Chronische Nierenkrankheiten

Die Plasmakonzentrationen von Kreatinin und Harnstoff, die stark von der glomerulären Filtration abhängig sind, führen zu einem hyperbolischen Anstieg in dem Maße, wie sich die glomeruläre Filtrationsrate vermindert. Anfangs sind nur geringfügige Veränderungen zu beobachten. Fällt die glomeruläre Filtrationsrate unter 15 ml/min/1,73 m² (normal = > 90 ml/min/1,73m²), sind die Kreatinin- und Harnstoffwerte hoch und werden normalerweise mit systemischen Manifestationen (Urämie) assoziiert. Harnstoff und Kreatinin sind nicht hauptursächlich für die urämischen Symptome. Sie sind vielmehr Marker für viele andere Substanzen, die diese Symptome auslösen (und von denen einige noch nicht genau bestimmt sind).

Trotz einer verminderten glomerulären Filtrationsrate wird die Natrium-Wasser-Balance durch eine vermehrte fraktionelle Ausscheidung von Natrium im Urin und eine normale Durstreaktion gut beibehalten. Dadurch bleibt die Plasmanatriumkonzentration typischerweise normal, und eine Hypervolämie ist selten, außer wenn die Aufnahme von Natrium oder Wasser sehr beschränkt oder exzessiv ist. Besonders bei Patienten mit nachlassender "cardiac reserve" kann sich durch Natrium- und Wasserüberladung eine Herzinsuffizienz entwickeln.

Bei Substanzen, deren Sekretion hauptsächlich durch distale Nephronsekretion gesteuert wird (z. B. Kalium), hält die Nierenanpassung normalerweise den Plasmaspiegel auf normalem Niveau, bis das Nierenversagen fortgeschritten ist oder die Kaliumzufuhr übermäßig hoch ist. Kaliumsparende Diuretika, Angiotensin-konvertierendes Enzym-Hemmer, Betablocker, nichtsteroidale Antirheumatika, Cyclosporin, Tacrolimus, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Pentamidin oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker können die Plasma-Kaliumspiegel bei Patienten mit weniger fortgeschrittener Niereninsuffizienz erhöhen.

Abnormalitäten von Kalzium, Phosphat, Nebenschilddrüsenhormon (PTH) und Vitamin-D-Stoffwechsel können ebenso auftreten wie Nierenosteodystrophie. Eine verminderte renale Produktion von Calcitriol (1,25(OH)₂D, das aktive Vitamin D Hormon) trägt zur Hypokalzämie bei. Eine verminderte renale Ausscheidung von Phosphat führt zu Hyperphosphatämie. Sekundärer Hyperparathyreoidismus ist weit verbreitet und kann zu Nierenversagen führen bevor Anomalien in Kalzium-oder Phosphat-Konzentrationen auftreten. Aus diesem Grund wurde die Überwachung von PTH bei Patienten mit mittelschwerer CKD, noch bevor eine Hyperphosphatämie auftritt, empfohlen.

Nierenosteodystrophie (abnorme Knochenmineralisierung verursacht durch Hyperparathyreoidismus, Calcitriol mangel, erhöhtes Serumphosphat oder niedriges oder normales Serumkalzium) zeigt sich in der Regel in Form von erhöhtem Knochenstoffwechsel infolge von Hyperparathyreoidismus (Osteitis fibrosa), aber auch als verringerter Knochenstoffwechsel aufgrund einer adynamischen Knochenerkrankung (mit erhöhter Supression von Parathormon) oder einer Osteomalazie. Calcitriolmangel kann zu Osteopenie oder Osteomalazie führen.

Charakteristisch sind eine moderate metabolische Azidose (Plasma-Bicarbonat-Gehalt 15–20 mmol/l) sowie eine Anämie. Azidose verursacht Muskelschwund aufgrund von Eiweißkatabolismus, Knochenverlust aufgrund der Knochenpufferung von Säure und beschleunigtes Fortschreiten der Nierenerkrankung.

Anämie ist charakteristisch für mittlere bis fortgeschrittene CKD (≥ Stufe 3). Die Anämie bei CKD ist normochrom-normozytär bei einem Hämatokrit von 20–30% (35–40% bei Patienten mit polyzystischer Nierendegeneration). Sie wird gewöhnlich durch eine zu geringe Erythropoietinproduktion verursacht, die durch die Verminderung des gesamten Nierenfunktionsgewebes bedingt ist (sieheSeite Anämien durch verminderte Erythropoese). Andere Folgen sind Eisenmangel, Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel.

