Tăng áp động mạch phổi

Tăng sức cản mạch máu phổi

Tăng sức cản mạch máu phổi là do

• Co mạch bệnh lý

• Làm tắc mạng mạch máu phổi

Tăng áp động mạch phổi được đặc trưng bởi tình trạng co mạch thay đổi và đôi khi là bệnh lý, cũng như tăng sinh, phì đại và viêm mạn tính của cơ trơn và nội mô, dẫn đến tái tạo thành mạch. Sự co mạch được cho là do sự tăng hoạt tính của thromboxan và endothelin-1 (hai chất gây co mạch) và làm giảm hoạt tính của prostacyclin và nitric oxide (hai chất giãn mạch).

Áp lực mạch phổi tăng lên do tắc nghẽn mạch máu làm tổn thương tế bào nội mạc mạch máu. Tổn thương kích hoạt sự đông máu ở bề mặt lúc đầu có thể làm nặng lên tình trạng tăng áp.

Bệnh lý đông máu huyết khối do rối loạn chức năng tiểu cầu, tăng hoạt động của chất ức chế hoạt hóa plasminogen loại 1 và fibrinopeptide A, và giảm hoạt động của chất hoạt hóa plasminogen mô cũng có thể góp phần gây ra tình trạng này. Các tiểu cầu khi được kích thích, cũng có thể đóng một vai trò quan trọng bằng cách tiết ra các chất làm tăng sự tăng sinh của nguyên bào sợi và các tế bào cơ trơn như PDGF, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và chuyển đổi yếu tố tăng trưởng beta (TGF -β). Đông máu cục bộ tại bề mặt nội mạc nên được phân biệt với tăng áp động mạch phổi do thuyên tắc huyết khối mạn tính, trong đó tăng áp động mạch phổi do cục nghẽn động mạch phổi đã được hình thành gây ra.

Đột biến trong gen BMPR2 chiếm hầu hết các trường hợp tăng áp động mạch phổi di truyền và cũng xảy ra trong tăng áp động mạch phổi vô căn. Tín hiệu BMPR2 sai lệch làm xáo trộn cân bằng TGF-β/BMP, thiên về phản ứng tiền tăng sinh và chống cơ chế gây chết tế bào theo chương trình trong cơ trơn động mạch phổi và tế bào nội mô. Do đó, quá trình truyền tín hiệu BMPR2 đã trở thành mục tiêu được nghiên cứu ngày càng nhiều để điều trị tăng áp động mạch phổi (1).

Tăng áp tĩnh mạch phổi

Tăng áp tĩnh mạch phổi điển hình thường do các rối loạn ảnh hưởng đến tim trái và tăng áp lực buồng tim trái, cuối cùng dẫn đến áp lực tĩnh mạch phổi tăng cao. Áp lực tĩnh mạch phổi tăng cao có thể gây tổn thương cấp tính đến thành phế nang- mao mạch và sau đó gây phù phổi cấp. Áp suất cao liên tục có thể dẫn đến sự dày lên không đều, không hồi phục của thành phế nang-mao mạch, giảm khả năng khuếch tán của phổi.

Tăng áp tĩnh mạch phổi thường xảy ra ở bệnh nhân suy tim trái có phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF), thường gặp ở phụ nữ cao tuổi bị tăng huyết áp và hội chứng chuyển hóa. Ở những bệnh nhân tăng áp động mạch phổi liên quan đến bệnh tim trái, sức cản mạch máu phổi tăng cao ([PVR] được định nghĩa là độ dốc qua phổi chia cho cung lượng tim) có liên quan đến kết cục trầm trọng hơn.

Ở hầu hết các bệnh nhân, tăng áp động mạch phổi cuối cùng dẫn đến phì đại thất phải theo sau là giãn thất phải và suy thất phải. Suy thất phải làm giảm cung lượng tim khi gắng sức.

Tăng lưu lượng máu tĩnh mạch phổi

Tăng lưu lượng máu tĩnh mạch phổi do bệnh tim bẩm sinh có thể gây tăng áp động mạch phổi. Điều này có thể xảy ra trong các tình trạng như thông liên nhĩ, thông liên thất và còn ống động mạch, có lẽ là thông qua sự phát triển của các tổn thương mạch máu phổi đặc trưng. Tuy nhiên, tác dụng thực sự của việc tăng lưu lượng máu phổi vẫn chưa được xác định rõ ràng và việc tăng lưu lượng chỉ có thể dẫn đến tắc nghẽn mạch máu khi có sức cản mạch máu phổi đi kèm hoặc có kích thích thứ hai.

