Sinh lý học chu sinh

(Xem thêm Thiếu máu chu sinh.)

Quá trình tạo hồng cầu ở thai nhi diễn ra ở túi noãn hoàng từ tuần thứ 2 đến tuần thứ 10 của thai kỳ; ở gan, là nơi tạo hồng cầu chính, cho đến khoảng tuần thứ 18; và ở tủy xương bắt đầu từ khoảng tuần thứ 18 và trở thành nơi tạo hồng cầu chính vào tuần thứ 30. Tạo máu ngoài tủy dưới da, bao gồm tạo hồng cầu, có thể được quan sát thấy ở trẻ sơ sinh mắc các tình trạng gây thiếu máu nghiêm trọng (ví dụ: nhiễm trùng bẩm sinh, thiếu máu tan máu) (1).

Ở trong tử cung, sản xuất hồng cầu được kiểm soát hoàn toàn bởi erythropoietin của thai nhi tại gan; erythropoietin mẹ không qua nhau thai. Hồng cầu của thai nhi có khoảng 55% đến 90% hemoglobin thai nhi (hemoglobin F hoặc HbF), có ái lực oxy cao hơn hemoglobin của người lớn. Kết quả là, sự chênh lệch nồng độ oxy cao được duy trì trên khắp nhau thai, dẫn đến việc vận chuyển oxy từ mẹ đến tuần hoàn thai nhi được thuận lợi.

Sau khi sinh, ái lực oxy tăng lên này trở nên kém hữu ích hơn; hemoglobin của thai nhi vận chuyển oxy đến các mô chậm hơn, điều này có thể gây hại cho trẻ sơ sinh mắc bệnh phổi hoặc tim nặng và hạ oxy máu. Sự chuyển đổi từ huyết sắc tố bào thai sang huyết sắc tố người trưởng thành bắt đầu trước khi sinh; khi đẻ, vị trí sản xuất erythropoietin thay đổi từ gan sang các tế bào quanh ống thận với cơ chế chưa rõ ràng. Sự gia tăng đột ngột của PaO2 từ khoảng 25 mm Hg đến 30 mm Hg ở thai nhi lên 90 mm Hg đến 95 mm Hg ngay sau khi sinh khiến nồng độ erythropoietin trong huyết thanh giảm và quá trình sản sinh ra hồng cầu ngừng lại trong khoảng thời gian từ khi sinh ra cho đến khoảng 6 tuần tuổi đến 8 tuần tuổi, gây ra tình trạng thiếu máu sinh lý và góp phần gây ra tình trạng thiếu máu ở trẻ sinh non trong quần thể cụ thể đó. Tình trạng giảm sinh lý này của các hồng cầu lưu thông kích thích tủy xương sản sinh ra các hồng cầu, hiện được điều chỉnh bởi erythropoietin từ thận, và do đó, tình trạng thiếu máu sinh lý thường không cần bất kỳ phương pháp điều trị nào.

Các hồng cầu của thai nhi bị lão hóa hoặc bị hư hỏng được loại bỏ khỏi tuần hoàn của thai nhi và tuần hoàn của mẹ bằng các tế bào lưới nội mô, chủ yếu là các đại thực bào. Những tế bào này chuyển đổi heme thành bilirubin (1 g hemoglobin tạo ra 35 mg bilirubin). Bilirubin này gắn kết với albumin và được vận chuyển đến gan, ở đây, nó được chuyển vào các tế bào gan. Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) sau đó liên hợp bilirubin với axit uridine diphosphoglucuronic để tạo thành bilirubin liên hợp (bilirubin diglucuronide), được tiết ra tích cực vào các ống dẫn mật. (1).

Bilirubin của thai nhi chủ yếu được đào thải khỏi hệ tuần hoàn bằng cách truyền qua nhau thai vào huyết tương của mẹ thông qua sự chênh lệch nồng độ. Gan mẹ sau đó sẽ kết hợp và bài tiết bilirubin thai nhi.

