Семейная средиземноморская лихорадка — это преимущественно аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся повторяющимися приступами лихорадки и перитонита, иногда с плевритом, рожеподобной эритемой, артритом и, редко, перикардитом. Может развиться амилоидоз, иногда приводя к поражению почек. Люди с генетическим происхождением из бассейна Средиземного моря чаще страдают этим заболеванием, чем другие этнические группы. Диагноз ставится на основании клинического подозрения и генетического тестирования. Почти у всех пациентов лечение с профилактическим применением колхицина предотвращает острые приступы, а также развитие амилоидоза. Пациентов с резистентностью к колхицину или его непереносимостью можно лечить ингибиторами интерлейкина-1 (например, анакинра, канакинумаб, рилонацепт). Прогноз при лечении отличный.
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) – заболевание, встречающееся у лиц, чьи предки обычно происходят из региона Средиземноморского бассейна, преимущественно у людей сефардского еврейского, североафриканского арабского, армянского, турецкого, греческого или итальянского происхождения. Распространенность семейной средиземноморской лихорадки (FMF) обычно снижается с увеличением географического расстояния от стран, наиболее близких к регионам Восточного Средиземноморья (например, Турции) (1). Тем не менее случаи этого заболевания регистрировались среди других групп (например, евреев-ашкенази, кубинцев или японцев), поэтому диагноз не следует исключать только на основании происхождения. В странах с многоэтничным населением распространенность семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) варьирует в зависимости от генетического происхождения пациента, а также эффекта основателя (например, в Израиле более высокая частота отмечается среди лиц североафриканского и иракского происхождения по сравнению с евреями-ашкенази) (2).
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) является наиболее распространенным аутовоспалительным синдромом (3).
Общие справочные материалы
1. Debeljak M, Toplak N, Abazi N, et al. The carrier rate and spectrum of MEFV gene mutations in central and southeastern European populations. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(6 Suppl 94):S19-S23.
2. Stoffman N, Magal N, Shohat T, et al. Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups. Eur J Hum Genet. 2000;8(4):307-310. doi:10.1038/sj.ejhg.5200446
3. Ozen S, Bilginer Y. A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(3):135-147. doi:10.1038/nrrheum.2013.174
Этиология семейной средиземноморской лихорадки
ССЛ вызывается:
Мутации гена MEFV на коротком плече хромосомы 16
Для ССЛ характерна неполная пенетрантность и высоко вариабельная экспрессивность. Мутации классически наследуются по аутосомно-рецессивному типу (т.е. присутствуют биаллельные патогенные мутации) (1). Однако клинические симптомы наблюдались у пациентов только с одной выявленной патогенной мутацией (гетерозиготы, то есть аутосомно-доминантный тип с частичной пенетрантностью). Кроме того, в редких случаях симптомы ССЛ могут наблюдаться у пациентов без известной патогенной мутации MEFV. Напротив, у бессимптомных пациентов при случайном обследовании выявляли наличие мутаций MEFV (патогенных, непатогенных или ещё не идентифицированных вариантов).
Мутации, ассоциированные с ССР (FMF), являются мутациями усиления функции, то есть они придают белку новую или повышенную активность с эффектом дозы гена (т.е., увеличение количества копий аномального гена дает больший эффект). Ген MEFV в норме кодирует белок под названием пирин (также известный как маренострин), который экспрессируется в циркулирующих нейтрофилах.
Пирин играет роль во врожденном иммунитете. Он воспринимает изменения в активности малой ГТФазы RhoA, молекулярного переключателя, который регулирует различные сигнальные пути передачи, включая организацию цитоскелета. Вирулентные токсины патогенов (такие как у Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, и Vibrio cholera) подавляют активность RhoA и вызывают сборку пирина вместе с другими белками в пириновые инфламмасомы, что в конечном итоге приводит к продукции провоспалительного цитокина интерлейкина-1 бета (ИЛ-1 бета). Патогенные варианты гена MEFV благоприятствуют активному состоянию пирина и вызывают разрыв клеточной мембраны (пироптоз) и высвобождение провоспалительных цитокинов (2).
