Reproduktive Endokrinologie des Mannes

Bei geschlechtsreifen Männern produziert der Hypothalamus das Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH), das in pulsatiler Form alle 60–120 Minuten freigesetzt wird. Das Zielorgan, der vordere Hypophysenanteil antwortet auf jeden dieser GnRH-Impulse mit der entsprechenden Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) und in geringerem Maße von Follikel-stimulierendem Hormon (FSH). Wenn die GnRH Impulse nicht mit der richtigen Amplitude, Frequenz und Tagesschwankung auftreten, kann dies zu Hypogonadismus führen. (Idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus). Eine kontinuierliche (im Gegensatz zu pulsierender) Stimulation durch GnRH-Agonisten (z. B. zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs) unterdrückt tatsächlich die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse, was ebenfalls zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus führt.

Die Leydig-Zellen der Hoden antworten auf eine LH-Stimulation mit der Produktion von 5–10 mg Testosteron/Tag. Testosteronspiegel sind am höchsten in den frühen Morgenstunden und am niedrigsten in den Abendstunden, aber bei älteren Männern kann dieses tägliche Muster abgeschwächt sein.

Testosteron wird über mehrere Zwischenstufen einschließlich Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion aus Cholesterin synthetisiert. Das zirkulierende Testosteron ist hauptsächlich an Protein gebunden, etwa zu 40% fest an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) und zu 58% an Albumin. Die restlichen 2% des zirkulierenden Testosterons liegen als freies Testosteron vor. Sowohl das freie Testosteron als auch das Testosteron, das lose an Albumin gebunden ist, werden zusammen als bioverfügbares Testosteron bezeichnet, da diese Formen vom Körper genutzt werden können. Diese bioaktive Komponente des Gesamttestosterons ist verantwortlich für männliche Eigenschaften, Libido, Knochendichte und Muskelmasse.

Etwa 4–8% des Testosterons werden in den Zielorganen durch das Enzym 5-alpha-Reductase in den wirksameren Metaboliten Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt. DHT hat wichtige Stoffwechseleffekte in der Prostata und vermittelt die Androgen-Alopezie. Beim Erwachsenen erfordert die Spermatogenese ausreichend hohe intratestikuläre Testosteronspiegel; die Rolle des DHT bei der Spermatogenese ist allerdings unklar.

Testosteron und DHT haben metabolische und andere Effekte, einschließlich

• Stimulierung des Proteinanabolismus (Erhöhung der Muskelmasse und Knochendichte)

• Stimulierung der Erythropoietin-Produktion der Nieren (zunehmende Masse der roten Blutzellen)

• Stimulierung der Knochenmarkstammzellen (Modulation des Immunsystems)

• Verursacht kutane Effekte (z. B. Talgproduktion, Haarwuchs)

• Neuronale Effekte verursachend (z. B. Beeinflussung der Kognition, Steigerung der Libido und möglicherweise Erhöhung der Aggression)

Testosteron wird auch durch das Enzym Aromatase zu Estradiol umgewandelt; Estradiol vermittelt zum großen Teil die Wirkung von Testosteron auf Organe wie Knochen und Gehirn. Bei Männern ist die Aromatase im Fettgewebe am aktivsten; daher haben Patienten mit Adipositas wahrscheinlich höhere Östradiol-Werte.

Testosteron, DHT und Estradiol sorgen für ein negatives Feedback auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse. Bei Männern ist Estradiol der Hauptinhibitor der LH-Produktion, während sowohl Estradiol als auch Inhibin B, ein in den Sertoli-Zellen der Hoden gebildetes Peptid, die Produktion von FSH inhibieren. Unter dem Einfluss von Testosteron stimuliert FSH die Sertoli-Zellen und induziert die Spermatogenese. Bei der Spermatogenese werden alle Keimzellen (Spermatogonien), die neben den Sertoli-Zellen liegen, in 16 primäre Spermatozyten differenziert, die jeweils 4 Spermatiden bilden. Jede Spermatide reift zu einem Spermatozoon heran. Die Spermatogenese dauert 72–74 Tage, und jeden Tag werden 100 Millionen neue Spermatozoen gebildet. Nach der Reifung werden die Spermatozoen in das Rete testis geleitet, von wo aus sie in den Nebenhoden und schließlich in das Vas efferens gelangen. Diese Wanderung dauert weitere 14 Tage. Während der Ejakulation werden die Spermatozoen mit Sekreten aus Samenblasen, der Prostata und den bulbourethralen Drüsen vermengt.