Tài liệu tham khảo về sinh lý bệnh

1. 1. Cuthbertson I, Morrell NW, Caruso P. BMPR2 Mutation and Metabolic Reprogramming in Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Res 2023;132(1):109-126. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321554

Tài liệu tham khảo chẩn đoán

1. 1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2023;61(1):2200879. Xuất bản ngày 6 tháng 1 năm 2023. doi:10.1183/13993003.00879-2022

2. 2. Morrell NW, Aldred MA, Chung WK, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2019;53(1):1801899. doi:10.1183/13993003.01899-2018

Tăng áp động mạch phổi, Nhóm 1

Việc điều trị tăng áp động mạch phổi (PAH) đang phát triển nhanh chóng. Thuốc nhắm vào 5 con đường bất thường liên quan đến sự phát triển của PAH:

• Con đường endothelin

• Con đường oxit nitric

• Con đường prostacyclin

• Con đường truyền tín hiệu thụ thể Activin

• Con đường viêm

Nhắm mục tiêu con đường endothelin là bosentan, ambrisentan và macitentan, đây là các thuốc đối kháng thụ thể endothelin đường uống (ERA).

Nhắm mục tiêu con đường oxit nitric là sildenafil, tadalafil và vardenafil, đây là các thuốc ức chế phosphodiesterase 5 (PDE5) đường uống. Riociguat, một thuốc kích thích cyclase guanylate dạng hòa tan, cũng hoạt động thông qua con đường oxit nitric.

Nhắm mục tiêu con đường prostacyclin là epoprostenol đường tĩnh mạch, một thuốc tương tự prostacyclin, giúp cải thiện chức năng và kéo dài thời gian sống thêm ngay cả ở những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc giãn mạch trong quá trình đặt ống thông (1). Nhược điểm là cần phải truyền liên tục qua ống thông trung tâm và các tác dụng bất lợi thường xuyên, đáng lo ngại, bao gồm đỏ bừng mặt, tiêu chảy và vãng khuẩn huyết do ống thông trung tâm đặt bên trong. Hiện có các chất tương tự prostacyclin dạng hít, uống, tiêm dưới da hoặc đường tĩnh mạch (iloprost và treprostinil). Selexipag là một phân tử nhỏ sinh khả dụng đường uống, kích hoạt thụ thể prostacyclin I2 và làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ bị bệnh (2).

Con đường truyền tín hiệu thụ thể activin gần đây đã được chứng minh là có liên quan đến tăng áp động mạch phổi và được nhắm mục tiêu bởi sotatercept, một thuốc ức chế tín hiệu activin. Tình trạng rối loạn điều chỉnh của con đường này được đặc trưng bởi nồng độ activin A trong huyết thanh và ở phổi, activin B, follistatin, follistatin-like 3 tăng cao và nồng độ inhibin-alpha giảm trong tăng áp động mạch phổi (3). Những protein này, là thành viên của siêu họ yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-beta), có liên quan đến việc tái cấu trúc mạch máu phổi và hữu ích trong việc dự đoán tỷ lệ tử vong trong bệnh PAH.

BMPR2 là đột biến gen phổ biến nhất ở những bệnh nhân mắc PAH di truyền và PAH vô căn. Gen BMPR2 mã hóa cho protein BMP, cũng là thành viên của siêu họ TGF-beta. Sotatercept giúp khôi phục sự cân bằng giữa các con đường truyền tín hiệu chống tăng sinh (BMP) và con đường truyền tín hiệu tiền tăng sinh (activin) bị rối loạn điều chỉnh ở những bệnh nhân mắc PAH liên quan đến quá trình truyền tín hiệu BMP. Khi được thêm vào liệu pháp điều trị cơ bản cho tăng áp động mạch phổi, sotatercept làm giảm sức cản mạch máu phổi phụ thuộc liều. Sự thay đổi này được thúc đẩy bởi tình trạng giảm áp động mạch phổi trung bình hơn là áp động mạch phổi bít hoặc cung lượng tim. Phát hiện này phù hợp với tất cả các nhóm điều trị cơ bản (bao gồm cả liệu pháp truyền prostacyclin) (4). Trong thử nghiệm giai đoạn 3 về sotatercept hoặc giả dược được thêm vào liệu pháp điều trị cơ bản, những bệnh nhân dùng sotatercept đã chứng minh được mức cải thiện đáng kể trong thử nghiệm đi bộ 6 phút ở thời điểm 24 tuần. Những bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào sotatercept cũng cho thấy mức cải thiện đáng kể về sức cản mạch máu phổi, mức NT-proBNP, chất lượng cuộc sống, nguy cơ tử vong và nhóm chức năng của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) (5).