Die Stadieneinteilung einer CKD ist eine Möglichkeit, um ihrer Ausprägung zu quantifizieren. CKD lässt sich in 5 Stadien einteilen.

• Stufe 1: Normale glomeruläre Filtrationsrate (≥ 90 ml/min/1,73²) und entweder persistierende Albuminurie oder bekannte strukturelle oder erbliche Nierenerkrankungen

• Stadium 2: glomeruläre Filtrationsrate 60–89 ml/min/1,73 m²

• Stadium 3a: 45 bis 59 ml/min/1,73 m²

• Stadium 3b: 30–44 ml/min/1,73 m²

• Stadium 4: glomeruläre Filtrationsrate 15–29 ml/min/1,73 m²

• Stadium 5: glomeruläre Filtrationsrate < 15 ml/min/1,73 m²

Die GFR (in ml/min/1,73 m²) bei CKD kann anhand der Kreatiningleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI 2021) geschätzt werden:

,

wo

• Scr = standardisiertes Serumkreatinin in mg/dl

• κ = 0,7 (Frauen) oder 0,9 (Männer)

• α = -0,241 (weiblich) oder -0,302 (männlich)

• min (Scr/κ, 1) = Minimum von Scr/κ oder 1,0

• max (Scr/κ, 1) = Maximum von Scr/κ oder 1,0

• Alter (Jahre)

Im Gegensatz zu früheren Versionen wird in der neuesten Gleichung keine Anpassung an die Rasse vorgenommen, um so Rassenungleichheiten bei der CKD-Diagnose und -behandlung zu reduzieren. Alternativ kann die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) anhand der zeitlichen (meist 24-stündigen) Urin-Kreatinin-Clearance geschätzt werden, die das gemessene Serum- und Urin-Kreatinin einschließt; diese Gleichung neigt dazu, die GFR um 10 bis 20% zu überschätzen. Es wird verwendet, wenn die Bestimmung des Serumkreatinins nicht so genau ist (z. B. bei Patienten, die viel sitzen, sehr fettleibig oder sehr dünn sind). Serum-Cystatin C ist ein alternativer endogener GFR-Marker, der als Bestätigungstest bei Personen mit nichtnierenbedingten Faktoren, die den Serumkreatininspiegel beeinflussen, verwendet wird (z. B. extrem hohe oder niedrige Muskelmasse, exogene Kreatinzufuhr, Amputationen oder neuromuskuläre Erkrankungen sowie proteinreiche oder ausschließlich pflanzliche Ernährung). Die GFR wird anhand der CKD-EPI-Cystatin-C-Gleichung berechnet.

Die CKD-EPI 2021 Formel ist genauer als die Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD)- und Cockcroft- Gault-Formeln, besonders für Patienten mit einem glomeruläre Filtrationsrate nahe normalen Werten. Die CKD-EPI-Gleichung führt zu weniger falsch positive Ergebnissen, die eine chronische Nierenkrankheit anzeigen und prognostiziert die Ergebnisse besser als die anderen Formeln.

Die strenge Eiweißrestriktion bei Nierenkrankheiten ist umstritten. Allerdings ist eine moderate Eiweiß-Einschränkung (0,8 g/kg/Tag) bei Patienten mit einer geschätzten GFR (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m² ohne nephrotisches Syndrom für die meisten Patienten sicher und leicht verträglich. Einige Experten empfehlen 0,6 g/kg/Tag für Patienten mit Diabetes und für Patienten ohne Diabetes, wenn die glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m² beträgt. Die meisten Urämiesymptome verringern sich deutlich, wenn Proteinkatabolismus und Harnstoffbildung vermindert werden. Auch die Progressionsrate von CKD kann sich verlangsamen. Zur Unterstützung des Energiehaushalts und zur Vermeidung einer Ketoazidose werden ausreichend Kohlenhydrate und Fette zugeführt. Patienten, bei denen < 0,8 g/kg/Tag verschrieben wurden, sollten engmaschig von einem Ernährungsberater überwacht werden.

Da diätetische Restriktionen die erforderliche Vitaminzufuhr reduzieren können, sollten die Patienten ein Multivitaminpräparat mit wasserlöslichen Vitaminen einnehmen. Die Gabe von Vitamin A und E ist nicht erforderlich. Vitamine D2 (Ergocalciferol) oder D3 (Cholecalciferol) werden nicht routinemäßig verabreicht, sondern basieren auf Blutspiegeln von Vitamin D 25-OH und PTH.

