Амилоидоз

AL амилоидоз обусловлен избыточной выработкой амилоидогенной легкой цепи иммуноглобулина при моноклональных плазмоклеточных или других В-лимфоцитарных лимфопролиферативных заболеваниях. Легкие цепи также могут образовывать в тканях нефибриллярные отложения (болезнь отложения легких цепей). Редко амилоидные фибриллы образуются из тяжелых цепей иммуноглобулина (так называемый амилоидоз AH).

Обычными местами таких отложений амилоида являются кожа, нервы, сердце, желудочно-кишечный тракт (включая язык), почки, печень, селезенка и кровеносные сосуды. Обычно в костном мозге наблюдается плазмацитоз низкой степени, аналогичный наблюдаемому при миеломной болезни, но в большинстве случаев истинная миеломная болезнь (с лизисом костей, гиперкальциемией, цилиндрурией и анемией) отсутствует. Однако в 10-20% случаев миеломной болезни развивается AL амилоидоз.

AF вызван наследованием гена, кодирующего мутантный белок сыворотки с повышенной склонностью к агрегации; обычно этот белок активно вырабатывается печенью.

Сывороточные белки, которые могут вызвать AF, включают транстиретин (TTR), аполипопротеин А-I и А-II, лизоцим, фибриноген, гельзолин и цистатин С. Форма, предположительно семейная, вызванная сывороточным белком фактором хемотаксиса лейкоцитов 2 (LECT2); однако конкретная наследственная мутация гена для этого последнего типа окончательно не выявлена.

Наиболее распространенный тип AF- амилоидоз, вызванный TTR (ATTR). С амилоидозом связаны более 130 мутаций гена TTR. Наиболее распространенная мутация, V30M, часто встречается в Португалии, Швеции, Бразилии и Японии, а мутация V122I имеется приблизительно у 4% темнокожих Америки и стран Карибского бассейна. Пенетрантность и возраст развития заболевания весьма разнообразны, но стабильны в отдельных семьях и этнических группах (1).

ATTR вызывает периферическую сенсорную нейропатию, вегетативную нейропатию, хроническую болезнь почек, а также кардиомиопатию. Синдром запястного канала обычно предшествует другим неврологическим проявлениям болезни. За счет продукции эпителием сетчатки мутантного TTР могут формироваться гиалиновые отложения, или же могут накапливаться лептоменингеальные отложения, поскольку клетки хориоидного сплетения продуцируют мутантный TTР. Когда кардиомиопатия является преобладающим проявлением отложения ТТР в сердце, она называется транстиретин-амилоидной кардиомиопатией (АТТР-КМ).

ATTRwt вызван агрегацией и осаждениемTTR дикого типа, главным образом, в сердце.

Все чаще обнаруживают, что ATTR дикого типа вызывает инфильтративную кардиомиопатию у пожилых мужчин. Приблизительно 16% пациентов с аортальным стенозом, перенесших транскатетерную замену аортального клапана (2), и 13% пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, с сохраненной фракцией выброса (СНСФВ) также имеют транстиретиновую амилоидную кардиомиопатию, в данном случае обозначенную как wATTR-CM для обозначения отложения TTR дикого типа в сердце (3). Проявления в мягких тканеях ATTRwt амилоида, в том числе синдром запястного канала, разрыв межпальцевого сухожилия, разрыв ротаторной манжеты и спинальный стеноз, могут на годы предшествовать клиническому проявлению инфильтративной кардиомиопатии.

Генетические и эпигенетические факторы, вызывающие ATTRwt, неизвестны. Поскольку и ATTRwt, и AL амилоидоз могут вызывать развитие кардиомиопатии, и поскольку у больных в этой возрастной группе могут наблюдаться амилоидогенетические моноклональные гаммапатии, важно точно типировать амилоид, чтобы необоснованно не назначить при ATTRwt химиотерапию (которая используется для лечения AL).