Con đường viêm được seralutinib nhắm đích, một thuốc ức chế kinase phân tử nhỏ có tác dụng điều trị chứng phì đại và tăng sinh tế bào cơ trơn ở động mạch phổi cũng như tình trạng viêm quanh mạch máu xảy ra trong PAH. Seralutinib là một thuốc ức chế mạnh thụ thể yếu tố tăng trưởng alpha và beta, thụ thể yếu tố kích thích tạo cụm 1 và bộ thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào mast/tế bào gốc (6). Trong thử nghiệm giai đoạn 2, khi seralutinib được dùng cho bệnh nhân có PAH chức năng loại II hoặc III (xem bảng Trạng thái chức năng của bệnh nhân tăng áp động mạch phổi), đã có giảm đáng kể sức cản mạch máu phổi (7).

Hướng dẫn về phương pháp điều trị ban đầu khuyến nghị việc thử nghiệm thuốc hoạt mạch tại phòng thông tim. Nếu bệnh nhân có vận mạch, họ nên được điều trị bằng thuốc chẹn kênh canxi. Bệnh nhân không phản ứng mạch máu nên được điều trị dựa trên phân loại chức năng của họ (xem bảng Trạng thái chức năng của bệnh nhân tăng áp động mạch phổi). Bệnh nhân có chức năng WHO nhóm IV với các phát hiện nguy cơ cao như đau ngực hoặc ngất xỉu nên bắt đầu điều trị phối hợp với prostacyclin theo đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da cộng với ambrisentan (ERA) và tadalafil (PDE5) (8). Bệnh nhân có nhóm chức năng IV theo WHO không có các đặc điểm nguy cơ cao nên bắt đầu điều trị phối hợp ambrisentan và tadalafil hoặc macitentan (ERA) và tadalafil. (9, 10).

Ngoại trừ một số trường hợp hiếm hoi, liệu pháp phối hợp thường được ưu tiên ở những bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi Nhóm 1 và Nhóm 4 và được hỗ trợ bởi ngày càng nhiều bằng chứng. Ví dụ, trong một thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên để so sánh hiệu quả của đơn trị liệu bằng ambrisentan 10 mg đường uống và tadalafil 40 mg đường uống với liệu pháp phối hợp của 2 loại thuốc này, tất cả đều dùng một lần mỗi ngày, liệu pháp phối hợp làm giảm đáng kể nồng độ NT-proBNP và tăng khoảng cách đi bộ 6 phút và tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng đạt yêu cầu (11). Ngoài ra, các kết quả lâm sàng bất lợi (tử vong, nhập viện, bệnh tiến triển hoặc kết quả lâu dài kém) ít xảy ra hơn khi sử dụng liệu pháp phối hợp so với đơn trị liêu. Ví dụ này hỗ trợ nhắm mục tiêu nhiều con đường bằng cách bắt đầu điều trị tăng áp động mạch phổi bằng liệu pháp phối hợp. Tuy nhiên, thuốc ức chế phosphodiesterase 5 không thể phối hợp với riociguat (một loại thuốc kích thích guanylate cyclase hòa tan) vì cả hai nhóm thuốc này đều làm tăng nồng độ guanosine monophosphate vòng (cGMP) và dạng phối hợp này có thể dẫn đến hạ huyết áp nguy hiểm. Bệnh nhân bị suy tim phải nặng có nguy cơ tử vong đột ngột cao có thể được hưởng lợi từ liệu pháp điều trị sớm bằng phác đồ phối hợp có thuốc tương tự prostacyclin đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da (thường phối hợp với thuốc ức chế PDE5 và ERA).