Существуют веские доказательства, подтверждающие гипотезу о том, что Yersinia pestis – возбудитель бубонной чумы – способствовал положительному отбору мутаций гена MEFV, связанных с ССЛ (3). Эти мутации могли развиться, чтобы обеспечить селективное преимущество определенным людям, подвергавшимся воздействию Y. pestis.
Изменения микробиома кишечника были связаны с генотипическими и фенотипическими взаимодействиями при ССЛ (4). В одном исследовании типа «случай-контроль» было обнаружено, что микробиота кишечника пациентов с ССЛ содержит больше провоспалительных бактерий по сравнению с контрольной группой без ССЛ; резистентность к колхицину также была связана с определёнными изменениями микробиоты.
Справочные материалы по этиологии
1. Ben-Chetrit E, Touitou I. The significance of carrying MEFV variants in symptomatic and asymptomatic individuals. Clin Genet. 2024;106(3):217-223. doi:10.1111/cge.14566
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al. Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020;21(8):857–867. doi:10.1038/s41590-020-0705-6
3. Amarilyo G. The Mediterranean spring-the second revolution (and the first) in the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):885-887. doi:10.1016/j.ard.2025.02.006
4. Delplanque M, Benech N, Rolhion N, et al. Gut microbiota alterations are associated with phenotype and genotype in familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford). 2024;63(4):1039-1048. doi:10.1093/rheumatology/kead322
Симптомы и признаки семейной средиземноморской лихорадки
Дебют ССЛ чаще всего отмечается в возрасте 5–15 лет, но возможен как в более раннем, включая младенческий период, так и в более позднем возрасте.
Наиболее частым проявлением является острый эпизод лихорадки, сопровождающийся болью и системными симптомами (например, болью в животе, артритом, сыпью).
Приступы повторяются без какой-либо закономерности. Как правило, эпизоды длятся 12–72 часа, но в отдельных случаях могут быть более продолжительными. Частота варьируется от 2 приступов в неделю, до 1 в год (чаще всего один раз каждые 2–6 недель). Приступы могут провоцировать физические и/или эмоциональные стрессы (например, физическая травма, инфекция, менструация) (1). Беременность, по-видимому, не оказывает устойчивого влияния на выраженность и частоту приступов (2). Спонтанная ремиссия может длиться годы.
До 50% пациентов испытывают характерную продрому, предвещающую приступ, которая может включать дисгевзию и изменения настроения, такие как тревожность, раздражительность и беспокойство (3). Температура тела может повышаться до 40° C и, как правило, сопровождается развитием перитонита. Боли в животе (обычно начинающиеся в одном квадранте и распространяющиеся на весь живот) встречаются примерно у 95% пациентов, и их тяжесть может варьироваться между приступами (4). В период максимальной выраженности приступа могут отмечаться ослабление кишечных шумов, вздутие живота, защитное напряжение мышц передней брюшной стенки и положительный симптом Щёткина–Блюмберга; по данным физикального обследования отличить это состояние от перфорации полого органа невозможно. Следовательно, некоторым пациентам приходится срочно проводить лапаротомию до установления правильного диагноза. При вовлечении плевры одышка вследствие плевритической боли может возникать у 30% пациентов (5).
Другие проявления ССЛ включают артрит (в 75% случаев), обычно с вовлечением коленного, голеностопного и тазобедренного суставов (4); эритему или сыпь на нижней части голени по типу рожи; а также отёк и боль в мошонке, обусловленные воспалением влагалищной оболочки яичка. Перикардит встречается редко. Частота плевральных, синовиальных и кожных проявлений ССЛ варьируется среди различных групп населения (6).
Несмотря на тяжесть симптомов во время острых приступов, большинство пациентов быстро выздоравливают и остаются бессимптомными до следующего приступа.
