Болезнь Паркинсона –медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся наличием тремора покоя, скованности (ригидности), замедлением и уменьшением движений (брадикинезия) и, в конечном итоге, нарушением походки и/или постуральной нестабильностью. Диагноз ставится на основании анамнеза и объективного обследования больного. Лечение предназначено для восстановления функции дофаминергической системы в головном мозге леводопой плюс карбидопой и/или другими лекарствами (например, агонистами дофамина, ингибиторами моноаминоксидазы типа B [МАО-В], амантадином). При рефрактерных симптомах у пациентов без деменции можно назначать стереотаксическую глубокую стимуляция мозга или хирургическое удаление поврежденной области и введение леводопы и апоморфина через инфузионный насос.
(См. также Обзор двигательных и мозжечковых расстройств).
Распространенность болезни Паркинсона в Северной Америке составляет приблизительно 0,6% у взрослых в возрасте ≥ 45 лет; распространенность увеличивается с возрастом (1).
Средний возраст начала заболевания составляет примерно 60 лет. У пациентов с тремор-доминантной формой моторные симптомы могут развиваться раньше, чем у пациентов с акинетико-ригидной формой заболевания (2).
Как правило, БП идиопатическая.
Юношеский паркинсонизм, являющийся редким заболеванием, клинически обычно проявляется в детстве или в подростковом возрасте до 20 лет. Начало в возрасте 21-40 лет иногда называют началом БП в молодости или ранним началом. Генетические причины более вероятны при юношеской и ранней болезни Паркинсона; эти формы могут отличаться от поздней болезни Паркинсона, потому что
Они прогрессируют медленнее.
Они очень чувствительны к дофаминергическому лечению.
Большинство случаев нарушения трудоспособности возникает вследствие немоторных симптомов, таких как депрессия, тревожное расстройство и боль.
Вторичный паркинсонизм – это функциональное нарушение в головном мозге, характеризующееся дофаминергической блокадой базальных ганглиев, аналогичной БП, но вызванной другими причинами (например, лекарствами, цереброваскулярными заболеваниями, травмой, постэнцефалитическими остаточными явлениями).
Атипичным паркинсонизмом называют группу нейродегенеративных нарушений, которым свойственны некоторые особенности, подобные таковым при болезни Паркинсона, но присутствуют другие клинические проявления и худший прогноз, скромный ответ или отсутствие ответа на лечение препаратом леводопа, другой патогенез (например, нейродегенеративные нарушения, такие как множественная системная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, и кортико-базальная дегенерация).
Общие справочные материалы
1. Willis AW, Roberts E , Beck JC, et al. Incidence of Parkinson disease in North America. NPJ Parkinsons Dis. 2022;8(1):170. doi: 10.1038/s41531-022-00410-y
2. Rajput AH, Voll A, Rajput ML, Robinson CA, Rajput A. Course in Parkinson disease subtypes: A 39-year clinicopathologic study. Neurology. 2009;73(3):206-212. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181ae7af1
Патофизиология болезни Паркинсона
Синуклеин - прежде всего белок нейрональных клеток, который может агрегировать в нерастворимые фибриллы и формировать тельца Леви.
Патологическим отличительным клиническим признаком спорадической или идиопатической формы болезни Паркинсона является
Наполненные синуклеином тельца Леви в нигростриарной системе
В то же время синуклеин может накапливаться и во многих других отделах нервной системы, включая дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва, базальное ядро Мейнерта, гипоталамус, неокортекс (новая кора), обонятельные луковицы, симпатические ганглии и межмышечное сплетение желудочно-кишечного тракта. Тельца Леви образуются в определенной временной последовательности, и, по мнению многих исследователей, БП является проявлением относительно поздней стадии системной синуклеинопатии. Другие синуклеинопатии (нарушения, сопровождающиеся отложениями синуклеина) включают деменцию с тельцами Леви и множественную системную атрофию. БП может проявляться сходно с другими синуклеинопатиями, например, вегетативной дисфункцией и деменцией.
В редких случаях БП развивается без образования телец Леви (например, при формах, обусловленных мутациями гена PARK 2).
При БП наблюдается дегенерация пигментных нейронов черной субстанции, голубоватого пятна и других дофаминергических ядерных образований ствола головного мозга. Потеря нейронов в черном веществе приводит к истощению запасов дофамина в дорсальной части скорлупы (часть базальных ганглиев) и вызывает многие из двигательных проявлений болезни Паркинсона (см. рисунок ).
Базальные ганглии
Этиология болезни Паркинсона
Хотя изначально болезнь Паркинсона считалась спорадической, накопленные данные свидетельствуют о том, что у этой болезни имеется выраженный генетический компонент: по оценкам, примерно 10–25% риска развития заболевания обусловлено генетическими вариациями (1, 2). Частота генетических мутаций варьирует в зависимости от этнической принадлежности.
Во всем мире мутации в гене LRRK2 (кодирующем богатую лейциновыми повторами киназу 2) и GBA (кодирующем глюкоцереброзидазу) являются двумя наиболее распространенными генетическими детерминантами болезни Паркинсона. Мутации, дупликации или трипликации в гене альфа-синуклеина являются очень редкими семейными причинами болезни Паркинсона.