Nghiên cứu SERAPHIN đã chứng minh mức giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tử vong khi sử dụng macitentan, có thể dùng riêng lẻ hoặc làm liệu pháp cơ bản cho PAH (chủ yếu là thuốc ức chế phosphodiesterase 5) (12). Trong thử nghiệm PATENT-1, riociguat làm tăng khoảng cách đi bộ 6 phút, giảm sức cản mạch máu phổi và cải thiện lớp chức năng khi được sử dụng làm liệu pháp kết hợp tuần tự ở những bệnh nhân đang dùng thuốc đối kháng thụ thể endothelin hoặc chất tương tự prostacyclin (cũng như khi được sử dụng làm đơn trị liệu) (13). Nghiên cứu FREEDOM-EV phát hiện ra rằng việc bổ sung treprostinil đường uống vào liệu pháp đơn trị ở lần khám ban đầu với thuốc ức chế ERA hoặc PDE5 có hiệu quả hơn giả dược trong việc làm giảm tình trạng trầm trọng hơn về mặt lâm sàng, giảm NT-proBNP, cải thiện nhóm chức năng và cải thiện khoảng cách đi bộ 6 phút (14).

Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong thấp hơn khi dùng selexipag (thuốc chủ vận con đường prostacyclin) so với giả dược khi selexipag được phối hợp với thuốc ức chế PDE 5, ERA hoặc cả hai. (15, 16). Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy liệu pháp ba thuốc ban đầu phối hợp macitentan, tadalafil và selexipag không cải thiện sức cản mạch máu phổi hoặc huyết động học nhiều hơn liệu pháp bộ đôi ban đầu chỉ dùng macitentan và tadalafil (9). Trong một số trường hợp lâm sàng ở những bệnh nhân mắc bệnh thấp khớp tự phát, di truyền, do thuốc hoặc độc tố, hoặc bệnh thấp khớp toàn thể liên quan đến PAH, nên bổ sung selexipag cho những bệnh nhân đang dùng liệu pháp ức chế ERA/PDE5 kép đường uống (17).

Các phân nhóm được chọn đôi khi được điều trị khác nhau. Các thuốc tương tự prostacyclin, thuốc đối kháng thụ thể endothelin và thuốc kích thích guanylate cyclase đã được nghiên cứu chủ yếu ở PAH vô căn; tuy nhiên, những loại thuốc này có thể được sử dụng thận trọng (chú ý đến quá trình chuyển hóa thuốc và tương tác thuốc-thuốc) ở những bệnh nhân mắc PAH do bệnh thấp khớp toàn thể, HIV hoặc tăng áp cửa-phổi. Cần phải tránh dùng thuốc giãn mạch ở những bệnh nhân bị PAH do bệnh tắc tĩnh mạch phổi do nguy cơ phù phổi nghiêm trọng (18).

Ghép phổi là hy vọng duy nhất chữa khỏi bệnh nhưng có tỷ lệ biến chứng cao do bị thải ghép (hội chứng BOOP - viêm phổi tổ chức hóa) và nhiễm trùng. Tỷ lệ của thời gian sống thêm 5 năm là 50% (19). Ghép phổi được dành cho những bệnh nhân mắc bệnh độ IV (được định nghĩa là khó thở liên quan đến hoạt động tối thiểu, dẫn đến hạn chế di chuyển từ giường đến ghế) hoặc bệnh tim bẩm sinh phức tạp mà mọi liệu pháp đều thất bại và đáp ứng các tiêu chuẩn khác về sức khỏe để trở thành ứng cử viên ghép phổi.

Cần các liệu pháp hỗ trợ để điều trị suy tim, bao gồm cả thuốc lợi tiểu, đối với nhiều bệnh nhân. Hầu hết bệnh nhân nên dùng warfarin trừ khi có chống chỉ định.