Tuy nhiên, gan của thai nhi có mức UGT tương đối thấp (không phát hiện được ở tuần thứ 20 của thai kỳ, < 10% mức của người lớn lúc sinh) (2, 3). Bilirubin liên hợp trong thai nhi sẽ đi vào phân su trong đường tiêu hóa nhưng không thể đào thải ra khỏi cơ thể trong tử cung vì thai nhi không đi ngoài bình thường. Enzym beta-glucuronidase, hiện diện ở viền bàn chải lòng ruột non của thai nhi, được giải phóng vào lòng ruột, ở đây, nó khử liên hợp glucuronide của bilirubin; bilirubin tự do (không liên hợp) sau đó được tái hấp thu từ đường ruột và trở lại hệ tuần hoàn của thai nhi.

Khi sinh ra, kết nối nhau thai bị chấm dứt và gan của trẻ sơ sinh tiếp tục hấp thụ, liên hợp và bài tiết bilirubin vào mật để có thể đào thải qua phân. Tuy nhiên, do trẻ sơ sinh có nồng độ UGT thấp và thiếu vi khuẩn đường ruột thích hợp để oxy hóa bilirubin thành urobilinogen trong ruột nên bilirubin không biến đổi vẫn nằm trong phân, tạo nên màu vàng tươi đặc trưng. Ngoài ra, đường tiêu hóa ở trẻ sơ sinh (giống như của thai nhi) có chứa beta-glucuronidase, nó sẽ chuyển một số bilirubin kết hợp thành dạng tự do.

Cho trẻ ăn gợi lại phản xạ dạ dày ruột, và bilirubin được bài tiết qua phân trước đó hầu hết có thể mất liên hợp và bị tái hấp thu. Tuy nhiên, ở nhiều trẻ sơ sinh, bilirubin không liên hợp được tái hấp thu và đưa trở lại tuần hoàn từ lòng ruột (tuần hoàn ruột gan của bilirubin), góp phần gây ra tình trạng tăng bilirubin sinh lý và vàng da. Hematocrit tăng và tuổi thọ của các hồng cầu ngắn hơn ở trẻ sơ sinh dẫn đến tăng sản xuất bilirubin và cũng góp phần gây tăng bilirubin máu sinh lý.

(Xem thêm Cấu trúc và chức năng gan và Tăng bilirubin máu ở trẻ sơ sinh.)

Chức năng miễn dịch của thai nhi phát triển trong suốt thời kỳ mang thai. Hầu hết các cơ chế miễn dịch không hoạt động đầy đủ ngay cả ở trẻ đủ tháng. Vì vậy, tất cả trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ đều bị suy giảm miễn dịch so với người lớn và có nguy cơ bị nhiễm trùng cao. Ở trẻ sinh non, tuổi thai càng sớm thì chức năng miễn dịch càng kém. Nguy cơ nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh tăng lên do mẹ bị bệnh, căng thẳng ở trẻ sơ sinh và dùng thuốc (ví dụ: thuốc ức chế miễn dịch, thuốc chống co giật). Đáp ứng miễn dịch giảm ở trẻ sơ sinh cũng có thể dẫn đến tình trạng không sốt hoặc không có các dấu hiệu lâm sàng tại chỗ (ví dụ: viêm màng não) ở một số bệnh nhiễm trùng.

Ở bào thai, các tế bào thực bào hiện diện ở giai đoạn phát triển của túi noãn hoàng rất quan trọng đối với phản ứng viêm chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn và nhiễm trùng do nấm. Bạch cầu hạt có thể được xác định trong tháng thứ hai của thai kỳ và bạch cầu đơn nhân có thể được xác định trong tháng thứ tư của thai kỳ. Mức độ chức năng của những tế bào này tăng theo tuổi thai nhưng vẫn còn thấp khi đủ tháng.

