Das familiäre Mittelmeerfieber ist primär eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die durch wiederkehrende Fieberschübe und Peritonitis, manchmal mit Pleuritis, erysipelartigem Erythem, Arthritis und selten auch Perikarditis gekennzeichnet ist. Es kann sich eine Amyloidose entwickeln, die manchmal zu Nierenschäden führt. Menschen mit genetischen Ursprung im Mittelmeerraum sind häufiger als andere ethnische Gruppen betroffen. Die Diagnose basiert auf klinischem Verdacht und Gentest. Die Behandlung besteht aus einer prophylaktischen Gabe von Colchicin, die bei den meisten Patienten die akuten Anfälle sowie eine renale Amyloidose verhindern kann. Patienten, die Colchicin-resistent sind oder es nicht vertragen, können mit Interleukin-1-Inhibitoren (z. B. Anakinra, Canakinumab, Rilonacept) behandelt werden. Die Prognose ist mit Behandlung ausgezeichnet.
Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine Krankheit, die vornehmlich bei Menschen auftritt, die ihren genetischen Ursprung im Mittelmeerraum haben, so etwa die sephardischen Juden, die nordafrikanischen Araber, Armenier, Türken, Griechen und Italiener. Die Prävalenz des familiären Mittelmeerfiebers (FMF) nimmt in der Regel mit zunehmender geografischer Entfernung von den Ländern in der Nähe des östlichen Mittelmeerraums (z. B. Türkei) ab (1). Es sind jedoch auch bei anderen Gruppen Fälle aufgetreten (z. B. bei Menschen mit aschkenasisch-jüdischer, kubanischer oder japanischer Abstammung), so dass die Diagnose nicht allein auf der Grundlage der Abstammung ausgeschlossen werden sollte. In Ländern mit multiethnischer Bevölkerung variiert die Prävalenz der FMF je nach genetischer Herkunft der Vorfahren der Patienten sowie aufgrund von Gründereffekten (z. B. sind in Israel höhere Raten bei Menschen nordafrikanischer und irakischer Abstammung zu finden als bei Menschen aschkenasischer jüdischer Abstammung) (2).
FMF ist das häufigste autoinflammatorische Syndrom (3).
Allgemeine Literatur
1. Debeljak M, Toplak N, Abazi N, et al. The carrier rate and spectrum of MEFV gene mutations in central and southeastern European populations. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(6 Suppl 94):S19-S23.
2. Stoffman N, Magal N, Shohat T, et al. Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups. Eur J Hum Genet. 2000;8(4):307-310. doi:10.1038/sj.ejhg.5200446
3. Ozen S, Bilginer Y. A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(3):135-147. doi:10.1038/nrrheum.2013.174
Ätiologie des familiären Mittelmeerfiebers
Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) wird verursacht durch:
Mutationen im MEFV Gen am kurzen Arm von Chromosom 16
FMF ist durch unvollständige Penetranz und stark variable Expressivität gekennzeichnet. Mutationen werden klassischerweise autosomal-rezessiv vererbt (d.h., es liegen biallelische pathogene Mutationen vor) (1). Klinische Symptome wurden jedoch auch bei Patienten mit nur einer identifizierten pathogenen Mutation beobachtet (Heterozygote, d. h. autosomal‑dominanter Erbgang mit unvollständiger Penetranz). Darüber hinaus können selten FMF-Symptome bei Patienten ohne bekannte pathogene MEFV-Mutation auftreten. Umgekehrt wurde bei asymptomatischen Patienten zufällig festgestellt, dass sie MEFV-Mutationen tragen (pathogene, nicht pathogene oder eine noch nicht identifizierte Variante).
Familiäres Mittelmeerfieber-Mutationen sind Funktionsgewinne, d. h. sie verleihen einem Protein eine neue oder verstärkte Aktivität, mit einem Gendosierungseffekt (d. h. mehr Kopien des abnormen Gens vermitteln eine größere Wirkung). Das MEFV-Gen kodiert normalerweise ein Protein namens Pyrin (auch als Marenostrin bezeichnet), das in den zirkulierenden Neutrophilen exprimiert wird.
Pyrin spielt eine Rolle bei der angeborenen Immunität. Es erkennt Veränderungen in der Aktivität der kleinen GTPase RhoA, einem molekularen Schalter, der eine Vielzahl von Signaltransduktionswegen einschließlich der Organisation des Zytoskeletts reguliert. Pathogene Virulenztoxine (wie Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, und Vibrio cholera) egulieren die RhoA-Aktivität herunter und bewirken, dass sich Pyrin zusammen mit anderen Proteinen zu einem Pyrin-Inflammasom zusammenfügt, das schließlich zur Produktion des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-1 beta (IL-1 beta) führt. MEFV pathogene Varianten begünstigen den aktiven Zustand von Pyrin und führen zur Ruptur der Zellmembran (Pyroptose) und zur Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (2).
Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass Yersinia pestis, der Erreger der Beulenpest, zur positiven Selektion von FMF-assoziierten MEFV-Mutationen (3) geführt hat. Diese Mutationen könnten sich entwickelt haben, um bestimmten Personen, die Y. pestis ausgesetzt sind, einen selektiven Vorteil zu verschaffen.
Veränderungen des Darmmikrobioms wurden mit genotypischen und phänotypischen Wechselwirkungen bei FMF assoziiert (4). In einer Fall-Kontroll-Studie wurde festgestellt, dass die Darmmikrobiota von Patienten mit FMF im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne FMF einen erhöhten Anteil an proinflammatorischen Bakterien aufwies; die Resistenz gegen Colchicin stand zudem mit spezifischen Veränderungen der Mikrobiota in Zusammenhang.
Literatur zur Ätiologie
1. Ben-Chetrit E, Touitou I. The significance of carrying MEFV variants in symptomatic and asymptomatic individuals. Clin Genet. 2024;106(3):217-223. doi:10.1111/cge.14566
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al. Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020;21(8):857–867. doi:10.1038/s41590-020-0705-6
3. Amarilyo G. The Mediterranean spring-the second revolution (and the first) in the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):885-887. doi:10.1016/j.ard.2025.02.006
4. Delplanque M, Benech N, Rolhion N, et al. Gut microbiota alterations are associated with phenotype and genotype in familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford). 2024;63(4):1039-1048. doi:10.1093/rheumatology/kead322
Symptome und Anzeichen des familiären Mittelmeerfiebers
Der Beginn des familiären Mittelmeerfiebers liegt in der Regel zwischen 5 und 15 Jahren, kann aber viel später oder früher auftreten, auch im Säuglingsalter.
Die häufigste Manifestation ist ein akuter febriler Schub mit assoziierten Schmerzen und systemischen Symptomen (z. B. Bauchschmerzen, Arthritis, Exanthem).
Die Anfälle treten unregelmäßig auf. Sie dauern in der Regel 12 bis 72 Stunden, können jedoch manchmal auch länger anhalten. Die Häufigkeit der Anfälle schwankt zwischen zwei Anfällen pro Woche bis zu einem Anfall pro Jahr (in den meisten Fällen tritt alle 2–6 Wochen ein Anfall auf). Körperliche und/oder emotionale Stressoren (z. B. körperliches Trauma, Infektion, Menstruation) können Anfälle auslösen (1). Der Schweregrad und die Häufigkeit von Anfällen scheinen nicht konsistent durch den Schwangerschaftsstatus beeinflusst zu werden (2). Spontanremissionen können über mehrere Jahre anhalten.
Bis zu 50 % der Patienten erleben ein charakteristisches Prodrom, das einen Anfall ankündigt und sich in Geschmacksstörungen sowie Stimmungsschwankungen wie Angst, Reizbarkeit und Unruhe äußern kann (3). Es kann Fieber bis zu 40° C auftreten, das in der Regel mit einer Peritonitis einhergeht. Bei 95% der Patienten kommt es zu Bauchschmerzen (die meist in einem Quadranten beginnen und sich dann über den ganzen Bauchraum ausbreiten), die in ihrem Schweregrad von Anfall zu Anfall variieren können (4). Verminderte Darmgeräusch, Distention, Abwehrspannung und Loslassschmerz treten wahrscheinlich auf dem Höhepunkt eines Anfalls auf und lassen sich allein durch die körperliche Untersuchung nicht von einem perforierten Hohlorgan differenzieren. Infolgedessen werden einige Patienten dringend einer Laparotomie unterzogen, bevor die richtige Diagnose gestellt wird. Bei Pleurabeteiligung kann es bei 30% der Patienten zu Dyspnoe infolge pleuritischer Schmerzen kommen (5).
Zu den weiteren Erscheinungsformen des familiären Mittelmeerfiebers gehören Arthritis (in 75%), die in der Regel Knie, Knöchel und Hüfte betrifft (4); ein Erysipel-ähnliches Erythem oder Ausschlag am Unterschenkel; und skrotale Schwellung und Schmerzen, die durch eine Entzündung der Tunica vaginalis des Hodens verursacht werden. Eine rezidivierende Perikarditis mit Brustschmerzen ist selten. Die pleuralen, synovialen und dermalen Manifestationen des FMF variieren in ihrer Häufigkeit bei den verschiedenen Bevölkerungsgruppen (6).
Trotz der Schwere der Symptome im akuten Anfall erholen sich die meisten Patienten rasch und bleiben bis zum nächsten Anfall asymptomatisch.