Эта форма амилоидоза развивается при различных инфекциях, воспалительных заболеваниях или злокачественных опухолях и обусловлена аггрегацией изоформ реактанта острой фазы воспаления – сывороточного амилоида А.

Распространенные причинные инфекции включают

• Туберкулез

• Бронхоэктазы

• Остеомиелит

• Проказа

Предрасполагающие для воспалительных процессов факторы включают

• Ревматоидный артрит

• Ювенильный идиопатический артрит

• Болезнь Крона

• Наследуемые синдромы перемежающейся лихорадки, такие как семейная средиземноморская лихорадка

• Болезнь Кастлмана

Воспалительные цитокины (например, интерлейкин [ИЛ]-1, фактор некроза опухоли [ФНО], ИЛ-6), вырабатываемые при этих заболеваниях или эктопически опухолевыми клетками, стимулируют образование в печени сывороточного амилоида А (SAA).

При АА амилоидозе поражаются в основном почки, селезенка, печень, надпочечники и лимфоузлы. Сердце или периферические и автономные нервы вовлекаются в патологический процесс на поздних этапах заболевания.

Локализованный амилоидоз за пределами головного мозга наиболее часто вызван отложением клональных легких цепей иммуноглобулина, внутри мозга преобладает амилоидный белок бета.

Локализованные отложения амилоида обычно отмечаются в дыхательных путях и легочной ткани, мочевом пузыре и мочеточниках, в коже, молочных железах, глазах. Редко амилоидоз вызывают другие белки, синтезируемые локально, такие как изоформы кератина, которые могут откладываться локально в коже. Клональные легкие цепи иммуноглобулинов, вырабатываемые ассоциированной со слизистой лимфоидной тканью в желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, мочевом пузыре, могут вызывать в этих органах локализованный AL.

Отложения бета-амилоидного белка в головном мозге способствуют развитию болезни Альцгеймера или цереброваскулярной амилоидной ангиопатии. У других белков, вырабатываемых в центральной нервной системе, также могут нарушаться образование складчатой структуры, происходить агрегация и повреждение нейронов, что приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона).

1. 1. Buxbaum JN, Ruberg FL: Transthyretin V122I (pV142I)* cardiac amyloidosis: an age-dependent autosomal dominant cardiomyopathy too common to be overlooked as a cause of significant heart disease in elderly African Americans. Genet Med 19(7):733-742, 2017. doi:10.1038/gim.2016.200

2. 2. Fabbri G, Serenelli M, Cantone A, et al: Transthyretin amyloidosis in aortic stenosis: clinical and therapeutic implications. Eur Heart J Suppl 23(Suppl E):E128-E132, 2021. doi:10.1093/eurheartj/suab107

3. 3. Magdi M, Mostafa MR, Abusnina W, et al: A systematic review and meta-analysis of the prevalence of transthyretin amyloidosis in heart failure with preserved ejection fraction. Am J Cardiovasc Dis 12(3):102-111, 2022. PMID: 35873185

Амилоидоз диагностируют при выявлении в пораженных органах фибриллярных отложений. Результат исследования аспирационного биоптата подкожной жировой клетчатки обнаруживает амилоидные отложения в 80% случаев у пациентов с AL типом амилоидоза, но менее чем в 25% случаев при ATTRwt типе (1). Если результат биопсии подкожной жировой клетчатки отрицательный, следует провести биопсию клинически пораженного органа. Диагностическая чувствительность биопсии почек и сердца составляет почти 100%, если эти органы поражены клинически. Срезы тканей окрашивают Конго красным и исследуют под поляризационным микроскопом для выявления характерного двойного лучепреломления. Неветвящиеся 10-нм фибриллы также можно выявить с помощью электронной микроскопии в биоптатах ткани сердца или почек.

Ядерное сканирование с использованием трейсеров, тропных к костной ткани, может подтвердить диагноз транстиретиновой семейной амилоидной кардиомиопатии (ATTR) без биопсии сердца, при условии, что AL-амилоидоз исключен.

