Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным проявлениям относятся литические поражения костей, вызывающие боль и/или переломы, почечная недостаточность, гиперкальциемия, анемия и рецидивирующие инфекции. Для диагностики обычно требуется выявить М-протеин (иногда присутствует в моче, а не в сыворотке крови, но в редких случаях отсутствует полностью) и/или протеинурию легких цепей и избыточное количество плазматических клеток в костном мозге. Специфическое лечение наиболее часто включает комбинацию обычной химиотерапии, кортикостероидов и одного или более дополнительных препаратов, таких как ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), иммуномодулирующие препараты (например, леналидомид, талидомид, помалидомид) или моноклональные антитела (например, даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб). Терапевтические подходы к таргетному воздействию на антиген созревания В-клеток, основанные на антителах и Т-клетках, показали свою эффективность. Также можно назначить мелфалан в высоких дозах с последующей трансплантацией аутологичных периферических стволовых клеток крови.
(См. также Обзор плазмоклеточных нарушений [Overview of Plasma Cell Disorders]).
В Соединённых Штатах Америки пожизненный риск развития множественной миеломы составляет 1 на 132 (0,76%) (1). Средний возраст составляет около 70 лет. Встречается у представителей негроидной расы в 2 раза чаще, чем у европеоидной. Наблюдается некоторое преобладание мужчин. Этиология заболевания неизвестна, хотя рассматривается роль хромосомных и генетических факторов, радиации, химических веществ.
По оценкам Американского онкологического общества (American Cancer Society), в 2023 году в США будет диагностировано около 35 730 новых случаев множественной миеломы и ожидается около 12 590 смертей (1).
Общие справочные материалы
1. American Cancer Society. Key Statistics About Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2023.
Патофизиология множественной миеломы
М-протеин (моноклональный иммуноглобулиновый белок), продуцируемый злокачественными плазматическими клетками, относится к IgG у 55% пациентов, к IgА – у 20% пациентов. Среди пациентов, продуцирующих IgG или IgA, у 40% наблюдается протеинурия Бенс-Джонса, при которой в моче обнаруживаются свободные моноклональные легкие цепи каппа (κ) или лямбда (λ). У 15–20% пациентов плазматические клетки секретируют только белок Бенс-Джонса. IgM- и IgD-миелома составляют около 1% случаев каждая; IgD-миелома чаще встречается у пациентов азиатского происхождения. IgE-миелома встречается крайне редко. Редко, M-белка в крови и моче нет, хотя недавно удалось с помощью современного метода анализа легкой цепи в сыворотке обнаружить у многих из этих прежде так называемых несекреторных пациентов моноклональные легкие цепи.
Часто присутствуют очаговые остеолитические участки или диффузный остеопороз, чаще всего вовлечены участки таза, позвоночника, ребер, бедра, плечевой кости и черепа. Данные поражения обусловлены замещением нормальной костной ткани растущей плазмоцитарной опухолью, а также воздействием цитокинов, которые секретируются злокачественными плазматическими клетками, что вызывает активацию остеокластов и супрессию остеобластов, что приводит к потере костной массы. Остеолитические поражения обычно носят множественный характер, в редких случаях образуются солитарные интрамедуллярные массы. Увеличенная потеря костной ткани также может сопровождаться гиперкальциемией. Внекостные солитарные плазмоцитомы возникают редко, однако они могут встречаться во всех типах тканей, особенно в верхних отделах респираторного тракта.
У многих пациентов на момент диагностики присутствует почечная недостаточность либо же она развивается в ходе течения заболевания. Почечная недостаточность связана с множеством причин, наиболее часто она развивается при отложении легких цепей в дистальных канальцах нефронов (заболевание почек, обусловленное миеломой) или вследствие гиперкальциемии.
Также у пациентов развивается анемия, обусловленная заболеванием почек или супрессией эритропоэза опухолевыми клетками, но также может быть вызвана другими, не связанными с этим причинами, включая дефицит железа или дефицит витамина B12.
