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Autosomal-dominante Nierenkrankheit (ADPKD)

Von

Navin Jaipaul

, MD, MHS, Loma Linda University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jan 2018
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Quellen zum Thema

Die polyzystische Nierenkrankheit (PKD) ist eine erbliche Störung mit Nierenzystenbildung, die eine graduelle Vergrößerung beider Nieren verursacht, manchmal mit Fortschreiten bis zum Nierenversagen. Fast alle Formen sind durch eine familiäre Genmutation bedingt. Symptome und Beschwerden beinhalten Flanken- und Bauchschmerzen, Hämaturie und Hypertonie. Die Diagnose wird durch CT oder Ultraschall gestellt. Die Therapie ist vor dem Auftreten von Nierenversagen symptomatisch, danach besteht sie aus Dialyse oder Nierentransplantation.

Ätiologie

Vererbung von PKD ist

  • Autosomal-dominant

  • Rezessiv

  • Sporadisch (selten)

Die autosomal-dominante polyzystische Nierenkrankheit (ADPND) hat eine Inzidenz von 1:1000 und betrifft etwa 5% aller Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Nieren-Ersatztherapie benötigen. Die klinische Manifestation vor dem Erwachsenenalter ist selten, jedoch ist die Penetranz im Wesentlichen komplett. Alle Patienten 80 Jahre haben Symptome.

Im Gegensatz dazu ist die autosomal-rezessive polyzystische Nierendysplasie selten. Die Inzidenz liegt bei 1:10.000. Sie führt häufig schon in der Kindheit zum Nierenversagen.

In 86–96% der Fälle ist die ADPND durch eine Mutation im PKD1-Gen auf Chromosom 16 verursacht, welches für das Protein Polycystin 1 kodiert. Die meisten anderen Fälle werden durch eine Mutation des PKD2-Gens auf Chromosom 4 hervorgerufen, welches für Polycystin 2 kodiert. Einige wenige familiäre Fälle sind mit keinem der Loci korreliert.

Pathophysiologie

Polycystin 1 kann die Zelladhäsion und Zelldifferenzierung des Tubulusepithels regulieren. Polycystin 2 kann als ein Ionenkanal mit Mutationen fungieren, welche die Flüssigkeitssekretion in Zysten verursachen. Mutationen dieser Proteine können die Funktion der renalen Zilien verändern, welche die tubulären Zellen befähigt, die Flussraten zu registrieren. Es wird vermutet, dass die tubuläre Zellproliferation und -differenzierung mit der Flussrate verlinkt sind und dass eine ziliäre Dysfunktion zu einer zystischen Transformation führen kann.

Am Anfang der Krankheit erweitern sich die Tubuli und füllen sich langsam mit glomerulärem Filtrat. Schließlich trennen sich die Tubuli vom funktionierenden Nephron, füllen sich mehr mit sezernierter als filtrierter Flüssigkeit und bilden so Zysten. Einblutungen in Zysten können auftreten und adrenale Hämatome verursachen. Patienten haben auch ein höheres Risiko für akute Pyelonephritis, zystischen Infektionen und Harnsteinen (in 20%). Eine vaskuläre Sklerose und interstitielle Fibrose entwickeln sich schließlich über unbekannte Mechanismen und betreffen in der Regel < 10% der Tubuli. Dennoch kommt es bei 35–45% der Patienten um das 60. Lebensjahr zu einem Nierenversagen.

Extrarenale Manifestationen sind häufig:

  • Leberzysten haben die meisten Patienten; in der Regel haben dies keinen Einfluss auf die Leberfunktion.

  • Die Patienten haben auch häufig Pankreas - und intestinale Zysten, Kolondivertikel sowie Leisten - und Bauchwandhernien.

  • Herzklappenstörungen (meist Mitralklappenprolaps oder Aortenklappeninsuffizienz) werden mittels Herzultraschall bei 25–30% der Patienten gefunden. Andere Klappenstörungen können auf Kollagenanomalien beruhen.

  • Die Aortenklappeninsuffizienz resultiert aus einer Aortenwurzeldilatation, die durch Veränderungen der Arterienwand (inkl. Aortenaneurysma) bedingt ist.

  • Koronararterienaneurysmen treten ebenfalls auf.