Autoinflammatorische periodische Fiebererkrankungen
CAPS = Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome; FMF = familiäres Mittelmeerfieber; NOMID = neonatal einsetzende multisystemale entzündliche Erkrankung; PFAPA = periodisches Fieber mit Aphthenstomatitis, Pharyngitis und zervikaler Adenitis; TRAPS = Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Komplikationen des familiären Mittelmeerfiebers
Die bedeutendste langfristige Komplikation des familiären Mittelmeerfiebers ist:
Chronische Nierenerkrankung, die durch Ablagerung von Amyloid in den Nieren verursacht wird.
Die progrediente sekundäre Amyloidose (AA-Amyloidose) ist die Hauptkomplikation und schwerwiegendste Komplikation von FMF und trägt erheblich zur Mortalität bei. Neben der renalen Ablagerung kann sich Amyloid auch im Gastrointestinaltrakt, in der Leber, in der Milz, im Herzen, in den Hoden sowie in der Schilddrüse ablagern.
Familiäres Mittelmeerfieber kann bei bis zu einem Drittel der unbehandelten Frauen zu Unfruchtbarkeit oder Spontanabort führen, da sich peritoneale pelvine Adhäsionen bilden, die die Empfängnis beeinträchtigen.
FMF erhöht das Risiko für andere entzündliche Erkrankungen, wie z. B. ankylosierende Spondylitis, Immunglobulin-A-assoziierte (IgA) Vaskulitis, Polyarteriitis nodosa, und Behçet-Krankheit (7).
Literatur zu Symptomen und Beschwerden
1. Yenokyan G, Armenian HK. Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol. 2012;175(10):1054-1061. doi:10.1093/aje/kwr460
2. Yurdakul FG, Bodur H, Çay HF, et al. Familial Mediterranean fever: perspective on female fertility and disease course in pregnancy from a multicenter nationwide network. Rheumatol Int. 2024;44(10):2117-2127. doi:10.1007/s00296-023-05436-w
3. Lidar M, Yaqubov M, Zaks N, Ben-Horin S, Langevitz P, Livneh A. The prodrome: a prominent yet overlooked pre-attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2006;33(6):1089-1092.
4. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med. 1967;43(2):227-253. doi:10.1016/0002-9343(67)90167-2
5. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001;345(24):1748-1757. doi:10.1056/NEJMra010200
6. Ben-Chetrit E, Yazici H. Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 121(6):18-22, 2019
7. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al. Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford). 2020;59(6):1372–1380. doi:10.1093/rheumatology/kez410
Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers
Anamnese und körperliche Untersuchung
Gentests
Die Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers basiert in erster Linie auf den klinischen Symptomen und wird durch genetische Untersuchungen unterstützt, die insbesondere bei der Abklärung atypischer Fälle hilfreich sind. Allerdings sind die derzeitigen Gentests nicht unfehlbar; einige Patienten mit phänotypisch unverwechselbarem familiären Mittelmeerfieber haben nur ein einziges mutiertes Gen oder gelegentlich keine offensichtlichen Mutationen im MEFV-Gen. Etwa 10 bis 20% der Patienten, die die diagnostischen Kriterien für familiäres Mittelmeerfieber erfüllen, weisen keine MEFV-Mutationen auf, was darauf hindeutet, dass epigenetische und umweltbedingte Faktoren zur Pathogenese der Krankheit beitragen (2). Die Tel-HaShomer-Kriterien (siehe Tabelle ) sind die bei Erwachsenen am häufigsten verwendeten klinischen Kriterien (1).
Unspezifische Befunde sind erhöhte Leukozyten mit einem Überwiegen der Segmentkernigen, eine erhöhte Erythrozytensedimentationsrate, CRP und erhöhtes Fibrinogen. Eine Urinausscheidung von > 0,5 g Protein/24 h weist auf eine renale Amyloidose hin.
Die Differenzialdiagnose sollte eine akute intermittierende Porphyrie, ein hereditäres Angioödem mit abdominalen Anfällen, eine Pankreatitis und andere erbliche Arten eines erneuten Fieberanfalls einschließen.