Tăng áp động mạch phổi, từ nhóm 2 đến nhóm 5

Điều trị cơ bản bao gồm điều trị các bệnh lý nền. Bệnh nhân bị bệnh tim bên trái có thể cần phẫu thuật điều trị bệnh van tim. Không có thử nghiệm đa trung tâm nào chứng minh lợi ích của việc sử dụng liệu pháp điều trị PAH đặc hiệu cho bệnh tăng áp động mạch phổi thứ phát do bệnh tim trái. Do đó, việc sử dụng các loại thuốc này không được khuyến nghị cho bệnh nhân nhóm 2. Tuy nhiên, thuốc tương tự prostacyclin dạng hít treprostinil đã được chứng minh là có thể cải thiện khả năng tập thể dục.

Bệnh nhân bị bệnh phổi và giảm oxy máu có lợi từ bổ sung oxy cũng như điều trị rối loạn nguyên phát. Không có bằng chứng thuyết phục hỗ trợ việc sử dụng thuốc giãn mạch phổi trong COPD (bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính). Treprostinil dạng hít đã được chứng minh là cải thiện khả năng tập thể dục ở những bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi thứ phát do bệnh phổi kẽ (20). Việc sử dụng riociguat và ERA thường chống chỉ định trong tăng áp động mạch phổi thứ phát do bệnh phổi kẽ do tăng các biến cố bất lợi trong các thử nghiệm lâm sàng (21, 22).

Phương pháp điều trị bước đầu cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi nặng thứ phát do bệnh thuyên tắc huyết khối mạn tính bao gồm can thiệp phẫu thuật cắt bỏ huyết khối động mạch phổi. Trong quá trình tim phổi nhân tạo, một cục máu đông nội mạc hình thành và bong ra dọc theo hệ động mạch phổi trong một chu trình phức tạp hơn phẫu thuật lấy cục nghẽn ở giai đoạn cấp tính. Quy trình này chữa khỏi chứng tăng áp động mạch phổi ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân và phục hồi chức năng tim phổi; tỷ lệ tử vong do phẫu thuật ở các trung tâm có khối lượng công việc lớn là < 5% (23). Nong mạch phổi bằng bóng là một phương án an thiệp khác. Thủ thuật này chỉ nên được thực hiện tại các trung tâm chuyên sâu cho những bệnh nhân có triệu chứng không đủ điều kiện để thực hiện thủ thuật cắt bỏ áo trong động mạch. Riociguat đã cải thiện khả năng tập thể dục và sức cản mạch máu phổi ở những bệnh nhân không phải là ứng cử viên phẫu thuật hoặc những bệnh nhân có tỷ lệ nguy cơ/lợi ích quá cao (13). Macitentan cũng đã chứng minh cải thiện về sức cản mạch máu phổi, thử nghiệm đi bộ 6 phút và nồng độ NT-proBNP ở những bệnh nhân không thể phẫu thuật được do tăng áp động mạch phổi mạn tính do thuyên tắc huyết khối (24). Macitentan cũng đã chứng minh được độ an toàn khi sử dụng phối hợp với các liệu pháp PAH khác, bao gồm riociguat (25).

Bệnh nhân tăng áp động mạch phổi có bệnh hồng cầu hình liềm - đòi hỏi điều trị tích cực bằng cách sử dụng hydroxyurea, chelation sắt và oxy hỗ trợ. Ở những bệnh nhân có triệu chứng với sức cản của mạch phổi tăng kèm theo áp lực bít của động mạch phổi bình thường được xác nhận bằng thông tim phải (tương tự như sinh lý bệnh tăng áp động mạch phổi), liệu pháp giãn mạch phổi chọn lọc (bằng epoprostenol hoặc thuốc đối kháng thụ thể endothelin) có thể được cân nhắc sử dụng. Sildenafil làm tăng tần suất các cơn đau ở bệnh nhân hồng cầu hình liềm, vì vậy chỉ nên sử dụng chúng khi bệnh nhân có các cơn tắc mạch giới hạn và đang điều trị bằng hydroxyurea hoặc điều trị truyền máu.