Eine Dyslipidämie sollte angesprochen werden. Eine Ernährungsumstellung kann bei Hypertriglyceridämie hilfreich sein. Statine sind wirksam bei Hypercholesterinämie. Fibrinsäurederivate (Clofibrat, Gemfibrozil) können bei Patienten mit CKD die Gefahr einer Rhabdomyolyse erhöhen, besonders wenn gleichzeitig Statine eingenommen werden, wohingegen Ezetimib (das die Cholesterinresorption vermindert,) vergleichsweise sicher zu sein scheint. Die Korrektur der Hypercholesterinämie soll das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduzieren, das bei Patienten mit CKD erhöht ist (3).

Basierend auf den aktualisierten Richtlinien für die klinische Praxis von KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 2017 (3) wird empfohlen, die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat, PTH, Vitamin D 25-OH und Aktivität der alkalischen Phosphatase ab CKD-Stufe 3a zu überwachen. Die Häufigkeit der Überwachung hängt vom Schweregrad der CKD, der Größe der obigen Anomalien und der Häufigkeit therapeutischer Interventionen ab. Die Knochenbiopsie ist die definitivste Bewertung, um die Art der renalen Osteodystrophie zu bestimmen.

Hyperphosphatämie sollte mit behandelt werden

• Diätetische Phosphatrestriktion

• Phosphatbinder

Eine Phosphat-Restriktion von 0,8 bis 1 g/Tag der Nahrungsaufnahme reicht typischerweise aus, um den Serumphosphatspiegel bei Patienten mit eGFR < 60 ml/min/1,73 m² zu normalisieren. Zusätzliche intestinale Phosphatbinder (kalziumhaltig oder nichtkalziumhaltig) können für eine adäquate Kontrolle von Hyperphosphatämie notwendig sein, was mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden ist. Nichtkalziumhaltige Bindemittel werden bevorzugt bei Patienten mit Hyperkalzämie, Verdacht auf adynamische Knochenkrankheit oder Hinweise auf Gefäßverkalkung bei der Bildgebung. Wenn kalziumhaltige Binder verschrieben werden, sollte die Gesamtmenge an Kalzium aus der Nahrung und der Medikation bei Patienten mit eGFR < 60 ml/min/1,73 m nicht über 2000 mg/Tag liegen².

Mangel an Vitamin D sollte mit Cholecalciferol (Vitamin D3) oder Ergocalciferol (Vitamin D2) behandelt werden, um auf den Vitamin D 25-OH-Spiegel im Serum von etwa 30-50 ng/ml abzustimmen, sofern keine Hyperphosphatämie oder Hyperkalzämie auftritt.

Der optimale PTH-Wert bei Patienten mit CKD-Stufen 3a bis 5, die nicht an der Dialyse teilnehmen, ist nicht bekannt. Wenn jedoch die PTH-Spiegel trotz der Behandlung von Hyperphosphatämie und Vitamin-D-Mangel progressiv ansteigen oder deutlich erhöht sind (mehr als das 9fache der oberen Grenze des Assays), wird ein aktives Vitamin-D-Analogon (z. B. Calcitriol) empfohlen. Eine typische Anfangsdosis ist Calcitriol 0,25 mcg p.o. dreimal wöchentlich, titriert, um die PTH zwischen dem 2- bis 9-fachen der oberen Normgrenze des Assays zu halten. Um nicht zu riskieren, dass eine adynamische Knochenkrankheit ausgelöst wird, sollten die PTH-Spiegel nicht normalisiert werden.

Die eingeschränkte Flüssigkeitsaufnahme wird nur dann erforderlich, wenn die Serumnatriumkonzentration < 135 mmol/l beträgt oder Herzversagen oder schwere Ödeme vorliegen.

Eine Natriumbeschränkung < 2 g/Tag wird für CKD-Patienten mit eGFR < 60 ml/m/1,73 m empfohlen², die Bluthochdruck, Volumenüberladung oder Proteinurie haben.

Die Kalium-Restriktion wird auf Basis des Serumspiegels, der eGFR, der Ernährungsgewohnheiten und der Verwendung von Medikamenten, die den Kaliumspiegel erhöhen (z. B. ACE, ARB oder kaliumsparende Diuretika) individualisiert. Normalerweise wird eine Kaliumrestriktion bei eGFR > 30 ml/min/1,73 m² nicht benötigt. Behandlung von leichter bis mittelschwer Hyperkaliämie (5,1 bis 6 mmol/l) beinhaltet eine Einschränkung der Ernährung (einschließlich der Vermeidung von Salzersatzstoffen), Korrektur der metabolischen Azidose und die Verwendung von kaliumsenkenden Diuretika und gastrointestinalen Kationenaustauschern. Schwere Hyperkaliämie (> 6 mmol/l) erfordert eine Notfallbehandlung.