Экологические факторы риска включают воздействие угарного газа, использование пестицидов и хроническое употребление колодезной воды. Потребление кофеина, курение и физическая активность предсказывают более низкий риск (2).
Справочные материалы по этиологии
1. Ye H, Robak LA, Yu M, Cykowski M, Shulman JM. Genetics and Pathogenesis of Parkinson's Syndrome. Annu Rev Pathol. 2023;18:95-121. doi:10.1146/annurev-pathmechdis-031521-034145
2. Ben-Shlomo Y, Darweesh S, Llibre-Guerra J, Marras C, San Luciano M, Tanner C. The epidemiology of Parkinson's disease. Lancet. 2024;403(10423):283-292. doi:10.1016/S0140-6736(23)01419-8
Симптомы и признаки болезни Паркинсона
У большинства пациентов симптомы болезни Паркинсона начинается незаметно.
Часто первым симптомом является тремор покоя одной руки. Тремор характеризуется:
Медленный и грубый
Более выражен в покое, уменьшается при движении и исчезает во сне
При эмоциональном напряжении или усталости амплитуда его увеличивается
Часто поражены запястье и пальцы, иногда с вовлечением большого пальца, который движется в противопоставлении указательному (например, при перекатывании в ладони таблетки или какого-либо другого небольшого предмета)
Как правило, вначале поражаются кисти или стопы, чаще асимметрично. Может также наблюдаться тремор нижней челюсти и языка, но не голоса. Однако речь может становится монотонной, иногда отмечается заикание вследствие дизартрии. Выраженность тремора по мере прогрессирования ригидности может уменьшаться. При преимущественно акинетико-ригидных формах болезни Паркинсона тремор покоя незначителен или отсутствует.
Мышечная ригидность часто развивается независимо от тремора. Когда врач совершает движения в ригидном суставе, возникают полуритмичные рывки, вследствие меняющейся выраженности ригидности, что напоминает движение шестеренок (ригидность по типу «зубчатого колеса»).
Замедленность движений (брадикинезия) типична для болезни Паркинсона. Монотонная двигательная активность приводит к прогрессирующему или устойчивому снижению амплитуды движений (гипокинезии), а движения становятся трудно инициируемыми (акинезия).
Ригидность и гипокинезия могут приводить к появлению болей в мышцах и чувства усталости. Лицо становится маскообразным (гипомимия), с приоткрытым ртом, и редким морганием. Дополнительным инвалидизирующим фактором становится чрезмерное слюнотечение (сиалорея).
Гипокинезия и снижение контроля за движениями в дистальных группах мышц приводят к появлению микрографии (мелкий почерк) и значительно нарушают повседневную активность пациента.
При болезни Паркинсона постуральная неустойчивость может развиться позже; если она присутствует во время дебюта заболевания, то необходимо заподозрить другие диагнозы. Пациентам трудно начать идти, трудно поворачиваться и остановиться. Они семенят, делая короткие шаги, держа руки согнутыми в области талии, и при ходьбе мало или вовсе не размахивают руками. Шаги могут непреднамеренно ускоряться, а длина шага постепенно укорачивается; такое нарушение походки называется семенящей походкой и часто предшествует "замораживанию" походки (когда без всяких предпосылок ходьба и другие произвольные движения внезапно прекращаются). Утрата постуральных рефлексов приводит к смещению центра тяжести и появлению тенденции к падению вперед (пропульсия) или назад (ретропульсия). Осанка становится сутулой.
Деменция развивается примерно у одной трети пациентов, как правило, на поздних стадиях (1) болезни Паркинсона. Ранними прогностическими признаками ее развития могут быть нарушение зрительно-пространственной ориентации (например, пациент может заблудиться, ведя машину) и снижение беглости речи.
Часто наблюдаются нарушения сна. Инсомния может быть следствием ноктурии или невозможности переворачиваться в кровати. Недостаточность сна может усиливать депрессию и ухудшение когнитивных функций и способствовать появлению дневной сонливости. Может развиваться расстройство поведения в фазе быстрого сна (REM-фазе); при этом нарушении во время REM-фазы наблюдаются вербализация сновидений и часто эпизоды неконтролируемого, возможно буйного движения конечностями, обусловленные тем, что обычно развивающийся во время этой фазы сна паралич мышц отсутствует. Расстройство поведения в REM-фазу сна часто сопровождается ранними нейродегенеративными признаками, которые возникают прежде всего у пациентов с альфа-синуклеинопатиями, которые могут предшествовать и/или увеличить риск развития болезни Паркинсона, мультисистемной атрофии, или деменции с тельцами Леви.
В связи с тем, что синуклеинопатия развивается в различных отделах центральной, периферической и вегетативной нервной системы, часто могут наблюдаться неврологические проявления, не связанные с паркинсонизмом. Примеры:
Симпатическая денервация сердца, способствующая развитию ортостатической гипотензии практически у всех пациентов
Нарушение моторики пищевода, что усиливает проявления дисфагии и повышает риск аспирации
Нарушение перистальтики толстого кишечника, приводящее к запорам
Задержка и/или позывы на мочеиспускания могут приводить к недержанию мочи (встречается часто)
Аносмия (часто)
В отдельных случаях некоторые из этих симптомов развивается раньше, чем двигательные симптомы БП, и часто со временем ухудшаются.
Себорейный дерматит также часто наблюдается (2).
