Nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh

Nhiễm khuẩn sơ sinh sớm thường do hậu quả nhiễm trùng từ trong tử cung. Hầu hết trẻ sơ sinh có các triệu chứng trong vòng 6 giờ sau sinh.

Phần lớn các trường hợp do Streptococcus nhóm B (GBS) và vi khuẩn Gram âm ở ruột (chủ yếu là Escherichia coli) gây ra. Nuôi cấy âm đạo hoặc trực tràng của phụ nữ đủ tháng có thể cho thấy tỷ lệ nhiễm GBS lên đến 35%. Ít nhất 35% trẻ sơ sinh của những bà mẹ đó có mang GBS. Thống kê cho thấy trẻ có mang mật độ vi khuẩn cao có tăng nguy cơ nhiễm lên 40 lần. Mặc dù chỉ 1/100 số trẻ sơ sinh Streptococcus nhóm B tiến triển nhiễm bệnh, tuy nhiên, > 50% số trẻ này sẽ biểu hiện bệnh trong 6 giờ đầu của cuộc đời. Nhiễm Haemophilus influenzae không định type cũng được xác định ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ sơ sinh non tháng.

Các trường hợp khác có xu hướng do trực khuẩn đường ruột gram âm gây ra (ví dụ, các chủng Klebsiella) và một số sinh vật gram dương (Listeria monocytogenes, enterococci [ví dụ, Enterococcus faecalis, E. faecium], liên cầu khuẩn nhóm D [ví dụ, Streptococcus bovis], liên cầu tan huyết alpha và tụ cầu). Ngoài ra, S. pneumoniae, H. influenzae nhóm b, và, ít phổ biến hơn, Neisseria meningitidis gần như không gặp. Bệnh lậu không triệu chứng đôi khi xảy ra trong thai kỳ, do đó N. gonorrhoeae có thể hiếm khi là một mầm bệnh.

Nhiễm khuẩn sơ sinh muộn thường do nhiễm từ môi trường ( xem Nhiễm trùng mắc phải trong bệnh viện ở trẻ sơ sinh). Staphylococci chiếm từ 30 đến 60% trường hợp nhiễm khuẩn sơ sinh muộn và thường xảy ra do can thiệp thủ thuật (đặc biệt thủ thuật xâm lấn mạch máu). E. coli là một nguyên nhân quan trọng của nhiễm trùng huyết muộn, đặc biệt ở trẻ nhẹ cân. Phân lập Enterobacter cloacae hoặc là Cronobacter sakazakii (trước đây là Enterobacter sakazakii) từ máu hoặc dịch não tủy có thể là do tình trạng nhiễm khuẩn từ thức ăn. Nhiễm khuẩn hô hấp từ các dụng cụ và chăm sóc thở máy có thể phát triển thành dịch bệnh do Pseudomonas aeruginosa gây viêm phổi bệnh viện hoặc nhiễm khuẩn huyết.

Mặc dù xét nghiệm sàng lọc và dự phòng kháng sinh trong đẻ đối với nhóm liên cầu nhóm B đã làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm trùng sớm do GBS, tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm trùng muộn do GBS vẫn không thay đổi, điều này phù hợp với giả thuyết nhiễm khuẩn sơ sinh muộn thường do môi trường.

Vai trò của vi khuẩn kị khí (đặc biệt Bacteroides fragilis) trong nhiễm khuẩn huyết khởi phát muộn vẫn còn chưa rõ ràng, mặc dù nhiễm khuẩn huyết do Bacteroides có nguy cơ tử vong cao.

Chủng Candida là những nguyên nhân quan trọng gây nhiễm trùng huyết muộn, xảy ra ở 12% tới 18% trẻ nhẹ cân.

Một số bệnh nhiễm trùng do virus (ví dụ, herpes simplex lan tỏa, enterovirus, adenovirus, vi rút hợp bào hô hấp) có thể biểu hiện như nhiễm trùng huyết khởi phát sớm hoặc khởi phát muộn.

