Препараты для системного противогрибкового лечения включают следующие (см. также таблицы ):
Амфотерицин В (и его липидные лекарственные формы)
Триазолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, отесеконазол и изавуконазониум)
Эхинокандины (анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин и резафунгин)
Флуцитозин
Амфотерицин B – эффективный, но относительно токсичный препарат, долго был основой противогрибковой терапии при инвазивном и тяжелом микозе. Однако более новые мощные и менее токсичные триазолы и эхинокандины теперь часто рекомендуются как препараты первого ряда против многих инвазивных грибковых инфекций. Эти препараты заметно изменили подход к противогрибковой терапии, иногда даже позволяя пероральное лечение хронических микозов.
(См. также Обзор грибковых инфекций (Overview of Fungal Infections)).
Лекарственные препараты для лечения системных грибковых инфекций
Медикаментозное лечение | Применение | Потенциальные побочные эффекты |
|---|---|---|
Амфотерицин В | Большинство грибковых инфекций | Стандартная лекарственная форма: острые инфузионные реакции, невропатия, гастроинтестинальные расстройства, почечная недостаточность, анемия, тромбофлебит, потеря слуха, сыпь, гипокалиемия, гипомагниемия |
Липидные лекарственные формы: инфузионные реакции*, почечная недостаточность* | ||
Анидулафунгин | Инвазивный кандидоз, включая кандидемию | Гепатит, диарея, гипокалиемия, инфузионные реакции |
Каспофунгин | Инвазивный кандидоз, включая кандидемию | Флебит, головная боль, желудочно-кишечные расстройства, сыпь |
Флуконазол | Мукозальный или системный кандидоз Кокцидиоидный менингит | Гастроинтестинальные расстройства, сыпь, гепатит, удлинение интервала QT |
Флуцитозин† | Кандидоз (системный) | Панцитопения из-за миелотоксичности, невропатия, тошнота, рвота, поражение почек и печени, колит |
Изавуконазония сульфат (изавуконазол)‡ | Тошнота, рвота, гепатит, сокращение интервала QT без признаков риска сердечно-сосудистых осложнений, инфузионные реакции | |
Итраконазол | Дерматомикоз Гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз, аспергиллёз, хромобластомикоз | Гепатит, гастроинтестинальные расстройства, сыпь, головная боль, головокружение, галлюцинации, гипокалиемия, гипертензия, отек, удлинение интервала QT, сердечная недостаточность |
Микафунгин | Инвазивный кандидоз, включая кандидемию | Флебит, гепатит, сыпь, головная боль, тошнота, острый интраваскулярный гемолиз |
Остеконазол | Кандидозный вульвовагинит | Головная боль, тошнота, расстройство пищеварения, приливы жара, болезненное мочеиспускание, обильные менструации, раздражение влагалища |
Позаконазол§ | Профилактика инвазивной грибковой инфекции Гистоплазмоз | Гепатит, расстройство желудочно-кишечного тракта, сыпь, удлинение интервала QT |
Резафунгин | Инвазивный кандидоз, включая кандидемию | Фоточувствительность, отклонения от нормы в печеночных пробах, инфузионные реакции (приливы, ощущение жара, крапивница, тошнота, ощущение стеснения в груди) |
Вориконазол | Кандидоз, включая кандидемию Фузариоз Сцедоспориоз | Расстройство ЖКТ, временные нарушения зрения, периферический отёк, сыпь, гепатотоксичность, галлюцинации, удлинение интервала QT |
* Указанные побочные эффекты при использовании липидных лекарственных форм встречаются реже, чем при использовании стандартных лекарственных форм. | ||
† Амфотерицин B используется с флуцитозином при тяжелом течении инфекций, вызванных Candida и криптококком. | ||
‡ Изавуконазол назначается в виде пролекарства изавуконазония сульфата; 372 мг изавуконазония сульфата эквивалентны 200 мг изавуконазола. | ||
§ Таблетки с замедленным высвобождением, суспензия для приема внутрь с замедленным высвобождением и суспензия для приема внутрь с немедленным высвобождением позаконазола НЕ являются взаимозаменяемыми из-за различий в дозировке. | ||
Амфотерицин В
Амфотерицин B был основой противогрибковой терапии при инвазивном и тяжелом микозе, но другие противогрибковые препараты (например, флуконазол, вориконазол, позаконазол, эхинокандины) теперь считают препаратами первого ряда при многих из этих инфекций.
Несмотря на ограниченное проникновение в спинномозговую жидкость, амфотерицин B остается эффективным при грибковых инфекциях центральной нервной системы, таких как криптококковый менингит.