Tel HaShomer-Kriterien für die Diagnose von familiärem Mittelmeerfieber *
Hauptkriterien |
Typische Anfälle† von:
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Unvollständige Anfälle ‡ des Abdomens |
Nebenkriterien |
Unvollständige Anfälle‡, die die Brust, die Gelenke oder beides betreffen |
Beinschmerzen bei Anstrengung |
Günstiges Ansprechen auf die Behandlung mit Colchicin |
* Diagnose erfordert ≥ 1 Hauptkriterium oder ≥ 2 untergeordnete Kriterien. |
† Typische Anfälle sind rezidivierend (mindestens 3 Episoden des gleichen Typs), febril (Rektaltemperatur ≥ 38° C) und von kurzer Dauer (12-72 Stunden). |
‡ Unvollständige Anfälle sind schmerzhaft und rezidivierend. Sie unterscheiden sich von typischen Angriffen in 1 oder 2 Merkmalen:
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Data from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Literatur zur Diagnose
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers
Täglich Colchicin
Bei Patienten, die Colchicin-resistent oder -intolerant sind, Interleukin-1 (IL-1)-Inhibitoren
Analgesie (z. B. Ibuprofen)
Zur Vorbeugung von Anfällen und Amyloidose sollte sofort nach Diagnosestellung mit täglichem prophylaktischem Colchicin begonnen werden (1). Colchicin führt bei nahezu 95 % der Patienten zu einer bemerkenswerten symptomatischen Besserung (2). Bei täglicher Anwendung von Colchicin erreichen 75 % der Patienten eine nahezu vollständige Remission, wodurch das Risiko für Amyloidose und Nierenschädigung deutlich reduziert wird. Wenn Anfälle oder subklinische Entzündungen fortbestehen, sollte die Colchicin-Dosis erhöht werden. Die Einführung von Colchicin auf dem Höhepunkt eines Anfalls ist nicht von Vorteil. Kinder benötigen eine Dosisanpassung für Colchicin, die in der Regel auf Alter, Gewicht und Schweregrad des Phänotyps und Genotyps basiert (3–5). Auch bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden. Nach Einleitung einer Colchicin‑Therapie wird eine engmaschige Überwachung über 3 bis 6 Monate empfohlen, um das klinische Ansprechen, insbesondere die Häufigkeit und Schwere der Anfälle, zu beurteilen.
Colchicin trägt nicht zu dem erhöhten Risiko von Unfruchtbarkeit oder Spontanaborten bei den betroffenen Frauen bei; wenn es während der Schwangerschaft eingenommen wird, erhöht es nicht das Risiko von teratogenen Ereignissen. Ein mangelndes Ansprechen auf Colchicin ist häufig auf eine schlechte Compliance mit der Therapie zurückzuführen.
Patienten, die colchicin-resistent oder -intolerant sind, können mit IL-1-Inhibitoren behandelt werden: Anakinra einmal täglich, Rilonacept einmal wöchentlich oder Canakinumab alle 4 Wochen (Canakinumab kann auch bei Bedarf verabreicht werden (4–6)). Die Rolle der IL-1-Hemmer bei der Vorbeugung von Amyloidose ist jedoch nach wie vor unbekannt, und Patienten, die IL-Hemmer einnehmen, sollten weiterhin Colchicin einnehmen, wenn sie es vertragen.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Ibuprofen) und Paracetamol werden manchmal zur Analgesie benötigt.
Literatur zur Behandlung
1. Ozen S, Sağ E, Oton T, et al. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever (FMF): 2024 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):899-909. doi:10.1016/j.ard.2025.01.028
2. Ozturk MA, Kanbay M, Kasapoglu B, et al. Therapeutic approach to familial Mediterranean fever: a review update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4 Suppl 67):S77-S86.
3. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al. Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):459-463. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
4. Sag E, Otón T, Carmona L, Ozen S. Efficacy and safety of treatments in familial Mediterranean fever and its complications: a systematic review informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. Published online June 24, 2025. doi:10.1016/j.ard.2025.05.020
5. Bustaffa M, Bella S, Bayindir Y, et al. Long-term efficacy and safety of colchicine and anti-IL-1 blockers in FMF: results from the Eurofever multicenter observational study. J Autoimmun. 2025;153:103421. doi:10.1016/j.jaut.2025.103421
6. Shehadeh K, Levinsky Y, Kagan S, et al. An "On Demand" canakinumab regimen for treating children with Colchicine-Resistant familial Mediterranean fever - A multicentre study. Int Immunopharmacol. 2024;132:111967. doi:10.1016/j.intimp.2024.111967
Wichtige Punkte
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) wird typischerweise durch eine autosomal-rezessive Mutation im MEFV-Gen verursacht, das für das Pyrin-Protein kodiert, das die Entzündungsreaktion der Neutrophilen moduliert.
Menschen mit genetischen Ursprung im Mittelmeerraum sind häufiger (aber nicht ausschließlich) betroffen.
Die Patienten haben kurze Anfälle von Fieber, Bauchschmerzen und manchmal auch andere Symptome wie Pleuritis, Arthritis und Hautausschlag.
Die renale Amyloidose, die manchmal zu Nierenerkrankungen führt, ist die häufigste Komplikation. Eine prophylaktische Colchicingabe bietet jedoch Schutz gegen die Amyloidose.
Die Diagnose ist primär klinisch; genetische Tests können die Diagnose unterstützen.
Tägliches Colchicin führt bei den meisten Patienten zu einem deutlichen Schutz vor Anfällen, aber Patienten, die Colchicin-resistent oder -intolerant sind, können einen IL-1-Hemmer (Anakinra, Rilonacept oder Canakinumab) erhalten.