  • Zerebrale Aneurysmen sind bei etwa 4% der jungen Erwachsenen vorhanden und bei bis zu 10% der älteren Patienten. Die Aneurysmen rupturieren bei 65–75% der Patienten, üblicherweise vor dem 50. Lebensjahr. Risikofaktoren sind Aneurysmen bzw. -Rupturen in der Familienvorgeschichte, größere Aneurysmen und ein schlecht eingestellter Hochdruck.

Symptome und Beschwerden

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung verursacht üblicherweise anfangs keine Symptome; die Hälfte der Patienten bleibt asymptomatisch, entwickelt niemals eine Niereninsuffizienz oder Nierenversagen und bleibt undiagnostiziert. Die meisten Patienten, die Symptome entwickeln, tun dies gegen Ende des 3. Lebensjahrzehnts.

Symptome sind mittelstarke Flanken -, Abdominal - und untere Rückenschmerzen, bedingt durch die zystische Vergrößerung, und Symptome einer Infektion. Akute Schmerzen sind üblicherweise durch Blutung in die Zyste oder Abgang eines Steines bedingt. Fieber ist häufig bei akuter Pyelonephritis und eine Ruptur von Zysten in den Retroperitonealraum kann Fieber verursachen, das über Wochen andauern kann. Leberzysten können im rechten oberen Quadranten Schmerzen verursachen, wenn sie sich vergrößern oder infizieren.

Herzklappenveränderungen verursachen selten Symptome, aber manchmal Herzversagen und erfordern einen Klappenersatz.

Symptome und Befunde eines nicht rupturierten zerebralen Aneurysmas können fehlen oder sind Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Hirnnervenausfälle; diese Manifestationen erfordern eine sofortige Intervention ( Vaskuläre Läsionen im Gehirn).

Die Befunde sind unspezifisch und beinhalten Hämaturie und Hypertonie (jeweils 40–50%) und, bei 20% der Patienten Proteinurie in die subnephrotische Grenze (<3,5 g/24h bei Erwachsenen) Eine Anämie ist seltener als bei anderen Typen eines chronischen Nierenerkrankungen, wahrscheinlich weil die Erythropoietinproduktion erhalten ist. In fortgeschrittenen Fällen sind die Nieren stark vergrößert und palpabel und verursachen ein Völlegefühl im oberen Abdomen und in der Flanke.

Diagnose

  • Sonographie

  • Manchmal CT-oder MRT-oder Gentests

Die Verdachtsdiagnose einer polyzystischen Nierenerkrankung ergibt sich bei Patienten, die Folgendes aufweisen:

  • Eine positive Familienanamnese

  • Typische Symptome oder Beschwerden

  • Zysten, die zufällig bei bildgebenden Untersuchungen festgestellt werden.

Patienten sollten vor Durchführung diagnostischer Tests aufgeklärt werden, insbesondere, wenn sie asymptomatisch sind. Beispielsweise empfehlen viele Behörden, asymptomatische junge Patienten nicht zu testen, da in diesem Alter keine krankheitsmodifizierende Behandlung wirksam ist und die Diagnose potenziell negative Auswirkungen auf die Stimmung und die Fähigkeit hat, eine Lebensversicherung zu günstigen Konditionen abzuschließen.

Die Diagnose erfolgt in der Regel durch bildgebende Verfahren, die extensive und bilaterale zystische Veränderungen über die ganzen Nieren, die typischerweise vergrößert sind, und durch die Zysten, die das Nierenfunktionsgewebe ersetzen, ein Mottenfraß ähnliches Aussehen zeigen. Diese Veränderungen entwickeln sich mit dem Alter und sind weniger häufig vorhanden oder offensichtlich bei jüngeren Patienten.

Eine Sonographie wird in der Regel zuerst durchgeführt. Wenn die Ergebnisse der Sonographie nicht aussagekräftig sind, werden eine CT oder MRT durchgeführt, die beide empfindlicher (insbesondere, wenn sie mit Kontrastmittel) sind. MRT ist besonders nützlich zur Messung des Zysten- und Nierenvolumens.

Urinanalyse, Nierenfunktionstests und Blutbild werden durchgeführt, aber die Ergebnisse sind nicht spezifisch.

