatakrebs diagnostizieren und sie demnach behandeln würde.

Therapie einer durch Hypogonadismus verursachten Infertilität

Infertilität hat viele mögliche Ursachen außer Hypogonadismus. Eine aufgrund von primärem Hypogonadismus (erhöhtem FSH) bestehende Infertilität spricht nicht auf eine Hormontherapie an. Männer mit einem primären Hypogonadismus haben gelegentlich einige intratestikuläre Spermien, die durch verschiedene mikrochirurgische Techniken gewonnen und zur Befruchtung eines Eis mittels ART (assistierte reproduktive Techniken, z. B. intrazytoplasmatische Spermieninjektion) verwendet werden können.

Eine durch sekundären Hypogonadismus bedingte Infertilität spricht üblicherweise auf eine Gonadotropinersatztherapie an. Die anderen Symptome eines sekundären Hypogonadismus reagieren auf eine alleinige Testosteronersatztherapie. Ist der sekundäre Hypogonadismus durch eine Hypophysenkrankheit verursacht, ist die Gonadotropinersatztherapie gewöhnlich erfolgreich. Die Therapie beginnt mit dem Ersatz des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH). Luteinisierender Hormonersatz wird mit humanem Choriongonadotropin (hCG) initiiert mit Dosierungen von 1500 I.E. s.c. 3-mal/Woche. Follikelstimulierender Hormonersatz, der teuer ist, verwendet humanes menotropes Gonadotropin oder humanes rekombinantes FSH, in Dosen von 150 IE 3 mal pro Woche. Die Dosen können auf der Grundlage der Ergebnisse der Wiederholungsprüfung mit Samenflüssigkeit und Serumspiegel von FSH, LH und Testosteron eingestellt werden. Sobald eine ausreichende Anzahl der Spermien erreicht ist, kann FSH gestoppt und die hCG-Monotherapie fortgesetzt werden.

Die meisten Männer, die einen sekundären Hypogonadismus aufgrund eines Defekts des Hypothalamus haben (z. B. idiopathischer Hypogonadismus, Kallmann-Syndrom) werden mit der Behandlung trotz niedriger Spermienzahlen (z. B. < 5.000.000/ml) fruchtbar. Wenn die LH- und FSH-Behandlung unwirksam ist, kann eine pulsierende Gonadotropin-freisetzende Hormonersatztherapie (alle 2 Stunden subkutan durch eine programmierbare Minipumpe), obwohl weniger leicht verfügbar, effektiver sein. Die meisten Männer (80–90%) sprechen auf diese Maßnahmen an.

Wichtige Punkte

  • FSH- und LH-Spiegel helfen zwischen primärem Hypogonadismus (hohe Werte) und sekundärem Hypogonadismus (niedrige oder grenzwertige Normalwerte) zu unterscheiden.

  • Altersbedingte Symptome des männlichen Hypogonadismus sind eine unzureichende sexuelle Differenzierung (angeboren), verzögerte Pubertät (Ausbruch in der Kindheit) und verschiedene unspezifische Symptome wie verminderte Libido, erektile Dysfunktion, kognitive Abnahme, prozentuale Abnahme der fettfreien Körpermasse, Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen (Ausbruch im Erwachsenenalter).

  • Freie Testosteronspiegel, die berechnet werden können und manchmal gemessen werden, reflektieren eine gonadale Suffizienz besser als komplette Testosteron spiegel dies tun.

  • Die Diagnose kann systematisch mit Hilfe eines Algorithmus angegangen werden.

  • Eine Testosteronersatztherapie kann die Symptome von Hypogonadismus lindern, aber die Fruchtbarkeit nicht wiederherstellen.

  • Eine Gonadotropinersatztherapie kann in der Regel die Fruchtbarkeit bei Männern mit sekundärem Hypogonadismus wiederherstellen.

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