После подтверждения диагноза амилоидоза с помощью биопсии определяют его тип, для чего предложен ряд методов. Для некоторых типов амилоидоза диагностически значима может быть иммуногистохимия или иммунофлюоресценция, но возможны и ложно-положительные результаты типирования. Другие полезные методы включают секвенирование генов при AF и биохимическую идентификацию с помощью масс-спектрометрии для точной идентификации вариантов белка в амилоидных отложениях (наиболее чувствительный и специфический метод).

Если заподозрен AL, необходимо исключать основное заболевание с участием плазматических клеток, для чего проводят количественное измерение содержания легких цепей иммуноглобулинов в бессывороточном препарате, качественное определение моноклональных легких цепей в сыворотке или моче с использованием иммунофиксации и электрофореза (электрофорез белков сыворотки и электрофорез белков мочи при AL нечувствительны) и биопсию костного мозга с проточной цитометрией или иммуногистохимическим исследованием для выявления клональности плазматических клеток.

При выявлении > 10% клоновых плазматических клеток необходимо дообследование, чтобы оценить соответствие критериям множественной миеломы, в том числе с проведением скрининга на литические поражения костей, анемию, почечную недостаточность и гиперкальциемию.

Пациентов обследуют для выявления поражения внутренних органов, начиная с неинвазивного исследования:

• Почки: анализ мочи; измерение уровней АМК, креатинина и альбумина; расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ); и 24-часовый сбор мочи для электрофореза белков (СМЭБ)

• Печень: функциональные тесты печени

• Легкие: рентгенография грудной клетки, КТ грудной клетки и легочные функциональные пробы

• Сердце: ЭКГ и измерение уровня биомаркеров, таких как мозгового (В-типа) натрийуретического пептида (BNP) или N-терминального про-BNP (NT-proBNP) и тропонина

Поражение сердца можно заподозрить при низком вольтаже ЭКГ (вызванном утолщением стенки желудочка) и/или аритмиях. Если из-за симптомов подозревается вовлечение сердца, в дополнение к данным ЭКГ и сердечным биомаркерам проводится эхокардиография для измерения диастолического расслабления и общей продольной деформации (показатель систолической функции левого желудочка), а также для скрининга бивентрикулярной гипертрофии. В неоднозначных случаях может быть проведена МРТ сердца для выявления стойкого субэндокардиального усиления накопления гадолиния, что является характерным признаком заболевания. Сцинтиграфия миокарда с пирофосфатом технеция улучшила обнаружение ATTR-амилоидоза сердца и может помочь избежать необходимости биопсии сердца, при условии, что анализы крови исключают AL-амилоидоз (2, 3).

1. 1. Aimo A, Emdin M, Musetti V, et al: Abdominal Fat Biopsy for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. JACC Case Rep 2(8):1182-1185, 2020. doi:10.1016/j.jaccas.2020.05.062

2. 2. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al: Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation 133(24):2404–2412, 2016.

3. 3. Maurer MS, Bokhari S, Damy T, et al: Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis. Circ Heart Fail 12(9):e006075, 2019.

Поддерживающую терапию подбирают в зависимости от пораженной системы органов:

• Почки: при нефротическом синдроме и отеках следует ограничить потребление соли и жидкости, и назначить петлевые диуретики; из-за продолжающейся потери белка потребление белка не ограничивают. Трансплантацию почки обсуждают, если удается контролировать течение основного заболевания; она может обеспечить длительное выживание, сравнимое с достигаемым при других заболеваниях почек.