In der Urinanalyse werden eine geringe Proteinurie und eine mikroskopische oder makroskopische Hämaturie nachgewiesen. Eine schwere Hämaturie kann durch einen dislozierten Stein oder durch eine Blutung aus einer rupturierten Zyste entstehen. Pyurie ist üblich auch ohne bakterielle Infektion; daher sollte die Diagnose einer Infektion auf Kulturergebnissen und klinischen Befunden (z. B. Dysurie, Fieber, Flankenschmerzen) sowie Urinanalyse basieren. Am Anfang sind Harnstoff und Kreatinin noch normal oder nur leicht erhöht, nehmen aber langsam zu, besonders bei gleichzeitig bestehendem Hochdruck. Selten besteht eine Polyzythämie im Blutbild.

Patienten mit Symptomen von zerebralem Aneurysma benötigen eine hochauflösende CT oder Magnetresonanz-Angiographie. Doch die meisten Experten empfehlen kein Routine-Screening für Aneurysma bei asymptomatischen Patienten. Sinnvoll ist das Screening von Patienten mit ADPND, die eine Familienanamnese mit hämorrhagischem Schlaganfall oder zerebralem Aneurysma haben.

Genetische Tests auf PKD-Mutationen sind folgendne Patienten vorbehalten:

  • Patienten mit Verdacht auf PKD und ohne bekannte Familiengeschichte

  • Patienten mit eindeutigen Ergebnisse der Bildgebung

  • Jüngere Patienten (z. B. Alter < 30, bei denen bildgebende Ergebnisse oft nicht eindeutig sind), bei denen die Diagnose vorgenommen werden muss (z. B. ein potenzieller Nierenlebendspender)

Genetische Beratung wird für Verwandte 1. Grades von Patienten mit ADPND empfohlen.

Prognose

Im Alter von 75 Jahren benötigen 50–75% der Patienten mit ADPND eine Nierenersatztherapie (Dialyse oder Transplantation). Im Durchschnitt verringert sich die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) um etwa 5 ml/min/Jahr nach dem vierten Lebensjahrzehnt. Zu den Prädiktoren für eine schnellere Progression zum Nierenversagen gehören die folgenden:

  • Frühes Alter bei Diagnose

  • Männliches Geschlecht

  • Sichelzellanlage

  • PKD1-Genotyp

  • Größere oder rasant wachsende Nierengröße

  • Makrohämaturie

  • Hypertonie

  • Schwarzsein

  • Zunehmende Proteinurie

Zysten- und Nierenvolumenmessungen prognostizieren das Risiko eines Fortschreitens zu chronischer Nierenerkrankung und Nierenerkrankungen im Endstadium, oft vor Veränderungen in routinemäßigen Laboruntersuchungen. Z. B. sagen Zystengröße und Nierengröße das 8-Jahresrisiko einer chronischen Nierenerkrankungen genauer voraus als Alter, Grad der Proteinurie, oder Serum BUN oder Kreatinin. Die Nierengröße ist der wichtigste Prädiktor für die Progression, insbesondere das Gesamtnierenvolumen > 1500 ml (1).

Die Erhöhung des Phosphat-hormon-Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) 23 war mit einer erhöhten Nierengröße und einer annualisierten Rate der eGFR-Abnahme assoziiert, erhöhte aber interessanterweise die Risikovorhersage für das Fortschreiten der Krankheit nicht (2).

ADPND erhöht nicht das Nierenkarzinomrisiko, aber falls Patienten mit ADPND ein Nierenkarzinom entwickeln, geschieht dies wahrscheinlich beidseitig. Nierenkarzinome führen selten zum Tode. Patienten sterben in der Regel aufgrund von Herzerkrankungen (manchmal valvular), disseminierter Infektion oder rupturiertem Aneurysma.