Из-за отсутствия нормальных антител и по причине других иммунных нарушений у некоторых пациентов наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальной инфекции. Вирусные инфекции, особенно инфекции опоясывающего герпеса, возникают в результате лечения ингибиторами протеасом (например, бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб) и моноклональными антителмиа (например, даратумумаб, элотузумаб, изатуксимаб).
Амилоидоз развивается у 10% пациентов с миеломой, чаще всего при наличии М-протеина лямбда-типа.
Встречаются различные проявления множественной миеломы (см. таблицу Вариабельные формы множественной миеломы).
Варианты проявлений множественной миеломы
Лекарственная форма | Характеристики |
|---|---|
Экстрамедуллярная плазмоцитома | Плазмоцитомы, развивающиеся вне костного мозга |
Изолированная плазмоцитома кости | Единичные плазмоцитомы кости, которые обычно не вырабатывают M-протеин |
Остеосклеротическая миелома (POEMS-синдром) | Полинейропатия (хроническая воспалительная полинейропатия) Органомегалия (гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия) Эндокринопатии (например, гинекомастия, атрофия яичек) М-протеин Изменения кожи (например, гиперпигментация, избыточный рост волос) |
Несекретирующие миеломы | Отсутствие М-протеина в сыворотке крови и моче Отсутствие повышенного уровня свободных легких цепей в сыворотке крови |
Симптомы и признаки множественной миеломы
Наиболее распространенными проявлениями являются персистирующие боли в костях (особенно в области спины или грудной клетки), почечная недостаточность, рецидивирующие бактериальные инфекции; однако в большинстве случаев диагноз устанавливается по результатам обычных лабораторных тестов, которые выявляют повышение уровня общего белка в крови, протеинурию, либо необъяснимую анемию или почечную недостаточность.
Необходимо отметить, что наличие анемии может быть преимущественной или единственной причиной диагностического поиска; в небольшом количестве случаев наблюдаются проявления, характерные для синдрома гипервязкости крови.
Характерны патологические переломы (т.е. нетравматические переломы или с минимальными травмами), из-за поражения позвонков может происходить компрессия спинного мозга с развитием параплегии.
Типичными симптомами являются периферическая нейропатия, синдром запястного канала (особенно с сопутствующим амилоидозом), патологическая кровоточивость, признаки гиперкальциемии (к примеру, полидипсия, обезвоживание).
Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия нехарактерны.
Диагностика множественной миеломы
Общий анализ крови (ОАК) с подсчетом тромбоцитов, мазок периферической крови и биохимический анализ крови (мочевина [АМК], креатинин, кальций, мочевая кислота, лактатдегидрогеназа [ЛДГ])
Электрофорез белка сыворотки крови и мочи (суточный сбор мочи) с последующей иммунофиксацией; количественное определение иммуноглобулинов; уровень свободных легких цепей в сыворотке
Рентгенография (исследование скелета) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ или МРТ всего тела
Исследование костного мозга, включая обычные цитогенетические исследования и флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH)
Множественную миелому необходимо подозревать у пациентов > 40 лет с наличием персистирующих болей в костях неясной этиологии, особенно ночью или во время отдыха, других типичных симптомов, или необъяснимых лабораторных отклонений (таких как повышение уровня общего белка крови или мочи, гиперкальциемия, признаки почечной недостаточности и анемия) или рентгенологическими изменениями, которые указывают на патологический перелом или литические поражения.
Лабораторная диагностика включает в себя выполнение стандартных анализов крови, ЛДГ, сывороточного бета-2 микроглобулина, иммунитета мочи и сыворотки и электрофорез белков, определение свободных легких цепей в сыворотке. Пациенты также должны пройти обследование скелета: либо ПЭТ-КТ-сканирование, либо МРТ всего тела, поскольку эти методы исследования более чувствительны к поражениям костной ткани, чем рентгеновское исследование. Наряду с традиционной цитогенетикой и FISH-исследованиями также требуется анализ костного мозга (для обзора см. [1, 2]).