Tài liệu tham khảo về điều trị

1. 1. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 334(5):296–301, 1996. doi: 10.1056/NEJM199602013340504

2. 2. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al: Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 2522-33, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503184

3. 3. Guignabert C, Savale L, Boucly A, et al: Serum and Pulmonary Expression Profiles of the Activin Signaling System in Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 147(24):1809–1822, 2023. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061501

4. 4. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 384(13):1204–1215, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2024277

5. 5. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al: Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 388(16):1478–1490, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2213558

6. 6. Pullamsetti SS, Sitapara R, Osterhout R, et al: Pharmacology and Rationale for Seralutinib in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Int J Mol Sci 24(16):12653, 2023. doi:10.3390/ijms241612653

7. 7. Frantz RP, McLaughlin VV, Sahay S, et al: Seralutinib in adults with pulmonary arterial hypertension (TORREY): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Respir Med 12(7):523–534, 2024. doi:10.1016/S2213-2600(24)00072-9

8. 8. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al: 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension [published correction appears in Eur Heart J. Ngày 17 tháng 4 năm 2023;44(15):1312. doi: 10.1093/eurheartj/ehad005]. Eur Heart J 2022;43(38):3618-3731. doi:10.1093/eurheartj/ehac237

9. 9. Chin KM, Sitbon O, Doelberg M, et al: Three- versus two-drug therapy for patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 78(14):1393–1403, 2021. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.057

10. 10. Maron BA: Revised Definition of Pulmonary Hypertension and Approach to Management: A Clinical Primer. J Am Heart Assoc 12(8):e029024, 2023. doi:10.1161/JAHA.122.029024

11. 11. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al: Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 834-44, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413687

12. 12. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al: Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369(9):809–818, 2013. doi:10.1056/NEJMoa1213917

13. 13. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al: Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369(4): 330-340, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1209655

14. 14. White RJ, Jerjes-Sanchez C, Bohns Meyer GM, et al: Combination therapy with oral treprostinil for pulmonary arterial hypertension. A double-blind placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 201(6):707–717, 2020. doi: 10.1164/rccm.201908-1640OC

15. 15. Tamura Y, Channick RN: New paradigm for pulmonary arterial hypertension treatment. Curr Opin Pulm Med 22(5): 429-33, 2016. doi: 10.1097/MCP.0000000000000308

16. 16. McLaughlin VV, Channick R, Chin K, et al: Effect of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: Results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol 65 (suppl): A1538, 2015.

17. 17. McLaughlin VV, Channick R, De Marco T, et al: Results of an expert consensus survey on the treatment of pulmonary arterial hypertension with oral prostacyclin pathway agents. Chest 157(4):955–965, 2020. doi: 10.1016/j.chest.2019.10.043

18. 18. Condon DF, Nickel NP, Anderson R, et al: The 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension: what's old is new. F1000Research 8:F1000 Faculty Rev-888, 2019. doi: 10.12688/f1000research.18811.1

19. 19. Hendriks PM, Staal DP, van de Groep LD, et al: The evolution of survival of pulmonary arterial hypertension over 15 years. Pulm Circ 12(4):e12137, 2022. doi:10.1002/pul2.12137

20. 20. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, et al: Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 384(4):325–334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2008470

21. 21. Nathan SD, Behr J, Collard HR, et al: Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 7(9):780–790, 2019. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30250-4

22. 22. Sahay S, Channick R, Chin K, et al: Macitentan in pulmonary hypertension (PH) due to chronic lung disease: Real-world evidence from OPUS/OrPHeUS. J Heart Lung Trans 40 (4) [Suppl]: S105-S106, 2021.

23. 23. Hoeper MM, Madani MM, Nakanishi N, Meyer B, Cebotari S, Rubin LJ: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2(7):573–582, 2014. doi:10.1016/S2213-2600(14)70089-X

24. 24. Ghofrani HA, Simonneau G, D'Armini AM, et al: Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 5(10):785–794, 2017. doi:10.1016/S2213-2600(17)30305-3

25. 25. Channick R, McLaughlin V, Chin K, et al: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Trải nghiệm thực tế với macitentan. J Heart Lung Trans 38(4) [suppl]: S483, 2019. doi: https://www.jhltonline.org/article/S1053-2498(19)31231-8/fulltext

Tài liệu tham khảo về tiên lượng

1. 1. Hendriks PM, Staal DP, van de Groep LD, et al: The evolution of survival of pulmonary arterial hypertension over 15 years. Pulm Circ 12(4):e12137, 2022. doi:10.1002/pul2.12137

2. 2. McGoon MD, Miller DP: REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension registry. Eur Respir Rev 21(123):8–18, 2012. doi:10.1183/09059180.00008211