Khi sinh ra, đa cấu trúc của bạch cầu trung tính là bình thường, nhưng ở hầu hết trẻ sơ sinh, hóa chất trung gian của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân giảm do bất thường nội sinh của sự di chuyển tế bào và bám dính lên bề mặt. Các thiếu hụt chức năng này rõ rệt hơn ở trẻ sinh non.

Vào khoảng tuần thứ 14 của thai kỳ, tuyến ức vẫn hoạt động, và các tế bào gốc tạo máu sản xuất ra tế bào lympho tích tụ trong tuyến ức để phát triển. Cũng vào khoảng 14 tuần, tế bào T có mặt trong gan và lách của thai nhi, cho thấy các tế bào T trưởng thành được hình thành ở các cơ quan lympho ngoại biên thứ phát ở tuổi này. Tuyến ức hoạt động mạnh nhất trong quá trình phát triển của bào thai và trong giai đoạn sớm sau sinh. U phát triển nhanh chóng trong tử cung và dễ dàng nhận thấy trên phim chụp X-quang ngực ở trẻ sơ sinh khỏe mạnh, đạt kích thước đỉnh điểm ở độ tuổi 10, sau đó dần dần thoái triển trong nhiều năm.

Số lượng tế bào T trong hệ tuần hoàn của thai nhi tăng dần trong ba tháng thứ thứ hai của thai kỳ và đạt mức gần bình thường vào tuần thứ 30 đến tuần thứ 32 của thai kỳ. Khi sinh ra, trẻ sơ sinh có bạch cầu lympho tương đương so với người lớn. Tuy nhiên, tế bào T sơ sinh không hoạt động hiệu quả như tế bào T người trưởng thành. Ví dụ, tế bào T sơ sinh có thể không đáp ứng đầy đủ các kháng nguyên và có thể không sản sinh cytokine.

Tế bào B có trong tủy xương, máu, gan và lách của bào thai vào tuần thứ 12 của thai kỳ. Lượng rất nhỏ IgM và IgG có thể được phát hiện thấy vào tuần thứ 20 và lượng rất nhỏ IgA có thể được phát hiện thấy vào tuần thứ 30. Vì thai nhi bình thường ở trong môi trường không có kháng nguyên nên chỉ một lượng nhỏ globulin miễn dịch (chủ yếu là IgM) được sản sinh trong tử cung. Nồng độ IgM huyết thanh ở dây rốn tăng cao thường do nhiễm trùng bẩm sinh. Hầu như tất cả IgG của mẹ đều qua nhau thai. Sau 22 tuần thai kỳ, lượng IgG truyền qua nhau thai tăng lên, đạt mức của mẹ hoặc cao hơn khi thai đủ tháng. Do đó, nồng độ IgG lúc sinh ở trẻ non tháng giảm so với nồng độ ở trẻ đủ tháng (1).

Truyền thụ động miễn dịch của mẹ từ IgG qua nhau thai và IgA tiết và các yếu tố kháng khuẩn trong sữa mẹ (ví dụ: IgG, IgA tiết, bạch cầu, protein bổ thể, lysozyme, lactoferrin) bù đắp cho hệ thống miễn dịch chưa trưởng thành của trẻ sơ sinh và mang lại khả năng miễn dịch với nhiều loại vi khuẩn và vi rút. Các yếu tố miễn dịch bảo vệ trong sữa mẹ bao phủ đường tiêu hóa và đường hô hấp trên thông qua mô bạch huyết liên quan đến niêm mạc và làm giảm khả năng xâm nhập vào niêm mạc của các tác nhân gây bệnh đường hô hấp và đường ruột.

Theo thời gian, khả năng miễn dịch thụ động bắt đầu suy yếu, đạt đến một điểm thấp nhất khi đứa trẻ từ 3 đến 6 tháng tuổi. Đặc biệt là trẻ sinh non có thể bị hạ đường huyết nặng trong 6 tháng đầu đời. Đến 1 tuổi, nồng độ IgG tăng lên khoảng một nửa so với nồng độ trung bình của người lớn. IgA, IgM, IgD và IgE không qua nhau thai và vì thế chỉ có thể phát hiện với số lượng nhỏ khi sinh, tăng chậm trong thời thơ ấu. IgG, IgM và IgA đạt đến nồng độ của người lớn vào khoảng từ 5 tuổi đến 10 tuổi (2).