К стандартным анализам крови относятся общий анализ крови и биохимический анализ. Анемия присутствует у 80% пациентов, обычно она имеет нормоцитарно-нормохромный характер и отличается формированием «монетных столбиков», которые представляют собой стопки, содержащие от 3 до 12 эритроцитов. Содержание лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, нормальное. Возможно повышение уровней азота мочевины крови, сывороточного креатинина, ЛДГ, бета-2 микроглобулина и сывороточной мочевой кислоты. Иногда снижается анионная щель. Гиперкальциемия на момент установления диагноза присутствует у 10% пациентов.
Для количественной оценки М-белка в моче на образце сыворотки и образце мочи, концентрированной из 24-часового сбора, выполняется иммунный и белковый электрофорез. Сывороточный электрофорез выявляет наличие М-протеина приблизительно у 80–90% пациентов. Большинство из оставшихся 10–20% пациентов имеют только свободные моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса), которые могут быть обнаружены с помощью белка мочи и иммунного электрофореза. В редких случаях у пациентов наблюдаются заболевания, связанные с IgM, IgD или IgE. У небольшой части пациентов моноклональный белок не выявляется во время постановки диагноза, однако в ходе течения заболевания у большего числа пациентов появляются признаки наличия моноклонального белка.
Электроиммунофиксация может помочь идентифицировать класс иммуноглобулинов М-протеина (IgG, IgA или редко IgD, IgM или IgE) и часто может обнаружить легкие цепи протеина, если иммуноэлектрофорез сыворотки крови показал ложно-отрицательный результат; электроиммунофиксация проводится даже в том случае, если сывороточный тест отрицателен, но существует подозрение на наличие множественной миеломы.
Сывороточный анализ свободных легких цепей с определением соотношения каппа и лямбда или различий между вовлеченными и не вовлеченными легкими цепями помогает подтвердить диагноз и может также использоваться для мониторинга эффективности терапии и обеспечения прогностических данных.
Сывороточный уровень бета-2 микроглобулина измеряют, если диагноз подтвержден или высоковероятен, и эти данные используют вместе с уровнем сывороточного альбумина для оценки стадии поражения в рамках международной системы стадирования (см. таблицу Международная система стадирования множественной миеломы). Бета-2-микроглобулин представляет собой низкомолекулярный белок, который находится на мембране всех клеток. Его концентрация напрямую зависит от опухолевой массы, а также степени тяжести почечной дисфункции.
Пересмотренная международная система стадирования множественной миеломы
Стадия | Критерии |
|---|---|
I | Бета-2-микроглобулин < 3,5 мкг/мл (< 297 нмоль/л) и Сывороточный альбумин ≥ 3,5 г/дл (≥ 35 гр/л) Нормальный уровень ЛДГ Цитогенетические аномалии стандартного риска по флуоресцентной гибридизации in situ(FISH) |
II | Не стадия I или III |
III | Бета-2-микроглобулин ≥ 5,5 мкг/мл (≥ 466 нмоль/л) Факторы высокого риска возникновения цитогенетических аномалий по методу FISH* Высокий уровень ЛДГ |
* Цитогенетические аномалии высокого риска состоят из t (4;14), t (14;16) или 17p-. | |
FISH = флуоресцентная гибридизация in situ; ЛДГ = лактатдегидрогеназа. | |
Рентгенография включает исследование костей скелета (т.е., обзорная рентгенография черепа, длинных трубчатых костей, позвоночника, костей таза, ребер). В 80% случаев выявляются штампованные литические поражения или диффузный остеопороз. Радионуклидное сканирование костей обычно неинформативно. МРТ всего тела позволяет получить более детальную картину, она выполняется при наличии болей определенной локализации или неврологической симптоматики. Данные ПЭТ-КТ являются прогностически значимыми и помогают отдифференцировать единичную плазмоцитому и множественную миелому.