Một số yếu tố chu sinh và sinh sản của bà mẹ làm tăng nguy cơ, đặc biệt là nhiễm trùng sơ sinh sớm, như sau:

• Vỡ màng ối sớm (PROM) xảy ra ≥ 18 giờ trước khi sinh

• Mẹ viêm ối - màng ối (thường xuất hiện như mẹ sốt trước hoặc trong khi sinh với tăng bạch cầu máu, nhịp tim nhanh, đờ tử cung, và/hoặc dịch ối mùi hôi)

• Mang GBS (Liên cầu nhóm B)

• Sinh non

Lây lan qua đường máu và qua nhau thai xảy ra khi lây truyền một số tác nhân gây bệnh do vi rút (ví dụ: rubella, cytomegalovirus), động vật nguyên sinh (ví dụ, Toxoplasma gondii) và treponemal (ví dụ Treponema pallidum) Một số vi khuẩn gây bệnh (ví dụ, L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) một số trường hợp có thể lây nhiễm qua bánh rau, nhưng phần lớn là do nhiễm trùng ngược dòng từ cổ tử cung lên và do khi trẻ đi qua đường sinh dục có mang vi khuẩn của mẹ trong cuộc đẻ.

Mặc dù mật độ vi khuẩn mang ở bà mẹ có liên quan trực tiếp đến nguy cơ bệnh xâm lấn ở trẻ sơ sinh, nhưng nhiều bà mẹ có mật độ mang vi khuẩn thấp lại sinh ra trẻ sơ sinh có mật độ mang vi khuẩ cao, vì vậy chúng có nguy cơ cao nhiễm bệnh. Nước ối có phân su hoặc nhiều chất gây có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của Streptococcus nhóm B và E. coli. Hơn nữa, một vài sinh vật trong khoang âm đạo của mẹ có thể tăng nhanh sau vỡ ỗi sớm (PROM), có thể góp phần lây truyền ngược dòng. Các sinh vật nhiễm vào máu thông qua thai nhi hít hoặc nuốt nước ối bị ô nhiễm, dẫn đến nhiễm khuẩn huyết.

Nhiễm trùng ngược dòng thể giúp giải thích nhiễm trùng cao ở trẻ sơ sinh có vỡ ối sớm, viêm phần phụ (viêm ối có liên quan đến nhiễm trùng huyết sơ sinh hơn là viêm ở trung tâm bánh rau), trẻ sinh đôi nằm gần đường sinh dục của mẹ ở có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn, nhiễm vi khuẩn của nhiễm trùng sơ sinh sớm và phản ánh hệvi khuẩn của khoang âm đạo của người mẹ.

Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất trong nhiễm trùng huyết sơ sinh khởi phát muộn là

• Sinh non

Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm

• Sử dụng catheter nội mạch kéo dài

• Bệnh liên quan (có thể,chỉ là một dấu hiệu cho việc sử dụng thủ tục xâm lấn)

• Sử dụng kháng sinh không phù hợp (tăng vi khuẩn kháng thuốc)

• Nằm viện kéo dài

• Thiết bị bị ô nhiễm hoặc dung dịch tiêm truyền hoặc cho ăn.

Các vi khuẩn Gram dương (ví dụ, coagulase-negative staphylococci và Staphylococcus aureus) có thể từ môi trường hoặc da của bệnh nhân. Các vi khuẩn Gram âm thường xuất phát từ hệ vi khuẩn nội sinh của bệnh nhân, có thể đã bị thay đổi do sử dụng kháng sinh trước đó hoặc do các vi khuẩn kháng thuốc chuyển từ bàn tay của nhân viên chăm sóc (phương tiện lây lan chính) hoặc thiết bị bị ô nhiễm. Do đó, các nguy cơ làm tăng khả năng nhiễm với các vi khuẩn này (ví dụ, đông người, nhân viên y tá không đầy đủ, không rửa tay, rửa tay không đúng) dẫn đến tỷ lệ nhiễm trùng bệnh viện cao hơn.

Các yếu tố nguy cơ nhiễm chủng Candida bao gồm sử dụng catheter đường tĩnh mạch trung tâm kéo dài (> 10 ngày), dung dịch dưỡng tĩnh mạch, sử dụng kháng sinh phổ rộng (đặc biệt là cephalosporin thế hệ thứ 3) và bệnh lý đường ruột.