Eine metabolische Azidose sollte behandelt werden, um das Serumbikarbonat auf einen normalen Wert (> 23-29 mmol/l) zu bringen, um Muskelschwund, Knochenverlust und das Fortschreiten der CKD aufzuhalten oder zu verlangsamen. Azidose kann mit oralen Alkaliquellen, wie Natriumbikarbonat oder einer alkalischen Asche- Diät (hauptsächlich Obst und Gemüse) korrigiert werden. Die Dosis von Natriumbicarbonat 1–2 g p.o. 2-mal täglich wird langsam gesteigert, bis die Bicarbonatkonzentration etwa 23 mmol/l beträgt oder aber Zeichen einer Natriumüberdosierung eine weitere Therapie verbieten. Wenn die alkalische Diät befolgt wird, wird Serum-Kalium überwacht, weil Obst und Gemüse Kalium enthalten.

Anämie ist eine häufige Komplikation von mäßiger bis fortgeschrittener CKD (≥ Stufe 3) und wird -wenn < 10g/dl - mit Erythropoese-stimulierenden Mitteln behandelt (ESA) wie rekombinantes humanes Erythropoetin (z. B. Epoetin alfa). Aufgrund der Gefahr von kardiovaskulären Komplikationen, einschließlich Schlaganfall, Thrombose und Tod, wird die niedrigste Dosis dieser Medikamente gegeben, die benötigt wird, um den Hämoglobin zwischen 10 und 11 g/dl zu halten.

Wegen des erhöhten Eisenverbrauchs müssen bei gesteigerter Erythropoese die Eisenlager oft mit parenteralem Eisen aufgefüllt werden. Der Eisenspiegel, die Eisenbindungskapazität und die Ferritinkonzentration sollten engmaschig kontrolliert werden. Die gewünschte Transferrinsättigung (TSAT), berechnet indem Serumeisen durch die Gesamteisenbindungskapazität dividiert und mit 100% multipliziert wird, sollte > 20% sein. Zielferritin bei Patienten ohne Dialyse ist > 100 ng/ml. Auf eine Transfusion sollte verzichtet werden, außer bei einer schweren Anämie (Hb < 8 g/dl) oder wenn diese Symptome hervorruft.

Die Blutungsneigung bei CKD bedarf selten einer Behandlung. Kryopräzipitate, Erythrozytentransfusion, Desmopressin (0,3–0,4 mcg/kg [20 mcg max.] in 20 ml einer isotonen Kochsalzlösung IV über 20–30 Minuten) oder konjugierte Östrogene (2,5–5 mg p.o. 1-mal täglich) können bei Bedarf helfen. Die Effekte dieser Behandlung halten 12–48 h an, nur die konjugierten Östrogene sind mehrere Tage wirksam.

Ein symptomatisches Herzversagen wird behandelt mit

• Natriumrestriktion

• Diuretika

• Manchmal Dialyse

Schleifendiuretika wie etwa Furosemid sind gewöhnlich auch bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion wirksam, allerdings können hohe Dosen erforderlich sein. Bei Einschränkung der linksventrikulären Funktion sollten ACE-Hemmer (oder ARBs) und Betablocker gegeben werden. Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten und manchmal Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SLGT2) -Hemmer werden bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien der Herzinsuffizienz empfohlen. Digoxin kann hinzugefügt werden, aber die Dosierung muss je nach Grad der Nierenfunktion reduziert werden.

Ein mittlerer und schwerer Hochdruck muss behandelt werden, um seinen schädlichen Wirkungen auf die Herz- und Nierenfunktion vorzubeugen. Patienten, die nicht auf eine Natriumrestriktion (1,5 g/Tag) ansprechen, sollten Diuretika erhalten. Schleifendiuretika (z. B. Furosemid 80–240 mg oral 2-mal täglich) können mit Thiaziddiuretika (z. B. Chlorthalidon 12,5–100 mg oral einmal täglich, Hydrochlorothiazid 25–100 mg oral in ein bis zwei geteilten Dosen täglich, Metolazon 2,5–20 mg oral einmal täglich) kombiniert werden, wenn Bluthochdruck oder Ödeme nicht kontrolliert werden. Auch bei Nierenversagen, ist die Kombination aus einem Thiaziddiuretikum mit einem Schleifendiuretikum sehr potent und muss mit Vorsicht verwendet werden, um eine "overdiuresis" zu vermeiden.