Составы
Существует 2 лекарственные формы амфотерицина B:
Дезоксихолат (стандартный)
На основе липидов
Липидные формы, как правило, предпочтительнее по сравнению с обычным амфотерицином B, потому что они вызывают меньше связанных с инфузиями симптомов и менее нефротоксичны.
Дезоксихолатная форма амфотерицина B должна разводиться в 5% растворе декстрозы, поскольку присутствие солей может приводить к выпадению осадка. Обычно его вводят инфузионно в течение 2–3 часов, но у отдельных пациентов можно использовать сокращённое время инфузии от 20 до 60 минут. Быстрые инфузии обычно не дают клинических преимуществ.
Липидные носители снижают токсичность амфотерицина В (в частности, нефротоксичность и симптомы, связанные с инфузией); к ним относится липосомальный амфотерицин В.
Побочные эффекты
Основные побочные эффекты амфотерицина Б следующие:
Нефропатия (наиболее распространенное)
Гипокалиемия
Гипомагниемия
Подавление функции костного мозга
Нарушение функции почек — это основной риск токсичности при терапии амфотерицином B, особенно при использовании дезоксихолатной формы. Уровень креатинина сыворотки и азота мочевины крови (АМК) следует контролировать до начала лечения и через регулярные промежутки времени во время терапии.
Нефротоксичность, вызванная амфотерицином B, в первую очередь обусловлена прямым токсическим воздействием на клетки канальцев почек и сужением почечных сосудов. Амфотерицин B уникален среди нефротоксичных антибактериальных препаратов, потому что он не выводится через почки и не накапливается по мере ухудшения почечной недостаточности. Острую нефротоксичность можно снизить путем агрессивной внутривенной гидратации физиологическим раствором перед инфузией амфотерицина B; до и после инфузии амфотерицина B следует ввести 500 мл физиологического раствора.
Легкие – умеренной тяжести отклонения почечной функции, вызванные амфотерицином B, обычно постепенно проходят после того, как терапия закончена. Необратимое повреждение может возникнуть после длительного лечения дозой > 4 г (1).
У пациентов могут развиться озноб, лихорадка, тошнота, рвота, анорексия, головная боль и иногда гипотония во время и в течение нескольких часов после вливания. Амфотерицин B дезоксихолат может также вызывать химический тромбофлебит при введении через периферические вены; предпочтительнее использовать центральный венозный катетер. Часто используется предварительное лечение парацетамолом или нестероидными противовоспалительными препаратами; если эти препараты неэффективны, к вливанию иногда добавляют или дают как отдельный внутривенный болюс гидрокортизон в дозировке 25–50 мг или дифенгидрамин 25 мг. Часто во время расширенной терапии доза гидрокортизона может быть постепенно уменьшена и сведена на нет.
Амфотерицин B может подавлять выработку эритропоэтина и вызвать анемию. Гепатопатия или другие неблагоприятные воздействия на печень нехарактерны.
Справочная информация по амфотерицину B
1. Givens M, Caldera J, Rouhollah P: Antibacterial and Antifungal Agents. In Haddad and Winchester's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, ed. 4, edited by Shannon MW, Borron SW, Burns MJ. W.B. Saunders, 2007, pp. 877–887.
Антимикотики группы азолов
Триазолы, подкласс азолов, который также включает имидазолы и тетразолы, блокируют синтез эргостерола, важного компонента грибковой клеточной мембраны. Их можно вводить в пероральной или внутривенной форме.
Лекарственные взаимодействия характерны для всех азолов, но менее вероятны для флуконазола. Упомянутые ниже лекарственные взаимодействия не являются исчерпывающим списком; перед применением триазолов (1) клиницистам следует обратиться к специализированному источнику по лекарственным взаимодействиям.
Системной терапии азолами следует избегать в первом триместре беременности из-за риска врожденных аномалий.
Здравый смысл и предостережения
|
Флуконазол
Этот растворимый в воде препарат всасывается почти полностью после перорального приема. Флуконазол выводится практически неизмененным с мочой и имеет период полувыведения > 24 часа, что позволяет назначать его однократно в сутки. У него высокая проницаемость в спинномозговую жидкость (≥ 70% от сывороточного уровня) и он особенно эффективен при лечении криптококкового менингита и кокцидиоидного менингита. Он также является одним из препаратов первого ряда для лечения кандидемии у пациентов без нейтропении.
Pichia kudriavzevii (Candida krusei) изначально устойчивы к флуконазолу.
Побочные действия, которые возникают при приеме флуконазола чаще всего, – это дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта, гепатит, удлинение интервала QT и сыпь. Более тяжелая токсичность встречается редко, но наблюдались следующие явления: некроз печени, синдром Стивенса-Джонсона, анафилаксия, алопеция.