Nhiễm trùng ban đầu có thể xảy ra ở đường tiểu, viêm xoang, tai giữa, viêm phổi hoặc đường tiêu hoá, và sau đó có thể lan truyền màng não, thận, xương, khớp, phúc mạc và da.

Tổng số bạch cầu và số lượng tuyệt đối của các dòng bạch cầu ở trẻ sơ sinh là yếu tố dự báo kém của nhiễm trùng huyết sớm khởi phát. Tuy nhiên, tỷ lệ tăng trưởng chưa trưởng thành: tổng số bạch cầu đa hạt nhân > 0,16 là có giá trị chẩn đoán, và các giá trị dưới ngưỡng này có một giá trị tiên đoán âm tính cao. Tuy nhiên, tính đặc hiệu là thấp; đến 50% trẻ sơ sinh đủ tháng có tăng tỷ lệ. Các giá trị thu được sau 6 giờ tuổi có nhiều khả năng là bất thường và có giá trị lâm sàng so với những kết quả thu được ngay sau khi sinh.

Số lượng tiểu cầu có thể giảm vài giờ đến ngày khởi trước khi khởi phát nhiễm trùng trên lâm sàng nhưng thường vẫn tăng sau khi trẻ hồi phục một ngày. Sự giảm này đôi khi đi kèm với những thay đổi khác của DIC (ví dụ như tăng sản phẩm giáng hóa fibrin, giảm fibrinogen, kéo dài tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế [INR]). Với những thay đổi này, số lượng tiểu cầu thường không hữu ích trong việc đánh giá một trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết.

Do có một lượng lớn vi khuẩn lưu thông trong máu nên đôi khi có thể được nhìn thấy vi khuẩn trong các bạch cầu hạt đa nhân bằng cách sử dụng chất nhuộm Gram, màu xanh methylene, hoặc chất tẩy crôm acridine với hệ đệm.

Bất kể kết quả của công thức máu hoặc dịch não tủy, tất cả trẻ sơ sinh có nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết (bệnh nhân không ổn định, sốt hoặc hạ thân nhiệt), kháng sinh nên được chỉ định ngay sau khi nuôi cấy (ví dụ như máu và hay dịch não tủy nếu có thể).

Có nguy cơ gia tăng tình trạng thiếu oxy trong một lần chọc dò thắt lưng (LP) ở những trẻ sơ sinh thiếu oxy máu Có nguy cơ gia tăng tình trạng thiếu oxy trong một lần chọc dò thắt lưng (LP) ở những trẻ sơ sinh thiếu oxy máu Tuy nhiên, LP nên được thực hiện ở trẻ sơ sinh có nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết ngay khi tình trạng lâm sàng của trẻ cho phép thực hiện (xem thêm Chẩn đoán trong phần Viêm màng não do vi khuẩn ở trẻ sơ sinh). Cung cấp Oxygen được cho trước và trong suốt quá trình LP để ngăn tình trạng thiếu oxy. Vì viêm phổi GBS biểu hiện trong ngày đầu tiên của cuộc đời có thể bị nhầm lẫn với hội chứng suy hô hấp, LP thường được thực hiện thường xuyên ở trẻ sơ sinh bị nghi là có các bệnh này.

Các mạch rốn có thể bị nhiễm khuẩn từ các vi khuẩn ở trên gốc rốn, đặc biệt là sau một vài giờ, do đó việc nuôi cấy máu từ catheter tĩnh mạch rốn có thể không đáng tin cậy. Do đó, cần lấy máu để nuôi cấy bằng mạch ngoại biên, tốt hơn là ở 2 vị trí. Mặc dù, việc chuẩn bị da tối ưu để thực hiện trước khi nuôi cấy máu ở trẻ sơ sinh không được xác định, bác sĩ lâm sàng có thể dùng dung dịch chứa iốt và phải để cho vùng da khô hoàn toàn sau sát khuẩn. Ngoài ra, máu được lấy ngay sau khi đặt catheter động mạch rốn cũng có thể được sử dụng cho nuôi cấy nếu cần.