Prognose Referenzen

Therapie

  • Kontrolle von Komplikationen (z. B. Bluthochdruck, Entzündung, Nierenversagen)

  • Supportive Maßnahmen

Eine strikte Kontrolle des Bluthochdrucks ist notwendig. Typischerweise wird ein ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker verordnet. Zusätzlich zur Steuerung des Blutdrucks helfen diese Medikamente, Angiotensin und Aldosteron zu blockieren, Wachstumsfaktoren, die zur renalen Narbenbildung und Verlust der Nierenfunktion beitragen. Harnwegsinfekte sollten prompt behandelt werden. Perkutane Punktion von Zysten kann helfen, durch Blutung oder Kompression bedingte starke Schmerzen zu lindern; sie hat aber keinen Effekt auf den Langzeitverlauf. Die Nephrektomie ist eine Möglichkeit, durch massive Nierenvergrößerung (z. B. Schmerz, Hämaturie) oder rezidivierende Harnwegsinfekte bedingte schwere Symptome zu lindern.

Hämodialyse oder Peritonealdialyse oder Nierentransplantation sind bei Patienten erforderlich, die ein chronisches Nierenversagen entwickeln. Eine ADPND entwickelt sich nicht im Transplantat. Unter der Dialyse behalten Patienten mit ADPND einen höheren Hb-Wert als andere Patienten mit Nierenversagen.

Unterstützende Maßnahmen umfassen eine erhöhte Flüssigkeitsaufnahme (insbesondere Wasser), um die Vasopressinfreisetzung, wenn auch nur teilweise, bei Patienten zu unterdrücken, die in der Lage sind, die Last sicher auszuscheiden.

Mammalian Target of Rapamycin (mTOR-Hemmer) kann die Zunahme des Nierenvolumens, jedoch nicht den Rückgang der Nierenfunktion verlangsamen. Somit werden diese in der Regel nicht im routinemäßigen Ablauf verwendet.

Tolvaptan, ein Vasopressin Rezeptor-2-Antagonisten, ist ein Medikament, von dem Patienten mit ADPKD profitieren können, aber seine Verwendung wird noch nicht empfohlen. Tolvaptan scheint den Anstieg des renalen Volumens und die Abnahme der Nierenfunktion zu verlangsamen, kann aber Nebenwirkungen über "free water diuresis" (z. B. Durst, Polydipsie, Polyurie) hervorrufen, die die Compliance schwierig machen kann. Auch wurde von Tolvaptan berichtet, dass es schweres Leberversagen verursacht, und Daten über die langfristigen Ergebnisse sind noch nicht ausreichend, um ein günstiges Nutzen/Schaden Gleichgewicht zu bestätigen.

Bei Kindern mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung kann eine frühzeitige Anwendung von Pravastatin das Fortschreiten der strukturellen Nierenerkrankung verlangsamen (1).

Behandlungshinweis

  • Cadnapaphornchai MA, George DM, McFann K, et al: Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 9(5):889-896, 2014.

Wichtige Punkte

  • Autosomal-dominant polyzystische Nierenkrankheit tritt bei ca. 1/1000 Menschen auf.

  • Über die Hälfte der Patienten haben keine Manifestationen, aber bei anderen entwickeln sich Symptome von Rücken- oder Bauchschmerzen, Hämaturie und/oder Bluthochdruck schrittweise, in der Regel vor dem 30. Lebensjahr beginnend; 35 bis 45% entwickeln Nierenversagen im Alter von 60.

  • Extrarenale Erscheinungen sind üblich und umfassen zerebrale und koronare Aneurysmen, Herzklappenerkrankungen und Zysten in der Leber, Pankreas und Darm.

  • Diagnostizieren Sie PKD basierend auf bildgebenden Untersuchungen und klinischen Befunden, reservieren sie Gentests für Patienten ohne Familienanamnese mit eindeutigen Ergebnissen bei der Bildgebung oder die jung sind, und bei denen die Diagnose die Behandlung beeinflussen wird.

  • Führen Sie keine routinemäßigen Screenings bei asymptomatischen Patienten für ADPKD durch oder bei asymptomatischen Patienten, die ADPKD für zerebrale Aneurysmen haben.

  • Arrangieren Sie eine genetische Beratung für Verwandte 1. Grades von Patienten mit ADPND.

  • Geben Sie ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker gegen Bluthochdruck und um Nierenfunktionsstörungen und Narbenbildung zu verhindern. Behandeln Sie andere Komplikationen wie sie entstehen, und ziehen Sie den Einsatz von Tolvaptan in Erwägung.

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