Аутовоспалительные периодические лихорадки
CAPS = криопирин-ассоциированные периодические синдромы; ССЛ = семейная средиземноморская лихорадка; NOMID = мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом; PFAPA = периодические лихорадки с афтозным стоматитом, фарингитом и шейным аденитом; TRAPS = периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Осложнения cемейной средиземноморской лихорадки
Наиболее существенным продолжительным осложнением ССЛ является:
Хроническая болезнь почек, вызванная отложением амилоидного белка в почках
Прогрессирующий вторичный амилоидоз (АА-амилоидоз) является основным и наиболее тяжелым осложнением ССЛ и значительно влияет на смертность. Помимо отложения в почках, амилоид также может откладываться в желудочно-кишечном тракте, печени, селезёнке, сердце, яичках и щитовидной железе.
ССЛ может быть причиной бесплодия или спонтанных абортов приблизительно у 1/3 нелеченных женщин из-за формирования перитонеальных спаек в малом тазу, препятствующих зачатию.
ССЛ увеличивает риск других воспалительных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилит, иммуноглобулин А (IgA)-ассоциированный васкулит, узелковый полиартериит и болезнь Бехчета (7).
Справочные материалы по симптоматике
1. Yenokyan G, Armenian HK. Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol. 2012;175(10):1054-1061. doi:10.1093/aje/kwr460
2. Yurdakul FG, Bodur H, Çay HF, et al. Familial Mediterranean fever: perspective on female fertility and disease course in pregnancy from a multicenter nationwide network. Rheumatol Int. 2024;44(10):2117-2127. doi:10.1007/s00296-023-05436-w
3. Lidar M, Yaqubov M, Zaks N, Ben-Horin S, Langevitz P, Livneh A. The prodrome: a prominent yet overlooked pre-attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2006;33(6):1089-1092.
4. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med. 1967;43(2):227-253. doi:10.1016/0002-9343(67)90167-2
5. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001;345(24):1748-1757. doi:10.1056/NEJMra010200
6. Ben-Chetrit E, Yazici H. Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 121(6):18-22, 2019
7. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al. Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford). 2020;59(6):1372–1380. doi:10.1093/rheumatology/kez410
Диагностика семейной средиземноморской лихорадки
Сбор анамнеза и физикальное обследование
Генетические тесты
Диагноз ССЛ основывается преимущественно на клинических симптомах и подтверждается генетическим тестированием, которое особенно полезно при оценке атипичных случаев. Тем не менее, в настоящее время генетическое тестирование не является безошибочным; у некоторых пациентов с очевидными фенотипическими признаками ССЛ есть только один мутантный ген, а иногда отсутствуют явные мутации в гене MEFV. Приблизительно у 10–20% пациентов, которые отвечают диагностическим критериям ССЛ, нет мутаций MEFV, что предполагает наличие эпигенетических факторов и факторов внешней среды, способствующих патогенезу заболевания (2). Критерии Тель-Хашомер (см. таблицу ) наиболее широко используются в качестве клинических критериев у взрослых (1).
Неспецифические признаки включают повышение уровня лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов, скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка и фибриногена. Экскреция с мочой > 0,5 г белка/сутки может указывать на амилоидоз почек.
Дифференциальная диагностика включает острую перемежающуюся порфирию, наследственный ангионевротический отек с приступами боли в животе, рецидивирующий панкреатит и другие наследственные рецидивирующующие лихорадки.