Справочные материалы по симптоматике
1. Aarsland D, Creese B, Politis M, et al. Cognitive decline in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2017;13(4):217-231. doi:10.1038/nrneurol.2017.27
2. Tomic S, Kuric I, Kuric TG, et al. Seborrheic Dermatitis Is Related to Motor Symptoms in Parkinson's Disease. J Clin Neurol. 2022;18(6):628-634. doi:10.3988/jcn.2022.18.6.628
Диагностика болезни Паркинсона
Анамнез и физикальное обследование, основанные преимущественно на двигательных симптомах
Диагноз болезни Паркинсона ставится на основании данных анамнеза и результатов физикального обследования. БП может быть заподозрена при наличии характерного одностороннего тремора покоя, обеднения движений, мышечной ригидности. Во время проведения пальценосовой пробы в исследуемой конечности тремор исчезает (или ослабляется).
При неврологическом обследовании пациенты не могут хорошо выполнять быстро чередующиеся или быстрые последовательные движения. Чувствительность и сила мышц, как правило, не изменены. Рефлексы также изменяются, однако могут возникать трудности при попытке их вызвать вследствие выраженных тремора или мышечной ригидности.
Необходимо отличать замедление и снижение амплитуды движений при БП от обеднения движений и спастичности при поражении кортикоспинальных трактов. В отличие от БП, поражения корковых путей вызывают
Парез (слабость или паралич), преимущественно в дистальных мышц, обеспечивающих вертикальное положение тела
Гиперрефлексию
Реакцию мышц-разгибателей на подошве (симптом Бабинского)
Спастичность повышает мышечный тонус пропорционально частоте и степени растяжения мышцы, а затем ощущаемое мышечное сопротивление резко исчезает (симптом «складного ножа»)
Диагноз БП подтверждает наличие прочих симптомов (например, редкого моргания, обеднения мимики, изменения походки). Также имеется постуральная нестабильность, однако, если она возникает на ранней стадии заболевания, врачи должны рассмотреть другие возможные варианты диагнозов.
У пожилых людей перед постановкой диагноза болезни Паркинсона необходимо исключить другие возможные причины снижения спонтанной двигательной активности или походки короткими шагами; к ним относятся тяжелая депрессия, гипотиреоз, а также прием антипсихотических препаратов или некоторых противорвотных средств.
Болезнь Паркинсона также следует дифференцировать от вторичного паркинсонизма (наиболее часто обусловленного приемом лекарственных препаратов или воздействием экзогенных токсинов). Чтобы отличить БП от вторичного или атипичного паркинсонизма, клиницисты часто проверяют реакцию на леводопу. Выраженный стойкий ответ убедительно свидетельствует в поддержку диагноза БП. Умеренный ответ или отсутствие ответа на леводопу в дозах по крайней мере 1200 мг/день предполагает другую форму паркинсонизма. Визуализация транспортеров дофамина может помочь дифференцировать болезнь Паркинсона (аномальные результаты визуализации) и лекарственно-индуцированный паркинсонизм (нормальные результаты визуализации) или эссенциальный тремор (нормальные результаты визуализации). Тем не менее этот метод визуализации не способен дифференцировать различные типы дегенеративного паркинсонизма, такие как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви.
Чтобы выявить причины вторичного или атипичного паркинсонизма, следует
Тщательно собирать анамнез, включая информацию о профессиональной деятельности, приеме лекарственных препаратов, семейный анамнез
Проводить оценку для выявления неврологических дефицитарных симптомов, вызываемых другими, помимо БП, заболеваниями
Применять визуализирующие исследования нервной системы при наличии нетипичных особенностей (например, падения в начале заболевания, ранние когнитивные нарушения, идеомоторная апраксия [неспособность подражать жестам], гиперрефлексия)
Лечение болезни Паркинсона
Карбидопа/леводопа (основная терапия)
Амантадин, ингибиторы МАО типа В (МАО-В), в некоторых случаях - антихолинергические препараты
Агонисты дофамина
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), применяемые в сочетании с леводопой, особенно при снижении эффективности леводопы
Хирургическое лечение, если лекарственная терапия недостаточно контролирует выраженность симптомов, или если развиваются непереносимые нежелательные явления
Упражнения и меры по адаптации окружающей обстановки
Для облегчения симптомов болезни Паркинсона применяются различные пероральные препараты ([1, 2]; см. таблицу ).
Наиболее эффективным служит леводопа. Когда болезнь Паркинсона переходит в тяжелую стадию, что иногда происходит вскоре после постановки диагноза, эффективность лечения леводопой может снижаться вследствие прогрессирования заболевания, что приводит к изменчивости двигательных симптомов и появлению дискинезий. Раннее применение леводопы, однако, не ускоряет наступление снижения ее эффективности (3), а своевременное начало терапии леводопой часто приводит к заметному улучшению качества жизни.
К альтернативным пероральным препаратам относятся
ингибиторов МАО-В (селегилин, разагилин)
Агонисты дофамина (прамипексол, ропинирол, ротиготин)
Амантадин (наилучший вариант при попытке уменьшить пиковые дозозависимые дискинезии [вызванные леводопой])
Антихолинергические средства (тригексифенидил, бензтропин)
У пожилых пациентов дозы применяемых препаратов часто уменьшают. Рекомендуется избегать назначения лекарственных препаратов, приводящих к ухудшению имеющихся симптомов (особенно нейролептиков).