Beim Embryo löst das Vorhandensein eines Y-Chromosoms die Entwicklung und das Wachstum der Hoden aus, die um die 7. Schwangerschaftswoche mit der Sekretion von Testosteron und eines die Müllerschen Gänge inhibierenden Hormons beginnen. Das Testosteron virilisiert die Wolffschen Gänge (die sich zu Nebenhoden, Vas deferens und Samenblase entwickeln). Dihydrotestosteron (DHT) fördert die Entwicklung der männlichen äußeren Genitalien. Der Testosteronspiegel erreicht während des 2. Trimesters seinen Gipfel und fällt bis zur Geburt fast auf Null ab. Die Testosteron produktion steigt während der ersten 6 Lebensmonate kurz an, danach verbleiben die Testosteronspiegel bis zur Pubertät niedrig. Der Müller-Hemmfaktor bewirkt eine Regression der weiblichen Geschlechtsorgane im Fötus.

Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) sind bei der Geburt erhöht, fallen jedoch innerhalb weniger Monate auf niedrige Werte ab, die während der gesamten präpubertären Jahre niedrig oder nicht nachweisbar bleiben. Durch einen unbekannten Mechanismus beginnen die Blutwerte der Nebennieren-Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA) und DHEA-Sulfat einige Jahre vor der Pubertät zu steigen. Ihre Umwandlung zu geringen Mengen Testosteron initiiert das Wachstum der Scham- und Axillarbehaarung (Adrenarche). Adrenarche kann bereits im Alter von 9 oder 10 Jahr auftreten.

Die Mechanismen, die die Pubertät auslösen, sind unklar, allerdings wird der Hypothalamus in der frühen Pubertät gegenüber der inhibitorischen Wirkung der Geschlechtshormone weniger sensitiv. Diese Desensibilisierung erhöht die Sekretion von LH und FSH, entsprechend der pulsierenden Gonadotropin-freisetzendes Hormon (GnRH)-Sekretion und stimuliert die Testosteron- und Spermienproduktion. Bei Jungen verursachen die erhöhten Testosteronspiegel pubertären Veränderungen, von denen das erste Wachstum der Hoden und Hodensack ist. Später nehmen Penislänge, Muskelmasse und Knochendichte zu. Die Stimme wird tiefer und die Scham- und Axillarbehaarung wird dichter und dicker (siehe Abbildung Pubertät - Entwicklung der männlichen Geschlechtsmerkmale). (Siehe Körperliches Wachstum und sexuelle Reifung von Jugendlichen für weitere Details.)

Pubertät - Entwicklung der männlichen Geschlechtsmerkmale

Balken zeigen die Normbereiche an. Es steht kein Mittel für eine Veränderung des Habitus zur Verfügung.

Sowohl die hypothalamische Sekretion des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) als auch die Reaktion der Leydig-Zellen auf das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH) nehmen mit zunehmendem Alter ab. Bei älteren Männern sinkt ebenfalls die Anzahl der Leydig-Zellen. Etwa um das 30. Lebensjahr herum nimmt das Gesamttestosteron des Mannes um 1–2% jährlich ab (1). Die Testosteronspiegel von Männern zwischen 70 und 80 Jahren betragen nur noch die Hälfte bis zu zwei Dritteln der Testosteronkonzentrationen von Männern im 3. Lebensjahrzehnt. Darüber hinaus steigt der Gehalt an Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) mit zunehmendem Alter, was zu einem noch stärkeren Rückgang des bioverfügbaren Testosterons führt. FSH- und LH-Spiegel bleiben hingegen normal bis hochnormal. Diese altersbedingten Veränderungen werden als Andropause bezeichnet, obwohl es nicht zu den abrupten Änderungen der Hormonspiegel (und entsprechenden Symptomen) kommt, wie sie bei der Menopause auftreten. Der Rückgang von Testosteron kann aufgrund einer Kombination von Symptomen, die als Androgenmangel des alternden Mannes (ADAM) bezeichnet werden, entstehen, die beinhalten:

• Altersbedingter Muskelabbau

• Erhöhten Fetteinlagerung

• Osteopenie

• Verlust der Libido und erektilen Funktion

• Kognitiver Verfall

Wenn Männer diese Symptome zusammen mit einem niedrigen Serum-Testosteronspiegel aufweisen (definiert als zwei frühmorgendliche Gesamt-Testosteronwerte von jeweils < 300 ng/dL [< 10,41 nmol/L]), wird ein Hypogonadismus diagnostiziert und sie sind für eine Therapie mit zusätzlichem Testosteron geeignet. Eine Studie ergab, dass 39% der Männer ≥ 45 Jahre hypogonadal waren (2).

Eine Testosteron-Substitution bei Männern mit niedrigem bis normalem Testosteronspiegel (300 bis 400 ng/dl [10,41 bis 13,88 nmol/l]) ist kontrovers. Einige Experten empfehlen den Versuch einer Testosteronersatztherapie bei älteren Männern mit Symptomen und Befunden eines Hypogonadismus, bei denen die Serumtestosteronspiegel leicht unter dem unteren normalen Grenzwert liegen. Keine Daten begünstigen eines der Testosteronpräparate speziell für den Einsatz bei ADAM.