Также выполняется аспирационная биопсия костного мозга, в биоптате выявляется наличие плазматических клеток, расположенных диффузно или в виде скоплений; диагноз миеломы устанавливается при наличии ≥ 10% клеток данного типа. Тем не менее, поражение костного мозга может носить очаговый характер, поэтому в некоторых образцах, полученных от пациентов с миеломой, можно обнаружить < 10% плазматических клеток. В редких случаях процент плазматических клеток в костном мозге может быть нормальным. Морфология плазматических клеток не зависит от класса синтезируемых иммуноглобулинов. Хромосомные исследования костного мозга (например, с использованием цитогенетических методов исследования, таких как FISH и иммуногистохимия) могут выявить специфические кариотипические аномалии в плазматических клетках, которые могут повлиять на выбор лечения и связаны с различиями в выживаемости.
Для диагностики и дифференциации от других злокачественных новообразований (например, метастатического рака, лимфомы, лейкоза) и моноклональной гаммапатии неясного генеза обычно требуется соблюдение нескольких критериев
Клональные плазматические клетки в костном мозге или плазмоцитома
М-протеин в плазме и/или моче
Поражение внутренних органов (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия или костные повреждения)
При отсутствии М-протеина в сыворотке крови диагностика миеломы основана на выявлении протеинурии Бенс-Джонса > 200 мг/24 часа или патологических уровней свободных легких цепей в сыворотке, остеолитических поражений (при отсутствии достоверных сведений о метастазировании злокачественной опухоли или наличии гранулематозных заболеваний), наличия в костном мозге плазматических клеток, расположенных диффузно или в виде скоплений.
Справочные материалы по диагностике
1. Sive J, Cuthill K, Hunter H, Kazmi M, Pratt G, Smith D and on behalf of British Society of Haematology: Guidelines on the diagnosis, investigation and initial treatment of myeloma: a British Society for Haematology/UK Myeloma Forum Guideline. Brit J Haematol 193:245–268, 2021. doi:10.1111/bjh.17410
2. Rajkumar SV: Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 97(8):1086-1107, 2022. doi:10.1002/ajh.26590
Прогноз при множественной миеломе
Множественная миелома является прогрессирующей и неизлечимой, но средняя 5-летняя выживаемость увеличилась до 58% в результате успехов в лечении (1). Неблагоприятные прогностические признаки при постановке диагноза включают более высокую стадию, более низкие уровни альбумина в сыворотке, более высокие уровни бета-2-микроглобулина, повышенные уровни ЛДГ, специфические цитогенетические аномалии в опухолевых клетках и более высокие уровни злокачественных клеток в крови. Прогноз пациентов с исходно выявленной почечной недостаточностью также неблагоприятный, если функция почек при лечении не улучшается, что при существующих вариантах лечения наблюдается почти всегда.
Поскольку множественная миелома является потенциально смертельным заболеванием, полезно обсудить возможность паллиативного лечения, в котором должны принимать участие не только врачи, но в него должны быть вовлечены и члены семьи и друзья пациента. Необходимо обсуждение таких вопросов, как назначение опекуна (который в т. ч. будет принимать распоряжения медицинского характера), использование зонда для искусственного кормления, обезболивание.
Справочные материалы по прогнозу
1. American Cancer Society: Multiple Myeloma: Early Detection, Diagnosis, and Staging. Survival Rates for Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2023.
Лечение множественной миеломы
Стандартная химиотерапия для пациентов с клиническими проявлениями
Талидомид, леналидомид или помалидомид и/или бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб плюс кортикостероиды и/или стандартная химиотерапия
Моноклональные антитела, в том числе элотузумаб, изатуксимаб, и даратумумаб
В частности, при рецидивирующей или рефрактерной миеломе - селективный ингибитор ядерного экспорта (SINE) селинексор и ингибитор гистондеацетилазы панобиностат
В частности, при рецидивирующей или рефрактерной миеломе - иммунные методы лечения, нацеленные на В-клеточный антиген созревания (ВСМА), который высоко экспрессируется на клетках миеломы
Ингибитор BCL-2 (регулятор апоптоза BCL2) для пациентов, у которых злокачественные клетки имеют генетический маркер t (11; 14)
Поддерживающая терапия кортикостероидами, талидомидом и/или леналидомидом и ингибиторами протеасом, особенно иксазомибом перорально
Возможна аутологичная трансплантация стволовых клеток крови
Возможна лучевая терапия отдельных областей с клиническими проявлениями, не реагирующими на системную терапию
Лечение осложнений (анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности, инфекций и поражений костей - особенно ассоциированных с высоким риском переломов)
В течение последних 2-х десятилетий в лечении миеломы наблюдается значительный прогресс, целью терапии является долгосрочная выживаемость. Терапия включает в себя прямое воздействие на злокачественные клетки на фоне клинических проявлений или миеломы, сопровождающейся дисфункцией внутренних органов (анемией, почечной недостаточностью, гиперкальциемией, или поражениями костей).