• Сердце: при кардиомиопатии следует ограничить потребление соли и жидкости, и назначить петлевые диуретики. Другие препараты при сердечной недостаточности, в том числе дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы плохо переносятся и противопоказаны. В отдельных тщательно подобранных случаях AL или ATTR амилоидоза с поражением сердца с успехом проводилась пересадка сердца. Для предотвращения рецидивов в трансплантированном сердце пациентам с амилоидозом AL должна быть назначена агрессивная химиотерапия, направленная на лечение нарушений со стороны клональных плазматических клеток, а для пациентов с симптоматической амилоидной полинейропатией (САП) или с кардиомиопатией следует рассмотреть возможность анти-TTR терапии.

• Желудочно-кишечный тракт: при диарее может быть полезен лоперамид. При раннем насыщении и замедленном опорожнении желудка может быть эффективен метоклопрамид.

• Нервная сиситема: при периферической нейропатии боль могут облегчить габапентин, дулоксетин или прегабалин.

Ортостатическая гипотензия часто уменьшается при терапии высокими дозами мидодрина; у пожилых мужчин этот препарат может вызывать задержку мочи, однако лекарственные осложнения при гипертонии в положении лежа на спине у данной группе пациентов редки. Также можно носить противоотечные чулки, а в отсутствие периферических отеков, анасарки или сердечной недостаточности можно назначить флудрокортизон. Мидодрин, флудрокортизон или дроксидопа могут быть добавлены у пациентов с рефрактерной ортостатической гипотензией.

Для AL амилоидоза

• Для сохранения функции органов и увеличения продолжительности жизни важно быстро начать терапию для подавления активности плазматических клеток.

Большинство препаратов, применяемых для лечения множественной миеломы, использовались для лечения AL-амизоидоза; выбор препарата, дозы и схемы введения часто приходится изменять при нарушениях функции органов.

Первой схемой, для которой удалось выявить какую-либо эффективность, стала химиотерапия с использованием алкилирующего препарата (например, мелфалана, циклофосфамида) в сочетании с кортикостероидами. Высокие дозы мелфалана в/в в сочетании с трансплантацией аутологичных стволовых клеток могут в некоторых случаях оказаться высокоэффективны (1).

Также могут быть эффективны ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб) и иммуномодуляторы (например, леналидомид). Исследование применения моноклональных антител даратумумаба в сочетании с циклофосфамидом, бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с недавно диагностированным AL-амилоидозом (за исключением пациентов с сердечной недостаточностью классов III и IV по NYHA, уровнем N-терминального фрагмента про-В натрийуретического белка [NTproBNP] > 8500 пг/мл [> 1003 пмоль/л] и рСКФ < 20 мл/мин/м²) показало беспрецедентно высокий уровень гематологического ответа (2). Гематологический ответ основан на наличии моноклонального белка в сыворотке и моче, определяемом с помощью электрофореза с иммунофиксацией, и на уровнях легких цепей сыворотки в соотношении каппа/лямбда. Однако данные о долгосрочной выживаемости отсутствуют.

Все доступные методы лечения направлены на клональные В-клетки или плазматические клетки при AL-амилоидозе. Исследования антифибриллярных антител, таких как биртамимаб и CAEL-101, продолжаются (3).

Локализованный AL-амилоидоз можно лечить низкими дозами наружной дистанционной лучевой терапии, поскольку плазматические клетки весьма радиочувствительны.

При ATTR-амилоидозе назначаются:

• Трансплантация печени

• Тетрамер-стабилизирующие препараты

• Генные глушители

Трансплантация печени, которая заменяет первичное место синтеза мутантного белка новым органом, производящим нормальный ТТР, может быть эффективной при некоторых мутациях TTR если она проводится в начале заболевания (ранняя нейропатия и отсутствие поражения сердца). Трансплантация на более поздних стадиях заболевания часто приводит к прогрессирующей амилоидной кардиомиопатии и нейропатии из-за неправильного скручивания и отложения белка TTR дикого типа на уже существующие отложения амилоида.