Леводопа
Леводопа является метаболическим предшественником дофамина, проникающим через гематоэнцефалический барьер в базальные ядра, где путем декарбоксилирования она превращается непосредственно в дофамин. Комбинированное назначение ингибитора периферической декарбоксилазы карбидопы предотвращает декарбоксилирование леводопы с образованием дофамина вне ткани головного мозга (на периферии), тем самым снижая необходимые для обеспечения терапевтических уровней препарата в головном мозге дозы леводопы, и минимизируя нежелательные эффекты дофамина в периферической крови.
Леводопа в первую очередь уменьшает выраженность брадикинезии и мышечной ригидности и часто значительно ослабляет интенсивность тремора (2).
Частыми краткосрочными нежелательными эффектамилеводопы являются
Тошнота
Рвота
Головокружение
Частые длительные нежелательные эффекты:
Психические и психиатрические нарушения (например, делирий со спутанностью сознания, психозы, паранойя, зрительные галлюцинации, бесцельные манипуляции [сложные, повторяющиеся, стереотипные поведенческие паттерны])
Двигательная дисфункция (например, дискинезии, нестабильные нарушения двигательных функций)
Галлюцинации и паранойя наиболее часто возникают у пожилых и на фоне когнитивных нарушений или деменции.
По мере прогрессирования заболевания доза, приводящая к развитию дискинезий, постепенно снижается. Со временем доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта, и вызывающая дискинезию сближаются.
Для инициации лечения дозу карбидопы/леводопы увеличивают каждые 4–7 дней в пределах переносимости до тех пор, пока не будет достигнут максимальный терапевтический эффект или не появятся побочные эффекты. Риск развития нежелательных явлений может быть минимизирован путем начала терапии с низкой дозы и последующего медленного повышения дозировки. В зависимости от переносимости препарата пациентом и его реакции на прием, врачи могут увеличивать дозу еженедельно до 2 или 3 таблеток 4 или 5 раз в день. Рекомендуется частый прием препарата (от 4 до 5 раз в день) для снижения влияния колебаний уровня леводопы в плазме крови, которые могут вызывать моторные флуктуации и дискинезии.
Большинство пациентов с болезнью Паркинсона нуждаются в 400–1200 мг леводопы в день в разделенных дозах каждые 2–5 часов. Желательно не принимать леводопу во время еды, так как белки могут снижать всасывание препарата.
Если преобладают периферические побочные эффекты леводопы (например, тошнота, рвота, ортостатическое головокружение), может помочь увеличение дозы карбидопы. Дозы карбидопы до 150 мг безопасны и не уменьшают эффективность леводопы (3).
Существует целый ряд лекарственных форм карбидопы/леводопы, предназначенных для определенных целей, однако ни одна из них не превосходит препарат карбидопы/леводопы 25/100 мг с немедленным высвобождением (1).
Растворимая пероральная форма карбидопы/леводопы с быстрым высвобождением может приниматься без воды и удобна для пациентов с нарушениями глотания. Дозы аналогичны таковым нерастворимой лекарственной формы карбидопы/леводопы с быстрым высвобождением.
Комбинированный препарат карбидопы/леводопы с контролируемым высвобождением обычно применяется исключительно для купирования ночных симптомов. При приеме во время еды всасывание препарата может носить нестабильный характер, при этом сама лекарственная форма задерживается в желудке дольше, чем формы с немедленным высвобождением.
Препарат леводопы/карбидопы в форме интестинального геля можно вводить с помощью насоса, соединенного с зондом для искусственного кормления, установленным в проксимальных отделах тонкой кишки. Эта лекарственная форма используется для лечения тяжелых моторных флюктуаций и/или некупируемой медикаментозно дискинезии, если проведение глубокой стимуляции мозга нецелесообразно.
Иногда в связи с необходимостью поддерживать адекватный уровень двигательных функций применяется леводопа, несмотря на вызванные приемом леводопы галлюцинации или делирий. В таких случаях для лечения галлюцинаций и делирия можно применять антипсихотические препараты (пероральный прием кветиапина, пимавансерина или клозапина). Эти препараты, в отличие от других антипсихотических средств (например, рисперидона, оланзапина, всех типичных антипсихотиков), не усугубляют симптомы паркинсонизма. Хотя клозапин является наиболее эффективным препаратом, его применение ограничено из-за риска развития агранулоцитоза (по оценкам, встречается у 1% пациентов), в связи с чем необходимо тщательно контролировать общий анализ крови (ОАК): еженедельно в течение 6 месяцев, каждые 2 недели в течение следующих 6 месяцев и далее каждые 4 недели. Однако частота проведения анализов может изменяться в зависимости от уровня лейкоцитов.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что атипичный антипсихотик пимавансерин эффективен при лечении психотических симптомов и не усугубляет паркинсонические симптомы; кроме того, контроль за приемом препарата, по-видимому, не требуется (4, 5).
После 2-5 лет лечения реакция на леводопу у большинства пациентов непостоянна и степень купирования симптомов может непредсказуемо колебаться от эффективной до неэффективной (колебания "да-нет эффекта"), поскольку ответ на леводопу начинает ослабевать. Симптомы могут проявиться до наступления времени следующего планового приема (феномен «выключения»). Дискинезии и эффект отключения обусловлены сочетанием фармакокинетических свойств леводопы (в частности, коротким периодом полувыведения пероральной формы) и прогрессирования заболевания.