Mặc dù đáp ứng kháng thể với các liều vắc xin ban đầu có thể thấp hơn ở trẻ sinh non so với trẻ đủ tháng, nhưng trẻ sinh non vẫn có thể tạo ra đáp ứng bảo vệ đối với hầu hết các loại vắc xin và cần phải được tiêm chủng theo cùng lịch với trẻ đủ tháng. Tuy nhiên, đối với trẻ sơ sinh có cân nặng < 2 kg lúc sinh, nên áp dụng lịch tiêm chủng khác đối với viêm gan B (xem Vắc xin phòng viêm gan B (HepB) và Nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) ở trẻ sơ sinh) (3, 4).

(Xem thêm Các thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch và Các thành phần phân tử của hệ thống miễn dịch.)

Tuần hoàn của thai nhi được đặc trưng bởi sự phân luồng máu từ phải sang trái xung quanh phổi không được thông khí và được tưới máu tối thiểu thông qua còn ống động mạch (nối động mạch phổi với động mạch chủ) và lỗ bầu dục (nối tâm nhĩ phải và tâm nhĩ trái). Việc phân luồng được thúc đẩy bởi sức cản động mạch phổi cao và sức cản tương đối thấp đối với dòng máu trong tuần hoàn toàn thân và nhau thai. Khoảng 11% tổng lượng tim của thai nhi đi đến phổi trong suốt thời kỳ mang thai, phần còn lại đi trực tiếp vào hệ tuần hoàn toàn thân (1).

Ống động mạch của thai nhi luôn bị mở nhờ PaO2 toàn thân của thai nhi thấp (khoảng 25 mm Hg) cùng với prostaglandin được sản sinh tại chỗ. Lỗ bầu dục luôn bị mở nhờ sự chênh lệch áp suất giữa hai tâm nhĩ: áp suất tâm nhĩ trái tương đối thấp vì có ít máu trở về từ phổi, và áp suất tâm nhĩ phải tương đối cao vì có nhiều máu trở về từ nhau thai.

Tuần hoàn bình thường ở thai nhi

Trong bào thai, máu đi vào bên phải của tim đã được oxy hóa qua nhau thai. Vì phổi chưa được thông khí nên chỉ cần một lượng nhỏ máu đi qua động mạch phổi. Hầu hết máu từ tim phải đều vượt qua phổi qua  Lỗ bầu dục Còn ống động mạch Thông thường, 2 cấu trúc này sẽ đóng lại ngay sau khi sinh. Mũi tên màu đỏ biểu thị máu thai nhi có hàm lượng oxy cao nhất (độ bão hòa oxy ≥ 65%). Mũi tên màu xanh dương biểu thị máu có độ bão hòa oxy thấp nhất (độ bão hòa oxy ≤ 45%). Mũi tên màu tím biểu thị độ bão hòa oxy trung bình (độ bão hòa oxy 50–60%). Lưu ý rằng độ bão hòa oxy trong suốt thời kỳ này thấp hơn đáng kể so với thời kỳ sau sinh.

Những thay đổi sâu sắc trong hệ thống này xảy ra sau khi sinh và những hơi thở đầu tiên của trẻ sơ sinh, dẫn đến tăng lưu lượng máu ở phổi và đóng chức năng lỗ bầu dục. Sức cản tiểu động mạch phổi giảm đột ngột do giãn mạch do phổi nở ra, PaO2 tăng và PaCO2 giảm và giải phóng các chất giãn mạch, đặc biệt là oxit nitric có nguồn gốc từ nội mạc. Với lực đàn hồi của xương sườn và thành ngực làm giảm áp lực khoảng kẽ của phổi, làm tăng thêm lưu lượng máu qua các mao quản phổi. Tăng lượng máu tĩnh mạch hồi lưu từ phổi làm tăng áp lực nhĩ trái.