Факторы риска, требующие быстрого лечения миеломы у пациентов с изначально имеющимися нарушениями функций органов включают:
> 60% плазматических клеток в костном мозге
> 1 поражения на МРТ снимках
Уровень свободных легкоцепочечных белков в сыворотке > 100 мг/л
Считается, что у пациентов с этими факторами риска активная миелома и им нужно немедленное лечение, хотя почти все рандомизированные клинические испытания раннего лечения этих пациентов не показали улучшения общей выживаемости. Вероятно, у пациентов без этих факторов риска или дисфункции конечных органов польза от безотлагательного лечения отсутствует, поэтому оно, как правило, не проводится до развития клинических проявлений и осложнений.
Лечение, направленное на уничтожение злокачественных клеток
Стандартная химиотерапия в прошлом была стартовой терапией множественной миеломы, и состояла из перорального мелфалана и преднизона в виде циклов от 4 до 6 недель в течение 8-12 циклов с ежемесячной оценкой ответа. Однако лучшие результаты были достигнуты при добавлении ингибитора протеасом, такого как бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб, или иммуномодулирующих средств – леналидомида или талидомида. Другие химиотерапевтические агенты, в том числе циклофосфамид, бендамустин, доксорубицин и его аналог липосомальный пегилированный доксорубицин (доксорубицин липосомальный), также более эффективны в сочетании с иммуномодулирующим препаратом (талидомидом [в РФ не зарегистрирован], леналидомидом или бортезомибом). Выживаемость лучше, если начальное лечение включает как бортезомиб, так и леналидомид с кортикостероидами. Добавление моноклонального антитела даратумумаба к бортезомибу и дексаметазону в рамках начального лечения, по-видимому, способствует улучшению результатов (1).
О реакции на лечение (см. таблицу Определение ответа на лечение рака) свидетельствуют
Уменьшение содержания М-белка в сыворотке крови и моче
Снижение уровня задействованных легкоцепочечных белков в свободной сыворотке
Увеличение количества эритроцитов
Улучшение функции почек у пациентов, страдающих почечной недостаточностью
Нормализация уровня кальция среди пациентов с его повышенным уровнем
Уменьшение боли в костях
Снижение утомляемости
Аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови может применяться у пациентов с нормальной функцией сердца, печени, легких и почек, особенно данный метод эффективен при стабильном течении заболевания или наличии ответа на лечение после нескольких начальных циклов терапии. Тем не менее новые варианты лечения весьма эффективны и трансплантация может требоваться реже или не требоваться вообще. Недавние клинические испытания показывают более длительную выживаемость без прогрессирования заболевания, но без повышения общей выживаемости у пациентов, которым проводится трансплантация стволовых клеток в рамках начальной терапии (2).
При выполнении аллогенной трансплантации стволовых клеток после немиелоаблативной хемотерапии (например, низкие дозы циклофосфамида и флударабина) или лучевой терапии в низких дозах, у некоторых пациентов можно достичь безрецидивной выживаемости в течение 5–10 лет. Однако трансплантация аллогенных стволовых клеток с миелоабляционной или немиелоабляционной химиотерапией остается на уровне эксперимента из-за высокого уровня заболеваемости и смертности в результате реакции трансплантат против хозяина.