На ранних стадиях болезни Паркинсона есть достаточное количество уцелевших нейронов, чтобы предотвратить любую перенасыщенность дофаминергических рецепторов черной субстанции. В результате дискинезии возникают реже, а терапевтический эффект леводопы длится дольше из-за обратного захвата избыточного количества леводопы и ее повторного использования. По мере дальнейшего истощения дофаминергических нейронов, каждая доза леводопы насыщает все больше и больше дофаминовых рецепторов, что приводит к дискинезиям и моторным флуктуациям, поскольку доставка леводопы в черную субстанцию становится зависимой от периода полувыведения леводопы из плазмы (1,5–2 часа).
Тем не менее дискинезии в основном обусловлены прогрессированием заболевания, и не связаны непосредственно с кумулятивным воздействием леводопы, как считалось ранее. Прогрессирование заболевания связано с ударным пероральным введением леводопы, которая сенсибилизирует и изменяет глутаматергические рецепторы, особенно NMDA-(N-метил-d-аспартат) рецепторы. Постепенно период улучшения самочувствия после приема очередной дозы препарата становится все короче, и развиваются лекарственные дискинезии, со стремительным изменением состояния от акинезии до дискинезии. Традиционно для уменьшения выраженности подобных колебаний разовую дозу леводопы снижают до минимальной, а интервалы между приемами уменьшают до 1-2 часов, что вызывает неудобство. Альтернативными методами уменьшения периодов эффекта отключения (акинезии) могут быть дополнительное назначение агонистов дофамина, а также ингибиторов КОМТ и/или МАО; при купировании дискинезии может помочь амантадин.
Домперидон блокирует периферические дофаминовые рецепторы и не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому не оказывает воздействия на головной мозг. Уменьшая декарбоксилирование леводопы до дофамина, домперидон уменьшает периферические побочные эффекты леводопы, тем самым уменьшая тошноту, рвоту и ортостатическую гипотензию. Тем не менее, применение домперидона сопряжено с серьезными кардиальными рисками; данный препарат недоступен в Соединенных Штатах, за исключением использования в рамках клинических исследований.
Амантадин
Амантадин чаще всего применяется для:
Уменьшение выраженности дискинезии, вызванной приемом леводопы
Уменьшение тремора
Амантадин эффективен в качестве монотерапии на ранней стадии паркинсонизма легкой степени тяжести, однако часто теряет свою эффективность через несколько месяцев. Амантадин также может использоваться для усиления действия леводопы за счет повышения дофаминергической активности, усиления антихолинергического действия или и того, и другого. Амантадин может оказаться полезным при лечении дискинезий, возникающих на фоне приема леводопы.
Агонисты дофаминовых рецепторов
Препараты этой группы напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы в базальных ядрах. Они включают:
Прамипексол
Ропинирол
Ротиготин
Апоморфин
Агонисты дофаминовых рецепторов для приема внутрь можно применять в качестве монотерапии, однако обычно уже через несколько лет они становятся неэффективны. Эти препаратов может быть целесообразным применять в начале лечения, с низкими дозами леводопы, при высоком риске развития дискинезий и эффектов "да-нет" (например, у больных < 60 лет). Пероральные агонисты дофамина могут быть полезны на всех стадиях заболевания, в том числе в качестве вспомогательной терапии на поздних стадиях, однако побочные эффекты могут ограничить их применение. Почти у 40% пациентов, получающих агонисты дофаминовых рецепторов, развиваются расстройства импульсивного контроля, такие как компульсивное влечение к азартным играм, шопоголизм, гиперсексуальность или переедание (6, 7). Эти побочные эффекты зачастую требуют снижения дозы или отмены препарата, ставшего их причиной, а также, возможно, отказа от приема препаратов данной группы.
На ранних стадиях болезни Паркинсона препараты прамипексол и ропинирол, применяемые перорально, могут быть использованы вместо леводопы или в сочетании с ней, или могут быть добавлены в курс лечения на поздней стадии болезни. Эти препараты имеют период полувыведения от 6 до 12 часов и могут приниматься в качестве препаратов с немедленным высвобождением 3 раза в день. Их также можно принимать в качестве препаратов с замедленным высвобождением один раз в день, помогая минимизировать пики и спады их уровня в крови. Распространенным побочным эффектом является дневная сонливость.
Ротиготин, трансдермально 1 раз в день, обеспечивает более длительную дофаминергическую стимуляцию, чем препараты, вводимые другими способами.
Апоморфин — это агонист дофамина, используемый в качестве терапии спасения при частых и тяжелых акинетически-ригидных моторных флуктуациях. Его можно вводить сублингвально или подкожно. Препарат начинает действовать быстро (в течение 5–10 минут), но недолго (60-90 минут). Апоморфин можно назначать до 5 раз в день по мере необходимости. Первоначально проводится тест с введением 2 мг препарата, чтобы оценить риск развития ортостатической гипотензии. Артериальное давление измеряют в положениях стоя и лежа до введения препарата и спустя 20, 40 и 60 минут после введения. Прочие нежелательные реакции схожи с таковыми у других агонистов дофамина. Тошноту можно предотвратить, начав прием триметобензамида за 3 дня до начала приема апоморфина и продолжая прием триметобензамида в течение первых 2 месяцев лечения.