Khi lưu lượng máu ở phổi được thiết lập, lượng máu hồi lưu tĩnh mạch từ phổi tiếp tục tăng, làm tăng thêm áp lực nhĩ trái. Tăng PaO2 làm co thắt động mạch rốn, lưu lượng máu nhau thai giảm hoặc dừng lại, làm giảm lượng máu trở về tâm nhĩ phải. Do đó, áp lực tâm nhĩ phải giảm trong khi áp lực tâm nhĩ trái tăng; kết quả là vách ngăn nguyên phát bị đẩy vào vách ngăn thứ phát, gây đóng chức năng lỗ bầu dục. Ở khoảng 75% số người, 2 vách ngăn cuối cùng sẽ hợp nhất và lỗ bầu dục không còn tồn tại nữa; 25% số người còn lại còn lỗ bầu dục (2).

Trong vòng vài phút sau khi sinh, sức cản mạch máu toàn thân cao hơn sức cản mạch máu phổi và áp lực động mạch phổi giảm so với huyết áp toàn thân. Hướng dòng máu chảy qua ống động mạch bị đảo ngược, tạo ra phân luồng máu từ trái sang phải (gọi là tuần hoàn chuyển tiếp). Tình trạng này kéo dài từ vài phút sau khi sinh cho đến khoảng 24 giờ đến 72 giờ tuổi, khi ống động mạch co lại và đóng lại. Cơ chế đóng ống động mạch rất phức tạp và bắt đầu từ trước khi sinh; sau khi sinh, cơ chế này phụ thuộc một phần vào nồng độ PO2 cao của máu đi vào ống động mạch và mạch máu của ống động mạch từ động mạch chủ cũng như những thay đổi trong quá trình chuyển hóa prostaglandin. Một khi các ống động mạch đóng lại, tuần hoàn của trẻ giống như tuần hoàn ở người trưởng thành. 2 tâm thất lúc này bơm máu liên tục và bình thường không có chuyển hướng lớn nào giữa tuần hoàn phổi và tuần hoàn toàn thân.

Căng thẳng trước khi sinh, căng thẳng sau khi sinh và những khác biệt về mặt giải phẫu dẫn đến tình trạng sức cản mạch máu phổi cao kéo dài sau khi sinh có thể dẫn đến tình trạng tăng áp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh. Tình trạng hạ oxy máu và nhiễm toan khiến các tiểu động mạch phổi co lại (hoặc không giãn ra) và ống động mạch vẫn mở hoặc thậm chí giãn ra, ngăn chặn các quá trình được mô tả trước đó và dẫn đến giảm lưu lượng máu ở phổi với dòng máu chảy liên tục từ phải sang trái qua ống động mạch, lỗ bầu dục hoặc cả hai.

(Xem thêm Các dị tật tim mạch bẩm sinh.)

Sự phát triển của phổi trong thai được tiến triển thông qua các giai đoạn tạo cơ quan và sự biệt hóa. Các phế nang phát triển tốt và các phế bào II sản xuất chất surfactant quanh tuần thứ 25 thai kỳ và tiếp tục trưởng thành trong suốt thời kỳ mang thai.

Phổi liên tục sản sinh dịch từ các mao mạch phổi cộng với chất surfactant được tiết ra bởi các phế bào loại II. Đối với trao đổi khí bình thường xảy ra khi sinh, dịch phế nang và dịch kẽ phải được rút đi nhanh chóng. Quá trình thanh thải này xảy ra chủ yếu bằng cách hấp thụ chất lỏng vào các tế bào trong phổi thông qua hoạt hóa kênh natri. Chèn ép lồng ngực thai nhi trong quá trình sinh thường góp phần không nhỏ vào quá trình làm sạch dịch ở phổi (1). Nhịp thở nhanh thoáng qua ở trẻ sơ sinh có thể là do sự chậm trễ trong quá trình làm sạch này (2).