Máu nên được nuôi cấy cho cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí. Tuy nhiên, lượng máu tối thiểu cho mỗi chai nuôi cấy máu là 1,0 mL; nếu < 2 mL thu được, tất cả nên được đặt trong một chai hiếu khí duy nhất. Nếu nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết do catheter, mẫu vật nuôi cần được lấy thông qua catheter cũng như ngoại biên. Trong > 90%mẫu nuôi cấy máu vi khuẩn dương tính sẽ mọc trong vòng 48 giờ ủ mẫu Dữ liệu về nuôi cấy mao mạch không đủ để đề khuyến cáo dùng phương pháp này.

Chủng Candida có thể mọc trên đĩa nuôi cấy máu và trên các đĩa thạch máu, nhưng nếu nghi ngờ có nấm khác thì nên sử dụng phương pháp nuôi cấy nấm. Đối với các loài nấm khác Candida, nuôi cấy máu nấm có thể cần từ 4 đến 5 ngày ủ bệnh trước khi trở nên dương tính và có thể âm tính ngay cả khi bệnh lan truyền rõ rệt. Bằng chứng về sự mang các tác nhân này (trong miệng hoặc phân hoặc trên da) có thể hữu ích trước khi có kết quả nuôi cấy. Trẻ sơ sinh bị nấm máu cần được thực hiện LP để xác định viêm màng não do nấm. Soi đáy mắt với đồng tử được giãn tốt để xác định có viêm thị giác do nấm Siêu âm thận cũng cần được làm để loại trừ nguy cơ nấm tại thận với hình ảnh u nấm (fugal ball). Siêu âm thận cũng cần được làm để loại trừ nguy cơ nấm tại thận với hình ảnh u nấm (fugal ball)

Xét nghiệm nước tiểu là cần thiết chỉ để đánh giá nhiễm khuẩn huyết muộn. Nên lấy nước tiểu qua đặt ống thông bàng quang hoặc chọc hút trên xương mu, không lấy mẫu qua túi nước tiểu. Mặc dù chỉ có kết quả cấy là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán, một số chỉ số như ≥ 5 bạch cầu/trường năng lượng cao hoặc thấy bất kỳ vi sinh vật nào trong một mẫu soi là bằng chứng của nhiễm trùng đường tiểu (UTI). Không có bạch cầu trong nước tiểu không loại trừ nhiễm trùng đường tiểu.

Nhiều xét nghiệm thường có bất thường trong nhiễm khuẩn huyết và đã được đánh giá là dấu hiệu sớm. Tuy nhiên, hầu hết độ nhạy của các xét nghiệm có xu hướng thấp cho đến khi nhiễm trùng rõ ràng sau đó trong bệnh tật, và độ đặc hiệu cũng không thật sự cao. Các chất chỉ điểm sinh học không được coi là hữu ích để xác định thời điểm bắt đầu dùng kháng sinh cho nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh vì giá trị tiên lượng dương tính kém, nhưng chúng có thể có vai trò bổ trợ trong việc xác định thời điểm có thể chấp nhận ngừng kháng sinh nếu kết quả nuôi cấy vẫn âm tính trong trường hợp nghi ngờ nhiễm trùng huyết khởi phát sớm.

Các chất phản ứng giai đoạn cấp tính là các protein được sản xuất bởi gan dưới ảnh hưởng của IL-1 khi có hiện tượng viêm. Loại có được nghiên cứu nhiều nhất trong số này là protein phản ứng C định lượng (CRP). Nồng độ ≥ 1 mg/dL (9,52 nmol/L) (đo bằng nephelometryh - kỹ thuật miễn dịch học) thường được coi là bất thường. Nồng độ cao xảy ra trong vòng 6 đến 8 giờ phát triển nhiễm trùng huyết và đạt đỉnh sau 1 ngày. Độ nhạy của định lượng protein phản ứng C cao hơn nếu đo sau 6 đến 8 giờ sau sinh. Hai giá trị bình thường thu được ở 8 giờ đến 24 giờ sau khi sinh và sau 24 giờ sau có một giá trị tiên đoán âm tính cao đến 99,7%.