В некоторых странах доступно применение апоморфиновой подкожной помпы; она может быть использована вместо помпы с леводопой у пациентов с запущенной стадией БП, которые не являются кандидатами для функциональной хирургии.
В некоторых странах можно использовать бромокриптин, но в Северной Америке его использование в основном ограничивается лечением аденомы гипофиза, так как увеличивает риск фиброзирования клапанов сердца и плевры.
Селективные ингибиторы МАО-B
Селективные ингибиторы МАО-Б включают селегилин и разагилин.
Селегилин ингибирует 1 из 2 основных ферментов, участвующих в биотрансформации дофамина в головном мозге, продлевая таким образом действие каждой дозы леводопы. У некоторых пациентов с легкими нецелевыми побочными эффектами селегилин помогает продлить период эффективности леводопы. При назначении в качестве начальной монотерапии селегилин купирует легкие симптомы. Неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) образуют амфетаминоподобные метаболиты и в более высоких дозах могут провоцировать развитие гипертонического криза при употреблении продуктов, содержащих тирамин (например, некоторых сортов сыра); в указанной терапевтической дозе селегилин остается селективным ингибитором MAO-B, в связи с чем соблюдение диетических ограничений не требуется. Хотя селегилин практически не вызывает прямых побочных эффектов, он может усиливать связанные с приемом леводопы дискинезии, психические и психологические побочные эффекты, а также тошноту, что требует снижения дозы леводопы. Селегилин доступен также в форме для трансбуккального введения.
Разагилин ингибирует те же ферменты, что и селегилин. Он эффективен и хорошо переносится на начальных и поздних стадиях болезни; назначение разагилина по 1 мг перорально 1 раз в день аналогично назначению селегилина. В отличие от селегилина, он не имеет амфетаминоподобных метаболитов, так что теоретически риск гипертонического криза при употреблении пациентами тирамина является более низким на фоне приема разагилина.
Антихоленергические препараты
Антихолинэргические лекарственные средства могут применяться в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания Паркинсона, а также на поздних как дополнение к леводопе. Они наиболее эффективны в отношении тремора. Дозы повышают очень медленно. К побочным эффектам могут относиться когнитивные нарушения и сухость во рту, которые доставляют особые неудобства пожилым людям. Таким образом, антихолинергические препараты обычно используют только у молодых пациентов при БП с преобладанием тремора или с некоторым дистоническим компонентом. В редких случаях их применяют в качестве вспомогательного лечения у пожилых людей, не страдающих когнитивными нарушениями или психическими расстройствами.
Некоторые исследования с использованием мышиной модели показывают, что применение антихолинергических препаратов должно быть ограничено, поскольку эти препараты усиливают патологию белка тау и нейродегенерацию; степень усиления коррелирует с центральной антихолинергической активностью препарата (8, 9).
Наиболее часто применяются следующие антихолинергические препараты:
Бензатропин
Тригексифенидил
Антигистаминные препараты с антихолинергическим эффектом (например, дифенгидрамин или фенирамин) иногда оказываются полезными при лечении тремора.
Трициклические антидепрессанты с антихолинергическим эффектом (например, амитриптилин на ночь), назначаемые по поводу депрессии, могут также служить полезным дополнением к терапии леводопой.
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ)
Препараты из группы ингибиторов КОМТ (например, энтакапон, толкапон) тормозят распад леводопы и дофамина и поэтому могут быть полезны в качестве вспомогательных средств при лечении леводопой. Их широко используют при длительной терапии леводопой, когда ответ на леводопу в конце интервалов между приемами препарата постепенно ослабевает (так называемый феномен истощения эффекта дозы).
Энтакапон может быть использован в комбинации с леводопой и карбидопой.
Толкапон является более мощным ингибитором КОМТ, поскольку способен проникать через гематоэнцефалический барьер; однако он применяется реже из-за потенциальной токсичности для печени. Его целесообразно применять, если энтакапон не обеспечивает достаточной степени купирования эффектов "нет". Необходимо периодически контролировать уровень ферментов печени. Толкапон необходимо отменять при повышении уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до вдвое превышающих верхний предел нормального диапазона или выше, либо на фоне симптомов и признаков, позволяющих предположить развитие повреждения печени.
Опикапон — это ингибитор КОМТ третьего поколения, который, по-видимому, эффективен и безопасен у пациентов с болезнью Паркинсона. В отличие от толкапона и подобно энтакапону, опикапон не требует мониторинга состояния пациента с периодическими лабораторными исследованиями или многократного орального дозирования.