Khi được sinh ra, sự đàn hồi của xương sườn và những nỗ lực thở sâu giúp không khí vào phổi, mức khí dịch được hình thành trong phế nang. Trong nhịp thở đầu tiên, chất surfactant được giải phóng trên bề mặt lớp dịch khí này. Chất hoạt động bề mặt, hỗn hợp các phospholipid (phosphatidylcholine, phosphatidyl glycerol, phosphatidylinositol), lipid trung tính và 4 protein hoạt động bề mặt, tất cả đều được lưu trữ trong các thể vùi dạng phiến ở tế bào phổi loại II, có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt cao để cho phép phế nang giãn nở và duy trì dung tích cặn chức năng. Chất surfactant hiệu quả ở các phế nang nhỏ hơn là các phế nang lớn, do đó chống lại xu hướng bình thường gây xẹp của các phế nang nhỏ (theo luật của Laplace, nói về khoang đàn hồi, áp lực giảm khi thể tích tăng).

Ở một số trẻ sơ sinh, chất hoạt động bề mặt có thể không được sản xuất đủ để ngăn ngừa tình trạng xẹp phổi lan tỏa và phát triển hội chứng suy hô hấp. Việc sản sinh và chức năng của chất hoạt động bề mặt có thể bị giảm do sinh non, mẹ bị bệnh tiểu đường, trẻ sơ sinh hít phải phân su và trẻ sơ sinh bị nhiễm khuẩn huyết. Có thể tăng sản sinh chất hoạt động bề mặt ở trẻ sinh non bằng cách dùng corticosteroid cho mẹ từ 24 giờ đến 48 giờ trước khi sinh. Chất hoạt động bề mặt trong khí quản cũng có thể được cung cấp cho trẻ sơ sinh sau khi sinh.

(Xem thêm Vấn đề hô hấp ở trẻ sơ sinh.)

Thận của thai nhi bắt đầu tạo ra nước tiểu vào khoảng tuần thứ 10 của thai kỳ. Quá trình sinh thận tiếp tục cho đến khoảng tuần thứ 34 đến tuần thứ 36. Ở trẻ sơ sinh sinh trước 34 tuần, các nephron mới vẫn tiếp tục được sản sinh nhưng chỉ trong vòng 40 ngày sau khi sinh. Hậu quả của việc giảm số lượng nephron có thể được nhìn thấy ở tuổi trưởng thành và một số nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan với bệnh béo phì, tăng huyết áp và các bệnh khác (1).

Tốc độ lọc cầu thận (GFR) tăng dần trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là trong ba tháng thứ ba của thai kỳ. Tuy nhiên, lúc sinh ra, chức năng thận nhìn chung vẫn suy giảm so với chức năng thận bình thường của trẻ em và người lớn, đặc biệt là ở trẻ sinh non. GFR tăng nhanh trong những tháng đầu đời; tuy nhiên, GFR, độ thanh thải urê và độ thanh thải ống thận tối đa không đạt đến mức của người lớn cho đến khi trẻ được 1 tuổi đến 2 tuổi.

Đánh giá chức năng thận có thể khó khăn ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là những trẻ sinh non hoặc có nguy cơ tổn thương thận do thiếu máu cục bộ - thiếu oxy quanh sinh, vì có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ creatinin ở trẻ sơ sinh. Do quá trình vận chuyển creatinin qua nhau thai trong quá trình mang thai nên nồng độ creatinin của trẻ sơ sinh phản ánh chức năng thận của mẹ. Trẻ sinh non có khả năng tái hấp thu creatinin ở ống thận cao hơn trẻ đủ tháng. Creatinine được tạo ra trong cơ và trẻ sơ sinh có khối lượng cơ tương đối thấp hơn và do đó tạo ra creatinine thấp hơn so với người lớn, vì vậy ngay cả khi bị tổn thương thận quanh sinh, nồng độ creatinine có thể không tăng (2).

(Xem thêm Tổng quan về hệ thống nội tiết.)