Лечение рецидивирующей или рефрактерной миеломы
У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной миеломой могут использоваться комбинации ингибитора протеасом (бортезомиб, иксазомиб или карфилзомиб) с иммуномодулирующим средством (таким как талидомид, леналидомид или помалидомид) и химиотерапией или кортикостероидами. Эти препараты обычно сочетаются с другими эффективными препаратами, которыми пациент еще не лечился, хотя пациенты с длительной ремиссией могут отвечать на повторное лечение по той же схеме, которая привела к первоначальной ремиссии. В отсутствие ответа на определенную комбинацию препаратов, возможен ответ после замены на другой препарат того же класса (например, ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие препараты, химиотерапевтические препараты).
Моноклональные антитела, нацеленные на белки миеломных клеток, также могут быть высокоэффективными при рецидивирующей или рефрактерной миеломе. Моноклональные антитела включают даратумумаб, изатуксимаб и элотузумаб. Эти антитела более эффективны в сочетании с иммуномодулирующими средствами талидомидом, леналидомидом или помалидомидом и дексаметазоном. Даратумумаб показывает лучшие результаты в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном (3), а также даратумумаб и изатуксимаб также показывают улучшенную эффективность при добавлении к карфилзомибу и дексаметазону. Однако лечение с использованием любого из этих моноклональных антител и только дексаметазона эффективно у многих пациентов без затрат и побочных эффектов дополнительных лекарственных средств.
Селективный ингибитор ядерного экспортера (СИНЭ) селинексор, а также ингибитор гистондеацетилазы (HDACi) панобиностат, особенно эффективны в сочетании с другими активными препаратами для лечения миеломы.
Доступны три эффективных метода иммунной терапии, направленные на антиген созревания В-клеток (ВСМА). К таким методам лечения относятся клеточная терапия миеломы, терапия с химерным рецептором антигена (CAR)-Т-клетки, идекабтаген виклейцел и цилтакабтаген аутолейцел, а также биспецифические антитела теклистамаб, которые также воздействуют на CD3 Т-лимфоцитов. Хотя эти методы лечения являются эффективными, они могут вызывать выраженные острые побочные эффекты (синдром высвобождения цитокинов, неврологические проблемы) и высокий риск продолжающихся тяжелых инфекций.
Пероральный прием венетоклакса, ингибитора BCL-2, показал свою эффективность при лечении пациентов, у которых в клетках миеломы присутствует генетический маркер t (11;14) (4).
Поддерживающая терапия
В качестве поддерживающей терапии были опробованы нехимиотерапевтические препараты, включая интерферон альфа, который продлевает ремиссию, но не улучшает выживаемости и вызывает серьезные побочные эффекты. После ответа на схемы лечения кортикостероидами ясно, что одни только кортикостероиды эффективны в качестве поддерживающей терапии.
Талидомид также может быть эффективным в качестве поддерживающей терапии, а леналидомид отдельно или с кортикостероидами эффективен в качестве поддерживающей терапии. Тем не менее, существуют некоторые опасения развития вторичного злокачественного заболевания на фоне длительной терапии леналидомидом, особенно после трансплантации аутологичных стволовых клеток крови. Таким образом, риск развития вторичных онкологических заболеваний должен быть сопоставлен с улучшением выживаемости.
Пероральный ингибитор протеасом иксазомиб эффективен в качестве монотерапии в качестве поддерживающей терапии. Является ли комбинация иксазомиба с леналидомидом более эффективной, неизвестно.
Роль антител в качестве поддерживающей терапии еще предстоит определить.
Лечение осложнений
Помимо прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки терапия должна быть направлена на лечение осложнений, таких как
Анемия
Гиперкальциемия
Гиперурикемия
Инфекции
Почечная недостаточность
Нарушения скелета
Анемия может успешно лечиться путем применения рекомбинантного эритропоэтина у пациентов с недостаточным ответом на химиотерапию. Если анемия сопровождается кардиоваскулярными или выраженными системными симптомами, необходимо переливание эритроцитарной массы. Плазмаферез показан, если у пациента развивается повышенная вязкость, которая редко встречается у пациентов с миеломой. Часто у пациентов наблюдается дефицит железа по причинам, не связанным с миеломой, и им требуется внутривенное введение железа. При анемии для мониторинга запасов железа необходимо периодически измерять сывороточное содержание железа, трансферрина, ферритина, а также уровней витамина В12.