Наиболее часто применяемые пероральные агонисты дофаминовых рецепторов
Медикаментозное лечение | Основные нежелательные реакции |
|---|---|
Предшественники дофамина | |
Карбидопа/леводопа по 10/100, 25/100, 25/250 мг (с немедленным высвобождением активного вещества или растворимый) | Центральные: сонливость, спутанность сознания, ортостатическая гипотензия, психотические расстройства, кошмарные сновидения, дискинезии Периферические: тошнота, анорексия, приступообразные спастические боли в животе, засорение желудка, ощущение сердцебиения При внезапной отмене: нейролептический злокачественный синдром |
Карбидопа/леводопа по 25/100 или 50/200 мг (с контролируемым высвобождением активного вещества; рекомендуется только для лечения ночных [не дневных] симптомов) | |
Противовирусное лечение | |
Амантадин | Спутанность сознания, задержка мочеиспускания, периферические отеки, повышение внутриглазного давления, сетчатое ливедо Редко, при прекращении или уменьшении дозы: злокачественный нейролептический синдром |
Агонисты дофамина | |
Апоморфин | Тошнота, рвота, головокружение (из-за ортостатической гипотензии), галлюцинации, расстройство контроля импульсов (увлечение азартными играми, шопинг, переедание, навязчивое собирательство) При наличии только ротиготинового пластыря – покраснение, зуд и отек в области ног и в месте нанесения |
Прамипексол | |
Ропинирол | |
Ротиготин (трансдермальный) | |
Ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В) | |
Разагилин | Тошнота, инсомния, сонливость, отеки |
Селегилин* | Может усиливать выраженность тошноты, инсомнии, спутанности сознания и дискинезий при применении с леводопой |
Антихолинергические препараты† | |
Бензатропин | Вялость, сухость во рту, задержка мочеиспускания, запор, нарушение зрения Преимущественно у пожилых: спутанность сознания, делирий, нарушение терморегуляции вследствие уменьшения потоотделения |
Тригексифенидил | |
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) | |
Энтакапон‡ | Из-за повышенной биодоступности леводопы: дискинезии, тошнота, дезориентация, галлюцинации Не связанные с леводопой: боль в спине, диарея, изменение цвета мочи При терапии толкапоном существует риск токсических поражений печени (редко) |
Opicapone | |
Толкапон | |
*Селегилин также выпускают в лекарственной форме для трансбуккального введения. | |
† У пожилых антихолинергические препараты желательно не использовать. Поскольку эти препараты оказывают неблагоприятные эффекты, а также в связи с тем, что последние данные свидетельствуют о возможном усилении патологии белка тау и нейродегенерации на фоне их приема, использование этих препаратов должно быть ограничено. | |
‡Энтакапон также выпускают в составе комбинированного препарата (карбидопа, леводопа и энтакапон). | |
Хирургическое лечение
Если фармакотерапия неэффективна и/или вызывает непереносимые нежелательные реакции, можно рассмотреть проведение операции, в том числе глубокой стимуляции мозга и иссечения области поражения.
Глубокая стимуляция мозга субталамического ядра или внутреннего бледного шара часто рекомендуется пациентам с леводопа-индуцированной дискинезией или значительными моторными флюктуациями; эта процедура может модулировать гиперактивность в базальных ганглиях и, таким образом, уменьшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона (10). При преобладании тремора возможно проведение стимуляции вентролатерального ядра таламуса, однако, учитывая, что эти нарушения часто сочетаются с другими, предпочтительно проведение стимуляции субталамического ядра, уменьшающей выраженность как тремора, так и других симптомов. Когда основной проблемой является неадекватный контроль над дискинезиями или когда пациенты имеют повышенный риск снижения когнитивных функций хорошей мишенью может быть медиальная часть бледного шара.
Хирургическое лечение области поражений направлено на прекращение гиперактивной стимуляции таламуса из внутренней капсулы бледного шара; для купирования тремора у пациентов с болезнью Паркинсона с преобладанием тремора иногда проводится таламотомия. Тем не менее, хирургическое лечение поврежденной области необратимо, и его эффект невозможно изменить с течением времени; проводить двустороннее хирургическое лечение области повреждения не рекомендуется, поскольку оно может вызывать серьезные нежелательные эффекты, например, дисфагию и дизартрию. Хирургическое лечение поврежденной области с включением субталамического ядра противопоказано, поскольку вызывает тяжелый баллизм.
Отбор пациентов является наиболее важным фактором для успешной функциональной хирургии при болезни Паркинсона. Хирургическое вмешательство обычно рассматривается, когда фармакотерапия дискинезий и/или моторных флуктуаций неэффективна или ее эффективность значительно ограничена. Фармакотерапия может оказаться неэффективной из-за побочных эффектов препарата, которые не позволяют дальнейшее увеличение дозы леводопы.
Другие критерии выбора включают:
Болезнь Паркинсона в течение 5–15 лет
Возраст пациента < 70 лет
Отсутствие значительного снижения когнитивных функций, отсутствие аффективных расстройств, а также отсутствие терминальных заболеваний (например, рака, хронической почечной недостаточности, печеночной недостаточности, выраженной кардиопатии), неконтролируемого сахарного диабета или неконтролируемой артериальной гипертензии
При когнитивных нарушениях, деменции, или психических расстройствах хирургическое лечение нецелесообразно, поскольку нейрохирургическое лечение может усугубить когнитивные нарушения и психические расстройства, и риск появления дополнительных психических нарушений превышает преимущества от какого-либо улучшения двигательной функции.
Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU)
МР-направленный высокоинтенсивный фокусированный ультразвук может использоваться для контроля тяжелого тремора у пациентов с болезнью Паркинсона, рефрактерной к лекарственным препаратам. С помощью этой процедуры можно произвести абляцию вентрального промежуточного ядра таламуса с минимальным риском кровотечения и инфекции, которые могут возникнуть при использовании более инвазивных нейрохирургических процедур.