Критерии Тель-ха-Шомера для диагностики семейной средиземноморской лихорадки*
Основные критерии |
Типичные приступы †:
|
Неполные приступы ‡ с вовлечением области живота |
Дополнительные критерии |
Неполные приступы ‡ с вовлечением грудной клетки, суставов или их обоих |
Боль в ногах при физической нагрузке |
Благоприятный ответ на лечение колхицином |
* Для постановки диагноза требуется ≥ 1 основного критерия или ≥ 2 второстепенных критериев. |
† Типичные приступы - рецидивирующие (по крайней мере 3 эпизода одного и того же типа), лихорадочные (ректальная температура ≥ 38° C) и короткие по продолжительности (от 12-72 часов). |
‡ Неполные приступы являются болезненными и рецидивирующими. Они отличаются от типичных приступов одним или двумя признаками:
|
Data from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Справочные материалы по диагностике
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Лечение семейной средиземноморской лихорадки
Колхицин ежедневно
У пациентов, которые страдают резистентностью к колхицину или его непереносимостью, применяются ингибиторы интерлейкина-1 (ИЛ-1)
Анальгезия (например, ибупрофен)
Для предотвращения приступов, а также амилоидоза, как только будет поставлен диагноз, должна быть начата ежедневная профилактическая терапия колхицином (1). Колхицин вызывает выраженное симптоматическое улучшение почти у 95% пациентов (2). При ежедневном применении колхицина у 75% пациентов достигается почти полная ремиссия, что значительно снижает риск амилоидоза и повреждения почек. Если приступы или субклиническое воспаление сохраняется, доза колхицина должна быть увеличена. Начало приема колхицина на пике приступа неэффективно. Детям требуется коррекция дозы колхицина, которая, как правило, основана на возрасте, массе тела и тяжести фенотипа и генотипа (3–5). Коррекция дозы также должна быть сделана для пациентов с дисфункцией печени или почек. После начала приема колхицина рекомендуется тщательное наблюдение в течение 3–6 месяцев для оценки клинического ответа, особенно частоты и тяжести приступов.
Колхицин не повышает риск бесплодия или спонтанных абортов у пострадавших женщин; при приеме во время беременности колхицин не увеличивает риск тератогенных изменений. Отсутствие ответа на колхицин часто вызвано плохим соблюдением режима лечения.
Пациенты с резистентностью или непереносимостью колхицина могут лечиться ингибиторами ИЛ-1: анакинрой один раз в день, рилонацептом раз в неделю или канакинумабом каждые 4 недели (канакинумаб также может применяться по требованию (4–6). Тем не менее роль ингибиторов ИЛ-1 в профилактике амилоидоза остается неизвестной и пациенты, принимающие ингибиторы ИЛ, должны продолжать принимать колхицин, если он переносится.
Для обезболивания иногда необходимы нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен) и парацетамол.
Справочные материалы по лечению
1. Ozen S, Sağ E, Oton T, et al. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever (FMF): 2024 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):899-909. doi:10.1016/j.ard.2025.01.028
2. Ozturk MA, Kanbay M, Kasapoglu B, et al. Therapeutic approach to familial Mediterranean fever: a review update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4 Suppl 67):S77-S86.
3. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al. Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):459-463. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
4. Sag E, Otón T, Carmona L, Ozen S. Efficacy and safety of treatments in familial Mediterranean fever and its complications: a systematic review informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. Published online June 24, 2025. doi:10.1016/j.ard.2025.05.020
5. Bustaffa M, Bella S, Bayindir Y, et al. Long-term efficacy and safety of colchicine and anti-IL-1 blockers in FMF: results from the Eurofever multicenter observational study. J Autoimmun. 2025;153:103421. doi:10.1016/j.jaut.2025.103421
6. Shehadeh K, Levinsky Y, Kagan S, et al. An "On Demand" canakinumab regimen for treating children with Colchicine-Resistant familial Mediterranean fever - A multicentre study. Int Immunopharmacol. 2024;132:111967. doi:10.1016/j.intimp.2024.111967
Основные положения
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) обычно вызвана аутосомно-рецессивной мутацией в гене MEFV, кодирующем белок пирин, который помогает модулировать воспалительный ответ в нейтрофилах.
Чаще всего (но не исключительно) страдают люди с генетическим происхождением из бассейна Средиземного моря.
Пациенты имеют краткие эпизоды лихорадки, боли в животе, а иногда и другие симптомы, такие как плеврит, артрит и сыпь.
Почечный амилоидоз, иногда приводящий к заболеванию почек, является наиболее частым осложнением, однако профилактическое применение колхицина обеспечивает защиту от амилоидоза.
Диагноз ставится в основном клинически; генетическое тестирование может помочь подтвердить диагноз.
Ежедневный прием колхицина обеспечивает значительную защиту от приступов у большинства пациентов, но пациентам с резистентностью или непереносимостью к колхицину может быть назначен ингибитор ИЛ-1 (анакинра, рилонацепт или канакинумаб).