Гиперкальциемию лечат тщательным проведением салиуреза, внутривенным введением бисфосфонатов (преимущественно золедроновой кислоты) после регидратации и, в некоторых случаях, введением кальцитонина или преднизона. Деносумаб также может быть использован при лечения гиперкальциемии, особенно среди пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Пациентам следует избегать употребления кальцийсодержащих продуктов, добавок кальция и витамина D.
Гиперурикемия может возникать в некоторых случаях высокой опухолевой нагрузки и основных метаболических нарушений. Однако, в большинстве случаев необходимость в назначении аллопуринола отсутствует. Применение аллопуринола или расбуриказы показано при высоком уровне мочевой кислоты в сыворотке крови, крупной опухоли, высоком риске синдрома лизиса опухоли.
Инфекционные осложнения наиболее вероятны на фоне нейтропении, индуцированной химиотерапией. Среди пациентов, получавших определеные антимиеломные препараты, в особенности ингибиторы протеасом (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб) и моноклональные антитела (даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб), часто наблюдаются случаи инфекций, вызванных вирусом опоясывающего герпеса. Применение новых антигенов В-клеточного созревания (ВСМА) связано с очень высоким риском тяжелой инфекции.
Подтвержденные бактериальные инфекции следует лечить антибиотиками. Профилактическое использование антибиотиков рутинно не рекомендуется.
Профилактическое применение противовирусных препаратов (например, ацикловира, валганцикловира, фамцикловира) показано при терапии ингибиторами протеасом (бортезомибом, карфилзомибом, иксазомибом) или моноклональными антителами (даратумумабом, изатуксимабом, элотузумабом).
Профилактическое внутривенное введение иммуноглобулина может снизить риск инфицирования, но, как правило, рекомендуется для пациентов с низким уровнем невовлеченных иммуноглобулинов и частыми рецидивирующими инфекциями.
С профилактической целью показаны пневмококковая вакцина и противогриппозная вакцина, но они неэффективны у большинства пациентов из-за их иммунодефицита, вызванного болезнью и лечением. Использование живых вакцин не рекомендуется для пациентов с ослабленным иммунитетом. Неживая рекомбинантная вакцина против опоясывающего лишая, в отличие от предыдущей живой ослабленной вакцины против опоясывающего лишая, может применяться для профилактики опоясывающего лишая, но также имеет ограниченную эффективность.
Риск нарушения функции почек можно часто снизить путем потребления достаточного количества жидкости. Даже пациенты с длительной, массивной протеинурией Бенс-Джонса (≥ 10–30 г/день) могут иметь нормальную функцию почек при сохранении суточного диуреза > 2000 мл/день. У пациентов с протеинурией Бенс-Джонса применение высокоосмолярного внутривенно контраста на фоне дегидратации может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности. В некоторых случаях может быть эффективным плазмообмен. Следует избегать нефротоксичных препаратов. Быстрое и агрессивное лечение, лежащей в основе миеломы с целью снижения уровня нефротоксического моноклонального иммуноглобулина важно для устранения этого состояния.
Скелетные поражения требуют масштабной поддерживающей терапии. Для предупреждения дальнейшей потери костной ткани пациент должен сохранять подвижность, а также принимать дополнительные препараты кальция и витамина D. Уровень витамина D следует измерять при установлении диагноза и периодически впоследствии, и соответствующим образом корректировать дозы витамина D. Для купирования болей в костях можно применять анальгетики и лучевую терапию в паллиативных дозах (18–24 Гр). Тем не менее, лучевая терапия может вызвать значительную токсичность и, поскольку она подавляет функцию костного мозга, может ухудшить возможность назначать пациенту цитотоксических доз системной химиотерапии.