Взаимодействия лекарств менее характерны для флуконазола, чем для других триазолов. Флуконазол иногда способствует повышению в сыворотке уровня блокаторов кальциевых каналов, циклоспорина, рифабутина, фенитоина, такролимуса, и оральных антикоагулянтов типа варфарина . Рифампин может понизить уровень флуконазола в крови.
Итраконазол
Итраконазол является препаратом выбора для лечения лёгких или умеренно тяжёлых форм гистоплазмоза, бластомикоза и паракокцидиоидомикоза. Он также эффективен при хроническом аспергиллезе легких, кокцидиоидомикозе и некоторых типах хромобластомикоза. Несмотря на незначительное проникновение в цереброспинальную жидкость, итраконазол может применяться для лечения определенных типов грибкового менингита, но это не препарат выбора. Поскольку итраконазол обладает высокой липофильностью и выраженным связыванием с белками, он характеризуется низкими концентрациями в плазме крови, но достигает высоких тканевых уровней. Уровень препарата незначителен в моче и ЦСЖ.
Наиболее частыми побочными эффектами итраконазола являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Высокие дозы могут привести к гипокалиемии, гипертонии, удлинению интервала QT и периферическим отекам. Другие отрицательные воздействия, о которых сообщают – это аллергическая сыпь, гепатит и галлюцинации. В редких случаях некоторые мужчины сообщали об эректильной дисфункции. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило предупреждение в черной рамке о риске сердечной недостаточности.
Лекарственные взаимодействия и взаимодействия с пищей могут быть существенными. Когда принимается капсульная форма, кислые напитки (например, кола, кислые фруктовые соки) или еда (особенно продукты с высоким содержанием жиров) улучшают всасывание итраконазола в желудочно-кишечном тракте. Однако абсорбция может снижаться, если итраконазол принимается одновременно с рецептурными или безрецептурными препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (например, блокаторами H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторами протонной помпы).
Несколько препаратов, включая рифампин, рифабутин, диданозин, фенитоин и карбамазепин, могут уменьшить концентрацию итраконазола в сыворотке.
Итраконазол также подавляет метаболическую деградацию других препаратов, поднимая уровни в крови с потенциально серьезными последствиями. Рабдомиолиз связывают с вызванными итраконазолом повышениями уровней в крови циклоспорина или статинов. Итраконазол может повышать концентрацию некоторых лекарственных средств (например, такролимуса, варфарина, дигоксина) в сыворотке крови, поэтому при совместном применении этих препаратов с итраконазолом рекомендуется проводить терапевтический лекарственный мониторинг.
Другая рецептура итраконазола (SUBA-итраконазол, от англ. SUper BioAvailable) обладает улучшенной биодоступностью без необходимости в кислой среде желудка. SUBA-итраконазол дозируется иначе и принимается с пищей. Его можно применять для лечения гистоплазмоза, бластомикоза и аспергиллёза.
Вориконазол
Этот триазол широкого спектра действия доступен в форме таблеток и для внутривенного введения. Он считается препаратом выбора при инфекциях, вызванных Aspergillus (аспергиллез), у иммунокомпетентных и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Вориконазол может также применяться при инфекциях, обусловленных Scedosporium apiospermum и Fusarium. В дополнение к этому препарат эффективен при кандидозном эзофагите и инвазивном кандидозе, хотя он не считается препаратом первой линии лечения; он имеет более широкий спектр воздействия против видов Candida по сравнению с флуконазолом.
Из-за вариабельной фармакокинетики следует контролировать сывороточные концентрации вориконазола. Рекомендуемая целевая остаточная концентрация составляет > 1 мкг/мл и < 5,5 мкг/мл.
Побочные эффекты, за которыми необходимо следить, включают гепатотоксичность, нарушения зрения (часто), галлюцинации и дерматологические реакции (например, фоточувствительность). Вориконазол может привести к удлинению интервала QT.
Межлекарственные взаимодействия многочисленны, особенно с определенными иммуносупрессорами, используемыми после трансплантации органа.
Позаконазол
Позаконазол из группы триазолов доступен в форме пероральной суспензии, таблеток и внутривенной форме. Таблетки с замедленным высвобождением лекарственного вещества являются предпочтительной лекарственной формой из-за улучшенной пероральной биодоступности. Препарат является очень активным против дрожжевых и плесневых грибов и эффективно лечит аспергиллез, гистоплазмоз и различные оппортунистические инфекции, вызванные плесневыми грибами, такими как, например, демациевые (темно-стеночные) грибы (например, виды Cladophialophora). Он эффективен против многих видов, вызывающих мукоромикоз. Позаконазол также можно использовать в качестве противогрибковой профилактики у пациентов с нейтропенией и у реципиентов трансплантата костного мозга.