Было показано, что несколько препаратов позволяют стабилизировать уровень циркулирующих тетрамеров TTР в плазме, ингибируют неправильное скручивание TTР и образование фибрилл, а также эффективно замедляют неврологическое прогрессирование заболевания, сохраняя качество жизни. К стабилизаторам TTR относятся дифлунизал, широко доступный генерический противовоспалительный препарат, и тафамидис (4, 5).

Подавление гена TTR с использованием анти-смысловой РНК или РНК-интерференции для блокировки трансляции TTR мРНК эффективно снижает уровни TTR в сыворотке, улучшая результаты неврологического лечения у 50% пациентов и, по всей видимости, способно восстанавливать поврежденные нервные волокна (6, 7). Доступны препараты, подавляющие гены: патисиран, инотерсен и вутрисиран.

Исследование вутрисирана, генного глушителя второго поколения, продемонстрировало улучшение функциональных результатов у пациентов с семейной амилоидной полинейропатией (8). Предварительные данные другого исследования показывают, что генные глушители могут быть эффективны при лечении кардиомиопатии у пациентов с АТТР-амилоидозом (9).

Для ATTR-амилоидоза дикого типа

• Тетрамер-стабилизирующие препараты

Было показано, что стабилизация TTR с использованием тафамидиса у пациентов с ATTR или ATTRw-амилоидной кардиомиопатией снижает смертность от всех причин и число госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (5). Клинические испытания в настоящее время изучают влияние глушителей гена TTR на кардиомиопатию, которая возникает у пациентов с амилоидозом АТТР дикого типа, а также на кардиомиопатию, которая возникает у пациентов с амилоидозом АТТР, характеризующимся мутантным белком (10).

В отличие от наследственного ATTR-амилоидоза, трансплантация печени не эффективна у пациентов с ATTR-амилоидозом дикого типа, поскольку амилоидный белок по своей структуре является генетически нормальным транстиретином (TTР).

При АА амилоидозе, вызванном семейной средиземноморской лихорадкой, эффективен пероральный колхицин.

Лечение других типов АА направлено на купирование основного заболевания: инфекции, воспалительного заболевания или рака.

Для прерывания передачи сигнала от цитокинов могут использоваться колхицин или анти-ИЛ-1-, анти-ИЛ-6- или анти-ФНО-препараты, при этом они уменьшают воспалительный процесс, приводящий к продукции сывороточного амилоида A (СAA) в печени.

1. 1. Sanchorawala V, Sun F, Quillen K, et al: Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem cell transplantation: 20-year experience. Blood 126: 2345–2347, 2015. doi: 10.1182/blood-2015-08-662726

2. 2. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, et al: Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med 385(1):46-58, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2028631

3. 3. Quarta CC, Fontana M, Damy T, et al: Changing paradigm in the treatment of amyloidosis: From disease-modifying drugs to anti-fibril therapy. Front Cardiovasc Med 9:1073503, 2022. doi:10.3389/fcvm.2022.1073503

4. 4. Berk JL, Suhr OB, Obici L, et al: Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial. JAMA 310: 2658–2667, 2013. doi: 10.1001/jama.2013.283815

5. 5. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al: Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 379:1007–1016, 2018.

6. 6. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al: Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 379:11–21, 2018.

7. 7. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al: Inotersen treatment for patients with transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 379:22–31, 2018.

8. 8. Adams D, Tournev IL, Taylor MS, et al: Efficacy and safety of vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. Amyloid 30(1):1-9, 2023. doi:10.1080/13506129.2022.2091985

9. 9. Maurer MS, Fontanta MA, Berk JL, et al: Primary results from APOLLO-B, a phase 3 study of patisiran in patients with transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy. Abstract presented at International Symposium of Amyloidosis, September 2022,Heidelberg Germany.

10. 10. Writing Committee, Kittleson MM, Ruberg FL, et al: 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient With Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee [published correction appears in J Am Coll Cardiol 81(11):1135, 2023]. J Am Coll Cardiol 81(11):1076-1126, 2023. doi:10.1016/j.jacc.2022.11.022