В большинстве случаев, особенно при наличии литических костных поражений, генерализованного остеопороза или остеопении, необходимо ежемесячное введение внутривенно бисфосфонатов (памидронат (в РФ не зарегистрирован) или золедроновая кислота). Бисфосфонаты уменьшают осложнения, связанные с воздействием на скелет, уменьшают боль в костях и могут оказывать противоопухолевое действие. Для пациентов с потенциально обратимой почечной недостаточностью вследствие миеломы, но не связанной с гиперкальцемией или с продолжающимися инфузионными реакциями после бисфосфонатной инфузии, возможен ежемесячный прием препарата деносумаба (подкожное введение), который, в отличие от биофосфатов, не выводится почками и не вызывает инфузионных реакций. Как бисфосфонаты, так и деносумаб могут быть редкой причиной остеонекроза челюсти. Поддержание зубов в отличном состоянии и отказ от зубных эксплантатов и имплантатов важны для минимизации риска развития этого осложнения.
Справочные материалы по лечению
1. Abdallah N, Kumar SK. Daratumumab in untreated newly diagnosed multiple myeloma. Ther Adv Hematol 2019;10:2040620719894871. doi:10.1177/2040620719894871
2. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med 2022;387(2):132-147. doi:10.1056/NEJMoa2204925
3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;375(8):754-766. doi:10.1056/NEJMoa1606038
4. Sidiqi MH, Al Saleh AS, Kumar SK, et al. Venetoclax for the treatment of multiple myeloma: Outcomes outside of clinical trials. Am J Hematol 2021;96(9):1131-1136. doi:10.1002/ajh.26269
Основные положения
Злокачественные плазматические клетки вырабатывают моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее.
Рост плазмоцитомы и секреция цитокинов вызывают множественные дискретные остеолитические поражения (как правило, в области малого таза, позвоночника, ребер, черепа) и диффузный остеопороз; часто развиваются боль, переломы, гиперкальциемия.
Также часто встречаются анемия и почечная недостаточность.
Амилоидоз развивается примерно в 10% случаев, как правило, при избыточной выработке lambda легких цепей.
Проводят электрофорез белка в сыворотке и моче с последующим проведением иммунофиксации, количественное определение иммуноглобулинов и измерение содержания свободных легких цепей в сыворотке.
Необходимо провести аспирацию и биопсию костного мозга.
Симптоматическим пациентам и пациентам с дисфункцией органов следует назначать медикаментозную терапию, которая может включать кортикостероиды, химиотерапевтические препараты, ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие препараты, моноклональные антитела, селективные ингибиторы ядерного экспорта, ингибиторы гистондеацетилазы, а также клеточную и основанную на антителах иммунную терапию, нацеленную на антиген созревания В-клеток.
Трансплантация стволовых клеток является вариантом лечения для некоторых пациентов, но новые, высокоэффективные варианты терапии могут сделать ее ненужной для других.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Bal S, Giri S, Godby KN, Costa LJ: New regimens and directions in the management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol 96:367–378, 2021. doi:10.1002/ajh.26080
Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, et al: Diagnosis and management of multiple myeloma: A review. JAMA 327:464-477, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.0003
Cook G, Morris CTCM: Evolution or revolution in multiple myeloma therapy and the role of the UK. Brit J Haematol 191:542–551, 2020. doi:10.1111/bjh.17148
Gulla A, Anderson KC: Multiple myeloma: the (r)evolution of current therapy and a glance into the future. Haematologica 105:2358–2367, 2020. doi:10.3324/haematol.2020.247015
Premkumar V, Bhutani D, Lentzsch S: Modern treatments and future directions for relapsed/refractory multiple myeloma patients. Clinical Lymphoma Myeloma Leuk20(11):736–743, 2020. doi:10.1016/j.clml.2020.06.023
Soekojo CY, Chng WJ: Treatment horizon in multiple myeloma. Eur J Haematol 109:425-440, 2022. doi: 10.1111/ejh.13840