Рекомендуемая целевая остаточная концентрация составляет ≥ 0,7 мкг/мл для профилактики и ≥ 1,0 мкг/мл для лечения инвазивных грибковых инфекций. Хотя конкретные пороги токсичности не были четко установлены, концентрации, превышающие 2,0 мкг/мл, могут быть связаны с повышенным риском побочных эффектов.
Побочные эффектыпозаконазола, как и других триазолов, включают удлинение интервала QT и гепатит.
Лекарственное взаимодействие возникает со многими лекарствами, включая рифабутин, рифампин, статины и различные иммунодепрессанты.
Изавуконазония сульфат (изавуконазол)
Изавуконазония сульфат (иногда называемый изавуконазонием или по названию действующего вещества — изавуконазол) представляет собой триазол широкого спектра действия для лечения аспергиллёза и мукормикоза. Он доступен как в форме для внутривенного введения, так и в форме капсул для перорального приема. Терапевтический мониторинг лекарственных средств обычно не требуется для этого препарата. Сульфат изавуконазония является водорастворимым пролекарством, которое назначается и быстро превращается в активную форму противогрибкового средства — изавуконазол.
Побочные эффектыизавуконазония включают расстройства желудочно-кишечного тракта и гепатит; интервал QT может сокращаться.
Лекарственные взаимодействия имеются со многими препаратами. Изавуконазол обычно имеет более слабые лекарственные взаимодействия по сравнению с итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом.
Отесеконазол
Отесеконазол — это новый пероральный тетразол, который применяется для лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.
Побочные эффектыотесеконазола включают головную боль, тошноту, диспепсию и приливы жара. Менее распространенные побочные эффекты могут включать болезненное мочеиспускание, обильные менструальные кровотечения или раздражение влагалища.
Наблюдаются лекарственные взаимодействия с розувастатином.
Справка по азольным противогрибковым препаратам
1. Life Worldwide. Antifungal Drug Interactions Database. Accessed July 15, 2025.
Эхинокандины
Эхинокандины – растворимые в воде липопептиды, которые подавляют синтез глюкана. Они доступны только в лекарственной форме для внутривенного введения.
Эхинокандины воздействуют на клеточную стенку грибов, которая отсутствует в клетках млекопитающих. Поскольку они воздействуют на клеточную стенку, они демонстрируют минимальную перекрестную резистентность с другими классами противогрибковых препаратов. Однако их проникновение в спинномозговую жидкость и мочу низкое.
Эти препараты являются мощными фунгицидами против большинства клинически значимых видов Candida (см. лечение инвазивного кандидоза), но считаются фунгистатическими против Aspergillus. Анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин и резафунгин обладают сходной эффективностью в отношении кандидемии и инвазивного кандидоза.
Доступные эхинокандины включают анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин и резафунгин.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью доза каспофунгина должна быть скорректирована.
Анидулафунгин не метаболизируется в печени и элиминируется путем медленной спонтанной деградации. Для препарата анидулафунгин коррекция дозы при печеночной недостаточности не требуется.
Побочные эффекты эхинокандина включают в себя гепатит и сыпь.
Лекарственные взаимодействия для анидулафунгина встречаются реже, чем с другими эхинокандинами.
Флуцитозин
Флуцитозин, аналог нуклеиновой кислоты, растворяется в воде и хорошо абсорбируется после перорального приема. Существующая ранее или появляющаяся резистентность распространена, таким образом, препарат почти всегда используется с другим противогрибковым средством, обычно амфотерицином В. Флуцитозин плюс амфотерицин B используется главным образом для лечения криптококкоза, но также может использоваться для лечения диссеминированного кандидоза (включая эндокардит). Комбинация флуцитозина с триазолами может быть эффективной при лечении криптококкового менингита и ряда других микозов.
Главныепобочные эффектыфлуцитозина – подавление активности костного мозга (тромбоцитопения и лейкопения), гепатотоксичность и энтероколит; степень подавления активности костного мозга пропорциональна уровням в сыворотке.
Поскольку флуцитозин выводится прежде всего почками, повышение уровня в крови отмечается, если нефротоксичность развивается во время параллельного использования с амфотерицином B. Следует контролировать уровень флуцитозина в сыворотке крови и корректировать дозу для поддержания пиковой концентрации (через 2 часа после приёма) в диапазоне от 40 до 80 мкг/мл. Общий анализ крови и исследования функций печени и почек должны проводиться дважды в неделю.