Помимо лечения тремора, метод HIFU продемонстрировал многообещающие результаты в лечении симптомов брадикинезии и ригидности, одновременно снижая частоту развития дискинезий (11). Хотя HIFU менее инвазивен, чем другие хирургические вмешательства, большинство экспертов-клиницистов предпочитают глубокую стимуляцию мозга.
Меры, связанные с физической активностью и образом жизни
Целью является максимальная физическая активность. Пациентов необходимо побуждать как можно больше заниматься повседневными делами. Физиотерапия или эрготерапия, которые могут включать в себя регулярную программу физических упражнений, могут способствовать улучшению физического состояния. Специалисты могут обучать пациентов адаптивным стратегиям и предлагать соответствующие меры по обустройству жилья (например, установку поручней для снижения риска падений).
Чтобы предотвратить или облегчить запор (который может быть результатом болезни Паркинсона, приема противопаркинсонических препаратов и/или отсутствия физической активности), пациентам следует соблюдать диету с высоким содержанием клетчатки, по возможности заниматься спортом и пить достаточное количество жидкости. Помочь могут пищевые добавки (например, псиллиум) и стимулирующие слабительные средства (например, бисакодил).
Лицо, осуществляющее уход за больным, и проблемы, возникающие у пациентов в конце жизни
Поскольку БП прогрессирует, пациенты в конечном итоге, нуждаются в помощи в процессе нормальной повседневной деятельности. Следует сориентировать лиц, осуществляющих уход за пациентом, на ресурсы, которые могут помочь им узнать о физических и психологических эффектах БП и о том, как наилучшим образом поддержать активность пациента. Из-за того, что такой уход истощающий и стрессовый, опекунов следует поощрять к обращению в группы поддержки для получения социальной и психологической помощи.
Со временем большинство пациентов становятся тяжело инвалидилизированными и неподвижными. Они могут быть не в состоянии принимать пищу, даже с посторонней помощью. Поскольку глотание становится все труднее, существует риск смерти вследствии аспирационной пневмонии. Для некоторых пациентов дома престарелых могут быть наилучшим местом для обеспечения ухода.
Перед тем как люди с БП станут недееспособными, они должны оставить заблаговременные распоряжения, указывающие вид медицинской помощи, которую они хотят получить в конце жизни.
Справочные материалы по лечению
1. de Bie RMA, Katzenschlager R, Swinnen BEKS, et al. Update on Treatments for Parkinson's Disease Motor Fluctuations - An International Parkinson and Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review. Mov Disord. 2025;40(5):776-794. doi:10.1002/mds.30162
2. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA. 2020;323(6):548-560. doi:10.1001/jama.2019.22360
3. Brod LS, Aldred JL, Nutt JG. Are high doses of carbidopa a concern? A randomized, clinical trial in Parkinson's disease. Mov Disord. 2012;27(6):750-753. doi:10.1002/mds.24998
4. Müller T. Evaluating pimavanserin tartrate as a treatment in Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2024;25(15):1999-2003. doi:10.1080/14656566.2024.2417733
5. Cummings J, Isaacson S, Mills R, et al. Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: A randomised, placebo-controlled phase 3 trial, Lancet. 383 (9916):533–540, 2014. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62106-6
6. Garcia-Ruiz PJ, Martinez Castrillo JC, Alonso-Canovas A, et al. Impulse control disorder in patients with Parkinson's disease under dopamine agonist therapy: a multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(8):840-844. doi:10.1136/jnnp-2013-306787
7. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol. 2010;67(5):589-595. doi:10.1001/archneurol.2010.65
8. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K. Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis. 2012;45 (1):329-336. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017
9. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al. Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis. 2015;15(3):140-148. doi: 10.1159/000381484
10. Bratsos S, Karponis D, Saleh SN. Efficacy and Safety of Deep Brain Stimulation in the Treatment of Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Cureus. 2018;10(10):e3474. Published 2018 Oct 22. doi:10.7759/cureus.3474
11. Vibhor KV, Paul S. Fishman PS, Eisenberg HM, et al. Trial of globus pallidus focused ultrasound ablation in Parkinson's disease. N Engl J Med. 2023;388 (8):683-693. doi: 10.1056/NEJMoa2202721
Основные положения
Болезнь Паркинсона относится к синуклеинопатиям и, таким образом, может перекрываться с другими синуклеинопатиями (например, деменцией с тельцами Леви, множественной системной атрофией).
БП можно заподозрить по характерным особенностям: тремор в покое, ригидность мышц, медленные движения снижающейся интенсивности, нестабильность осанки и походки.
С нарушениями, вызывающими сходные симптомы, БП различают главным образом по данным анамнеза и объективного обследования, а также проверки реакции на леводопу; иногда информативными могут быть методы нейровизуализации.
Как правило, применяют леводопу/карбидопу (основой метод лечения), но другие препараты (амантадин, агонисты дофамина, ингибиторы моноаминоксидазы [МАО-B], ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы [КОМТ]) можно использовать до и/или вместе с леводопой/карбидопой.
Хирургическое лечение, такое как глубокая стимуляция мозга, показано при рефрактерности симптомов к оптимальной лекарственной терапии и отсутствии когнитивного нарушения или психического расстройства.