Procalcitonin đang được nghiên cứu như là một chất phản ứng giai đoạn cấp tính đối với nhiễm trùng huyết sơ sinh. Mặc dù procalcitonin có độ nhạy cao hơn protein phản ứng C, nhưng độ đặc hiêu thì thấp hơn (1). Sự kết hợp của các chất chỉ điểm sinh học bao gồm procalcitonin và protein phản ứng C có thể hữu ích hơn để xác định thời gian dùng kháng sinh (2).

1. 1. Pontrelli G, De Crescenzo F, Buzzetti R, et al: Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: A meta-analysis. BMC Infect Dis 17(1):302, 2017. doi: 10.1186/s12879-017-2396-7

2. 2. Stocker M, van Herk W, El Helou S, et al: C-reactive protein, procalcitonin, and white blood count to rule out neonatal early-onset sepsis within 36 hours: A secondary analysis of the neonatal procalcitonin intervention study. Clin Infect Dis 73(2):e383–e390, 2021. doi: 10.1093/cid/ciaa876

Xem bảng: Khuyến cáo liều đề nghị của một số thuốc kháng sinh dùng đường tĩnh mạch ở trẻ sơ sinh.

Trong nhiễm trùng huyết khởi phát sớm, điều trị ban đầu nên bao gồm ampicillin cộng với một aminoglycoside (xem bảng Liều lượng aminoglycoside chọn lọc khuyến nghị cho trẻ sơ sinh). Cefotaxime có thể được thêm vào hoặc được thay thế cho aminoglycoside nếu nghi ngờ bị viêm màng não do vi khuẩn gram âm. Kháng sinh có thể được thay đổi ngay khi xác định được vi sinh vật gây bệnh.

Trong nhiễm trùng huyết khởi phát muộn, trẻ sơ sinh trước đó được nhận vào cộng đồng bị nhiễm trùng huyết khởi phát muộn cũng nên được điều trị bằng ampicillin cộng với gentamicin hoặc ampicillin cộng với cefotaxime. Nếu nghi ngờ viêm màng não do vi khuẩn gram âm, có thể dùng ampicillin, cefotaxime và aminoglycoside. Trong nhiễm trùng sơ sinh muộn do nhiễm khuẩn bệnh viện, điều trị ban đầu nên bao gồm vancomycin (có hoạt tính kháng S. aureus kháng methicilin; xem bảng Liều vancomycin cho trẻ sơ sinh) cộng với một aminoglycosid. Nếu nghi ngờ nhiễm P. aeruginosa chỉ định ceftaidime, cefepime, hoặc piperacillin/tazobactam có thể được sử dụng bổ sung hoặc thay cho aminoglycoside tùy thuộc vào sự nhạy cảm của vi khuẩn theo từng đơn vị.

Đối với trẻ sơ sinh đã điều trị trước đó với một đợt aminoglycoside từ 7 đến 14 ngày cần được điều trị, cần xem xét một loại aminoglycosid khác hoặc cephalosporin thế hệ 3.

Nếu nghi ngờ tụ cầu không đông huyết tương (coagulase-negative staphylococci) ở các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như vị trí đặc catherer bị sưng kéo dài > 72 giờ hoặc được phân lập từ máu hoặc chất dịch vô trùng bình thường khác và được coi là mầm bệnh, liệu pháp ban đầu cho nhiễm trùng huyết khởi phát muộn nên bao gồm vancomycin. Tuy nhiên, nếu vi khuẩn nhạy cảm với nafcillin, cefazolin hoặc nafcillin, có thể dùng thay thế cho vancomycin. Việc loại nguồn mang bệnh như vị trí catheter bị sưng nề là cần thiết để điều trị nhiễm trùng. Ngoài ra, coagulase-negative staphylococci có thể được bảo vệ bằng một màng sinh học (lớp phủ bảo vệ ngăn cách vi khuẩn với catheter).