Manchmal kann eine Dialyse erforderlich sein, um Herzversagen zu kontrollieren. Wenn die Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens den Blutdruck nicht senkt, müssen zusätzlich konventionelle Antihypertensiva gegeben werden. Azotämie kann sich durch eine solche Behandlung erhöhen und notwendig sein, um Herzversagen und/oder Bluthochdruck zu kontrollieren.

Die renale Ausscheidung von Medikamenten ist oft bei Patienten mit Nierenversagen gestört. Zu den Medikamenten, die üblicherweise eine Dosisanpassung erforderlich machen, gehören Penizilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Fluorochinolone, Vancomycin und Digoxin. Eine Hämodialyse vermindert die Serumspiegel einiger Medikamente, die nach der Hämodialyse ersetzt werden sollten. Unbedingt empfehlenswert ist, dass sich der Arzt über die Medikamentendosierung bei Nierenversagen informiert, bevor er diesen sehr empfindlichen Patienten Medikamente verordnet (4, 5, 6).

Die meisten Experten empfehlen die Vermeidung von nichtsteroidalen Antiphlogistika bei Patienten mit CKD, weil sie die Nierenfunktion verschlechtern, Hypertonie verschlimmern und Elektrolytstörungen auslösen können.

Gewisse Medikamente sollten bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung komplett gemieden werden mit eGFR < 60 ml/min/1,73m². u. a. Nitrofurantoin und Phenazopyrindin. Das MRT-Kontrastmittel Gadolinium wurde mit der Entwicklung von assoziiert nephrogene systemische Fibrose bei Patienten mit geschätzter GFR < 30 ml/min/1,73 m² in der Vergangenheit. In jüngster Zeit werden Gadolinium-Wirkstoffe der Klasse II als sicherer angesehen und bevorzugt, wenn Gadolinium bei Patienten mit einer eGFR < 30 oder an der Dialyse indiziert ist (7).

Dialyse wird in der Regel zu Beginn von einem der Folgenden initiiert:

• Urämischen Symptome (z. B. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Perikarditis, Pleuritis)

• Schwierigkeiten bei der Kontrolle von Flüssigkeitsüberlastung, Hyperkaliämie oder Azidose mit Medikamenten und Lifestyle-Interventionen

Diese Probleme treten in der Regel auf, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≤ 10 ml/min bei einem Patienten ohne Diabetes oder ≤ 15 ml/min bei einem Patienten mit Diabetes erreicht. Patienten, deren geschätzten glomeruläre Filtrationsrate-Werte in der Nähe dieser Werte sind, sollten engmaschig überwacht werden, sodass diese Zeichen und Beschwerden frühzeitig erkannt werden. Die Dialyse ist gut abzuschätzen, sodass Vorbereitungen getroffen werden können und das zwingende Einführen einer Hämodialysekatheters vermieden werden kann. Solche Vorbereitungen beginnen in der Regel, wenn der Patient sich im frühen bis mittleren Stadium 4 der CKD befindet. Die Vorbereitung ermöglicht Zeit für Aufklärung der Patienten, die Auswahl der Art der Dialyse und die rechtzeitige Schaffung einer arteriovenösen Fistel oder Platzierung eines Peritonealdialysekatheter. (Zur Dialysevorbereitung siehe Hämodialyse.)

Steht ein Lebendspender zur Verfügung, ist das Langzeitergebnis besser, wenn der Patient frühzeitig ein Transplantat erhält, möglichst schon vor Beginn der Dialyse. Patienten, die Transplantationskandidaten sind, aber keinen lebenden Spender haben, sollten frühzeitig auf die Warteliste ihres regionalen Transplantationszentrums gesetzt werden, da die Wartezeiten in vielen Regionen der USA mehrere Jahre überschreiten können.

1. 1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy.  N Engl J Med 380(24):2295-2306, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

2. 2. Heerspink HJL, Stefánsson BV,  Correa-Rotter R, et al: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 383(15):1436-1446, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

3. 3. KDIGO 2017 Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Kidney Int Suppl 7(1):1-59, 2017.

4. 4. Determining Drug Dosing in Adults with Chronic Kidney Disease.

5. 5. Munar MY, Singh HD: Drug dosing adjustments in patients with chronic kidney disease. Am Fam Physician 75:1487-1496, 2007.

6. 6. Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson AJ, et al: Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease—a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 80:1122–1137, 2011. doi:10.1038/ki.2011.322

7. 7. ACR Committee on Drugs and Contrast Media: ACR Manual on Contrast Media. American College of Radiology. 2021. ISBN: 978-1-55903-012-0