Bởi vì Candida có thể mất từ 2 đến 3 ngày để phát triển trong nuôi cấy máu, việc bắt đầu điều trị amphotericin B deoxycholate theo kinh nghiệm và loại bỏ catheter nhiễm bệnh trước khi csoo kết quả cấy mới có thể cứu sống bệnh nhân.

Truyền máu đã được sử dụng cho trẻ sơ sinh nặng (đặc biệt là hạ huyết áp và toan chuyển hóa). Với hiệu quả làm tăng lượng globulin tuần hoàn, làm giảm lượng endotoxin tuần hoàn, tăng mức hemoglobin (với mức 2,3-diphosphoglycerate cao hơn) và cải thiện tưới máu. Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nào được tiến hành.

Plasma tươi đông lạnhcó thể giúp cải thiện sự thiếu hụt opsonin với độc tố ruột của Ecolo ở trẻ sơ sinh cân nặng thấp, tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đối chứng nào được công bố và các nguy cơ liên quan đến truyền máu phải được xem xét.

Truyền bạch cầu (Granulocyte transfusion) xem Các bạch cầu) đã được sử dụng ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết và giảm bạch cầu hạt nhân tuy nhiên, kết quả cho thấy không cải thiện được kết quả một cách thuyết phục.

Các yếu tố kích thích quần thể tái tổ hợp (G-CSF)-yếu tố kích thích hoạt hóa bạch cầu hạt [GM-CSF]- yếu tố hoạt hóa thực bào đã làm tăng số lượng và chức năng bạch cầu trung tính ở trẻ sơ sinh có giả định làm cải thiện tình trạng nhiễm trùng nhưng thức tế chưa có hiệu quả ở mọi trẻ sơ sinh có giảm bạch cầu nặng; cần phải được nghiên cứu thêm.

Tất cả phụ nữ mang thai nên được sàng lọc để tìm vi khuẩn GBS vào cuối thai kỳ bằng cách sử dụng cả nuôi cấy dịch âm đạo và trực tràng.

Phụ nữ có kết quả sàng lọc GBS dương tính nên được điều trị dự phòng kháng sinh trong chuyển dạ trừ khi có chỉ định mổ đẻ trước khi chuyển dạ và trước khi vỡ ối.

Phụ nữ có kết quả sàng lọc GBS âm tính nên được chỉ định dùng kháng sinh trong chuyển dạ nếu tiền sử họ đã sinh một đứa trẻ sơ sinh bị bệnh GBS.

Những phụ nữ không rõ tình trạng nhiễm GBS (ví dụ, vì không được kiểm tra hoặc kết quả không có) nên dùng kháng sinh trong chuyển dạ nếu ≥ 1 trong số các yếu tố sau:

• < 37 tuần tuổi thai

• Vỡ ối kéo dài ≥ 18 giờ

• Nhiệt độ ≥ 38°C

• Có thể xảy ra nếu có sàng lọc GBS dương tính trong lần mang thai trước đó

Những phụ nữ được sàng lọc GBS dương tính trong một lần mang thai có 50% xác suất nhiễm GBS trong lần mang thai tiếp theo (4).

Kháng sinh thường được sử dụng bao gồm penicillin, ampicillin hoặc cefazolin và nên cho dùng tĩnh mạch trong thời gian ≥ 4 giờ trước khi sinh. Sự lựa chọn kháng sinh nên tính đến các mô hình kháng kháng sinh của GBS ở từng nơi.

1. 1. Brady MT, Polin RA: Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis. Pediatrics 132:166-8, 2013. doi: 10.1542/peds.2013-1310

2. 2. Polin RA and the Committee on Fetus and Newborn: Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis Pediatrics 129:1006-1015, 2012. doi: 10.1542/peds.2012-0541

3. 3. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al: Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns ≥ 34 weeks' gestation. Khoa nhi 133(1):30-36, 2014. doi: 10.1542/peds.2013-1689. Clarification and additional information. Khoa nhi 134(1):193, 2014.

4. 4. Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al: Management of infants at risk for group B streptococcal disease. Pediatrics 144(2):e20191881, 2019. doi: 10.1542/peds.2019-1881